Các hiểu biết mới về bệnh ung thư GS. BS Nguyễn Chấn Hùng BS. Trần Văn Thiệp TT Ung Bướu I. MỞ ĐẦU Chỉ trong vài thập niên của cuối thế kỷ trước đã có một bước đột phá về sự hiểu biết bệnh ung thư nhờ các tiến bộ về sinh học. Các tiến trình sinh học ung thư ngày càng được hiểu rõ hơn: các đường dẫn tín hiệu tăng trưởng tế bào, các gen điều hòa chu trình tế bào, sự chết tế bào theo lập trình, sự sinh mạch Chúng ta có được những cơ sở lôgic cho một liệu pháp mới toanh: liệu pháp nhắm trúng đích (targeted therapy) nhờ vào các hiểu biết căn bệnh ung thư ở mức độ phân tử. II. ONCOGEN (GEN UNG BƯỚU) VÀ ĐƯỜNG DẪN TRUYỀN TÍN HIỆU TẾ BÀO Vào giữa thập niên 1970s người ta khám phá oncogen (oncogène) là các gen ở tế bào gọi là tiền oncogen hay là prôtôoncogen bị đột biến làm cho tế bào bình thường tăng trưởng không kiểm soát được và thành ung thư. Đến năm 1983 đường dẫn truyền tín hiệu yếu tố tăng trưởng từ bên ngoài vào trong tế bào chưa được biết rõ ràng, cũng như yếu tố kiểm soát và dịch mã các yếu tố tăng trưởng cũng còn mơ hồ. Ở thời điểm 1995, đường dẫn truyền tín hiệu tế bào từ thụ thể màng tế bào vào đến nhân được hiểu biết gần hoàn toàn. Hiện nay người ta nghiên cứu nhiều về cơ chế dẫn truyền tín hiệu tế bào và từ đó có thể chỉ điểm ra các điểm đích, gợi ra phương pháp điều trị mới là liệu pháp nhắm trúng đích (targeted therapy). A. Các loại oncogen Ngày nay có hàng chục loại oncogen được nhận ra và chắc chắn trong tương lai sẽ còn phát hiện nhiều hơn nữa. Các nhà nghiên cứu đã chia oncogen thành 5 loại: - Các yếu tố tăng trưởng (growth factors) - Các thụ thể của yếu tố tăng trưởng - Các tín hiệu dẫn truyền (signal transducers) - Các yếu tố sao chép (transcription factors) - Các yếu tố điều hòa chết tế bào theo lập trình (programmed cell death regulators) Các loại oncogen nói trên đã giải thích cơ chế điều hòa đường dẫn truyền tín hiệu tế bào sau đây: 1. Đường dẫn truyền tín hiệu tế bào quan trọng của họ erbB là đường hoạt hóa phân bào protein kinase ras-raf. 2. Một đường dẫn truyền quan trọng khác của thụ thể erbB là đường được cấu tạo bởi yếu tố ngăn cản protease 3-kinase kéo theo proteinkinase Akt là một tương đồng với oncogen ở virút. B. Sự liên quan giữa EGFR và ung thư Là cơ sở sinh học cho liệu pháp nhắm trúng đích. EGFR dẫn truyền tín hiệu làm ảnh hưởng đến nhiều mặt sinh học của bướu. Hình 1: Đường dẫn truyền tín hiệu yếu tố tăng trưởng. Các liệu pháp nhắm trúng đích dựa trên đường dẫn truyền yếu tố tăng trưởng. 1. Yếu tố ngăn cản EGFR: Có 2 biện pháp thăm dò để ngăn cản EGFR. - Kháng thể chống lại EGFR: làm ngăn cản dẫn truyền tín hiệu tế bào dẫn tới ngừng chu trình tế bào và chết tế bào. - Các yếu tố ngăn cản Tyrôsin kinase của EGFR: đây là loại chống lại thụ thể EGFR theo cơ chế đột biến vị trí gắn ATP của EGFR. 2. Các yếu tố ngăn cản dẫn truyền tín hiệu Chuỗi phản ứng dẫn truyền tín hiệu tế bào đi từ thụ thể màng tế bào và theo đường Ras–Raf, truyền các tín hiệu sống và phân bào đến nhân tế bào. 3. Yếu tố ngăn cản Ras Sản phẩm của oncogen Ras đóng một vai trò trung tâm và quan trọng trong điều hòa tiến trình dẫn truyền tín hiệu tế bào. Ras thường bị đột biến trong nhiều loại ung thư ở người và đây là điểm đích hấp dẫn cho điều trị ung thư. Nhìn chung liệu pháp nhằm trúng đích ung thư đã phát triển đáng kể qua sự tiến bộ về sinh học ung thư, ngày càng hiểu nhiều cơ chế dẫn truyền tín hiệu điều hòa tế bào. Từ việc sử dụng kháng thể đơn dòng Trastuzumas (Herceptin) chống lại phần ngoài tế bào thụ thể erbB 2 có giá trị trong điều trị ung thư vú di căn đã được cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận vào năm 1998. Ngoài ra, còn nhiều yếu tố ngăn cản và kháng thể đơn dòng được nghiên cứu ở các pha khác nhau như IMCC.2225, ZD 1839, OSI 774 Mới đây vào tháng 5/2001 người ta cũng chấp nhận cho một yếu tố ngăn cản Tyrôsin kinase liên hệ với gen Bcr-Abl và C-kit là Imatinib (Gleevec) cho việc điều trị bệnh bạch cầu tủy mạn và các bướu ác mô đệm đường tiêu hóa di căn hay không còn khả năng phẫu thuật. III. ĐIỀU HÒA CHU TRÌNH TẾ BÀO VÀ UNG THƯ - Sự tăng sinh tế bào không kiểm soát được là một trong những mốc quan trọng của ung thư. Tế bào ung thư bị các thương tổn ở gen có liên quan trực tiếp đến sự điều òa chu trình tế bào như đột biến tạo ra oncogen với chức năng trội và hoặc đột biến các gen ức chế bướu gây ra mất chức năng gen có tính lặn. Dù có thương tổn gen như thế nào, hay loại ung thư nào, điều có đặc điