Một số khái niệm về dược lâm sàng

MỘT SỐ KHÁI NIỆM VỀ DƯỢC LÂM SÀNG

I.Thông số dược động học:

 Diện tích dưới đường cong: biểu thị tượng trưng cho lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính sau một thời gian t.

 Ý nghĩa:

Từ AUC có thể tính được sinh khả dụng của thuốc như sau:

SKD là thông số biểu thị tỷ lệ thuốc vào được vòng tuần

hoàn chung ở dạng còn hoạt tính so với liều đã dùng (F%), tốc độ (Tmax) và cường độ (Cmax) thuốc thâm nhập được vào

vòng tuần hoàn chung.

- Hai chế phẩm của cùng một hoạt chất, cùng liều dùng, cùng đường đưa thuốc được coi là tương

đương sinh học khi 3 đại lượng này giao động ở mức độ cho phép.

2 Thể tích phân bố:

Khả năng khuyếch tán của một thuốc nào đó vào các tổ chức của cơ thể phụ thuộc vào 2 yếu tố:- Hệ số phân bố lipid/nước của thuốc.

- Bản chất của tổ chức mà thuốc thâm nhập.

 Định nghĩa: Thể tích phân bố (Vd) (còn gọi là thể tích phân bố biểu kiến) biểu thị một thể tích cần phải có để toàn bộ lượng thuốc được đưa vào cơ thể phân bố ở nồng độ bằng nồng độ trong huyết tương.

Thể tích phân bố không biểu thị một thể tích sinh lý thực.

 Ý nghĩa của thể tích phân bố:

•Từ thể tích phân bố cho trước, ta có thể tính được liều lượng thuốc cần đưa để đạt nồng độ Cp nào đó:

D= Vd x Cp/F

Ở đây:

- D: liều thuốc cần đưa (g,mg)

- F: là sinh khả dụng của thuốc (%)

- Cp: nồng độ thuốc trong huyết tương (g/L, mg/mL)

3 Độ thanh thải của thuốc:

 Định nghĩa:

Công thức tính độ thanh thải của thuốc : 2 cách

 Tính độ thanh thải của thuốc từ tốc độ thải trừ thuốc qua nước tiểu:

Cũng như tính độ thanh thải creatinin (Clcr), người ta tính tốc độ thải trừ thuốc ở dạng còn hoạt tính theo nước tiểu bằng cách thu gom nước tiểu sau khi dùng thuốc và định lượng nồng độ thuốc còn hoạt tính trong nước tiểu, từ đó tính ra Cl thuốc.

Độ thanh lọc hay độ thanh thải của thuốc (Cl) biểu thị khả năng của một cơ quan nào đó của cơ thể (thường là gan và thận) lọc sạch thuốc ra khỏi huyết tương khi máu tuần hoàn qua cơ quan đó thường được tính theo ml/ph hoặc l/h.

 Ý nghĩa độ thanh thải:

1 Trong phạm vi liều điều trị, khi mức liều chưa đủ gây bão hòa hệ bài xuất thì Cl là hằng định,nghĩa là cứ sau một khoảng thời gian nhất định lạicó 1 tỷ lệ hằng định của thuốc được lọc sạch khỏi huyết tương “tốc độ bài xuất thay đổi tỷ lệ thuận với sự thay đổi nồng độ thuốc trong huyết tương theo quá trình động học bậc 1”.

2 Từ trị số Cl và nồng độ thuốc đo được trong huyết tương, ta có thể tính được tốc độ bài xuất thuốc ra khỏi cơ thể (v):

Vel = Cl x Cp (mg/ph)

Trong đó:

- Cp: nồng độ thuốc trong huyết tương

- Cl: độ thanh thải được xác định theo mức Cp ở trạng thái ổn định, nghĩa là khi quá trình hấp thu thuốc đã hoàn thành, lúc này Cp ~ Css( Csteady- State)

4 Thời gian bán thải (t1/2)

Định nghĩa:

Khái niệm t1/2(half-life) được biểu thị theo 2 nghĩa:

- T1/2 alpha hay t1/2 hấp thu là thời gian cần thiết để một nửa lượng thuốc đã uống vào được vòng tuần hoàn.

*Nếu thuốc được đưa qua đường tĩnh mạch hoặc đường tiêm bắp thì pha này không có hoặc không đáng kể như vậy không có t1/2 alpha

- T1/2 bê ta hay t1/2 bài xuất là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong máu giảm đi một nửa,

*T1/2 bê ta còn gọi là thời gian bán thải hay nửa đời thải trừ Trong thực tế điều trị, người ta sử dụng t1/2

này.

 Cách tính thời gian bán thải:

1 Tính từ hằng số tốc độ thải trừ (Kel)

Với một thuốc phân bố theo mô hình dược động học 1 năng, quá trình thải trừ tuân theo dược động học bậc 1.

- Bước 1: Tính hằng số tốc độ thải trừ (Kel, el là elimination)

Kel chính là tốc độ dốc của đường biểu diễn quá trình thải trừ thuốc, có nghĩa là:

K = tanβ =(lnCi – lnCi+1)/(ti+1-t1)

Ở đây:

- Ci là nồng độ thuốc trong huyết tương tại thời điểm i nào đó (ti)- Ci+1 là nồng độ trong huyết tương tại thời điểm ti+1

- Kel có thể tính dễ dàng từ đồ thị bán logarit biểu diễn nồng độ thuốc trong máu theo thời gian,

- Bước 2: tính t1/2

Khi nồng độ thuốc trong máu giảm đi một nửa, lnCi – lnCi+1=ln 2 = 0,693 Thời gian để Ci còn 1 nửa chính là t1/2, như vậy:

t1/2 = 0,693/Kel

2 Tính trực tiếp từ đồ thị.

 Ý nghĩa của trị số t1/2:

1 Liên quan giữa thời gian bán thải và lượng thuốc được thải trừ:

- Quy tắc 5 x t1/2: từ thời điểm 5xt1/2 trở đi, lượng thuốc trong máu hầu như không thay đổi nữa vì lượng thuốc tại các tổ chức đã bão hòa, lượng thuốc thâm nhập vào tổ chức bằng lượng thuốc được thải trừ, người ta gọi thời điểm này là thời điểm thuốc đạt trạng thái cân bằng.

- Quy tắc 7 x t1/2: thuốc được coi là bài xuất hoàn toàn ra khỏi cơ thể sau 7 x t1/2 vì lúc này nồng độ thuốc trong máu chỉ còn chưa đầy 1% so với nồng độ ban đầu Để thay thuốc,

người ta phải chờ ít nhất là 7 x t1/2 để tránh hiện tượng tích lũy

2 Liên quan giữa thời gian bán thải và khoảng cách đưa thuốc vào:

ז= (ln(C0/Ct) x t1/2 / 0,693 (h)

Trong đó: זlà khoảng cách đưa thuốc, có nghĩa là thời gian cần thiết sao cho nồng độ thuốc giảm từ mức đã có (C0) đến trị số mong muốn (Ct).

II Sử dụng kháng sinh dựa trên Pk/Pd:

1 Dược động và dược lực của kháng sinh là gì:

dùng để diễn tả sự thay đổi nồng độ của một thuốc kháng sinh trong cơ thể theo thời gian kể từ khi cơ thể nhận được một liều thuốc kháng sinh đó.

diễn tả mối quan hệ giữa nồng độ với hiệu quả của thuốc kháng sinh đó trên vi khuẩn gây bệnh có mặt trong cơ thể.

Như vậy liều lượng kháng sinh cần đưa vào cơ thể là liên hệ với Pd.

2 Tác động dược động và dược lực của kháng sinh:

Tác động của kháng sinh trên vi khuẩn invitro

thường được xác định bằng thông số MIC tức là nồng độ tối thiểu của kháng sinh ức chế

được vi khuẩn (Minimal Inhibitory

Concentration) được tính bằng mcg/ml

*Không nói lên được thời gian kháng sinh tác động trên vi khuẩn là bao nhiêu

*Có 3 thông số dược động đánh giá được thời gian tác động của kháng sinh trong cơ thể Đó là:Cmax, Cmin và AUC Tuy nhiên ba thông số này lại không nói lên được hoạt tính diệt khuẩn của kháng sinh.

 Để đánh giá được tác động của kháng sinh lên vi khuẩn trong cơ thể thì phải xem xét thông số MIC của kháng sinh với cả 3

sinh trong cơ thể.

Như vậy sẽ có 3 thông số dược động/ dược lực

(pK/pD) đánh giá được tác động của kháng sinh đối với vi khuẩn trong cơ thể:

 (1) tỷ lệ giữa nồng độ đỉnh của kháng sinh/MIC của kháng sinh đối với vi khuẩn (peak/MIC)

 (2) thời gian nồng độ kháng sinh trong huyết thanh cao hơn MIC (T > MIC)

 (3) tỷ lệ giữa vùng dưới đường cong của kháng sinh trong huyết thanh theo thời gian trong 24 giờ/ MIC.

Để biết được hoạt tính diệt khuẩn của kháng sinh trong cơ thể phải xem xét:

(1) có phụ thuộc vào thời gian mà kháng sinh đó tác động được trên vi khuẩn hay không?

(2) có phụ thuộc vào nồng độ tối đa của kháng sinh đó đạt trong dịch cơ thể hay không?

(3) có hiệu quả bền vững sau kháng sinh (PAE = Post

Antibiotic Effect, là hiệu quả vẫn còn trên vi khuẩn dù kháng sinh đã không còn hiện diện nữa) hay không?

 Dựa vào 3 thông số này kháng sinh được phân thành 3 nhóm hoạt tính diệt khuẩn trong cơ thể

Nhóm hoạt tínhKháng sinhĐể đạt mục tiêu thuộc vào thời gian và có PAE tối

3 Xác định điểm gãy pK/pD của kháng sinh:

•Xác định điểm gãy pK/pD của kháng sinh và so sánh với MIC của vi khuẩn là nguyên tắc chính để áp dụng dược động và dược lực kháng sinh trong điều trị.•Điểm gãy pK/pD của kháng sinh có thể hiểu như là nồng độ hữu dụng của kháng sinh đạt được trong dịch cơ thể Nếu điểm gãy pK/pD của kháng sinh cao hơn MIC thì có thể tiên đoán được là kháng dinh sẽ có hiệu quả trong điều trị Chúng ta cũng có thể điều chỉnh liều hay thời gian liều để đưa điểm gãy pK/pD đạt tối thiểu bằng MIC của vi khuẩn nhằm đạt được hiệu quả điều trị Điểm gãy pK/pD được tính toán tùy thuộc vào hoạt tính diệt khuẩn của kháng sinh trong cơ thể thuộc nhóm kháng sinh kể trên.

4 Làm thế nào để đạt được MIC và pK/pD:

4.1 Làm thế nào để có được MIC:

•Để có được MIC của kháng sinh đối với vi khuẩn gây bệnh trên bệnh nhân tốt nhất là phòng xét nghiệm vi sinh lâm sàng của bệnh viện để có được phương tiện

làm kháng sinh đồ bằng phương pháp tìm MIC và bác sĩ cho chỉ định xét nghiệm kháng sinh đồ theo phương

pháp tìm MIC cho 1 số kháng sinh cần thiết Tuy nhiên chỉ nên chỉ định tìm MIC của kháng sinh trong những trường hợp cần thiết đó là:

(1) một số vi khuẩn mà tiêu chuẩn biện luận kháng hay nhạy đối với một số kháng sinh phải dựa trên MIC của các kháng sinh đó vì không có tiêu chuẩn biện luận dựa trên đường kính vòng vô khuẩn;

(2) Một số các trường hợp nhiễm trùng nặng mà trong tay không còn sự lựa chọn nào khác ngoài các kháng sinh đã được xem là bị kháng thì cần phải có MIC để xem xét khả năng điều chỉnh liều và cách dùng thuốc cho hiệu quả;

(3) Một số trường hợp nhiễm trùng dai dẳng, nhiễm trùng ở các vị trí thuốc khó xâm nhập tới thì việc sử dụng kháng sinh đồ theo MIC cũng cần thiết để có thể duy trì thuốc ở nồng độ thuốc hữu dụng cao hơn MIC của vi khuẩn gây bệnh;

(4) Trên 1 số vi khuẩn cần chủ động liều lượng của

kháng sinh tránh độc tính cho bệnh nhân thì MIC cũng cần để chủ động điều chỉnh liều lượng kháng sinh cho phù hợp ở mức cần thiết.

4.2 Làm thế nào để có được pK/pD:

•Định lượng nồng độ thuốc kháng sinh trong máu ở nhiều thời điểm chỉ cần thiết trong các trường hợp bệnh nhân nhiễm trùng nặng, có bệnh nền

bắt buộc phải kiểm soát được nồng độ một kháng sinh đang sử dụng để không vượt quá liều độc

tính cho bệnh nhân

•Trên các trường hợp này dựa trên kết quả định lượng nồng độ kháng sinh trong cơ thể chúng ta vẽ được đường cong dược lực của kháng sinh và từ đó tính được điểm gãy pK/pD.

5 Kết luận:

•Trước đây các kết quả kháng sinh đồ thường ít được sử dụng trong mối liên hệ với PK/PD của kháng sinh Ngày nay để đối phó với tình trạng vi khuẩn ngày càng đề kháng với nhiều kháng sinh, các nhà y học đã nhận thấy sự cần thiết phải sử dụng mối liên hệ này

•Chính nhờ sử dụng pK/pD mà các thầy thuốc có thể chọn lựa kháng sinh gì cùng với liều lượng

nào mà họ tiên đoán được là có hiệu quả trong điều trị bệnh nhân

• Cũng nhờ sử dụng mối liên hệ giữa MIC và thông số pK/pD của kháng sinh mà trong các trường hợp đặc biệt hay bệnh nặng, thầy thuốc lâm sàng có thể điều chỉnh liều cũng như cách sử dụng thuốc sao cho điểm gãy pK/pD của

kháng sinh bằng hay vượt MIC của vi khuẩn gây bệnh phân lập được

• Ngoài ra với sự hiểu biết về pK/pD của kháng sinh mà chúng ta có thể điều chỉnh các ngưỡng kháng thuốc để các kết quả xét nghiệm vi sinh có khả năng dự báo hiệu quả điều trị tốt hơn.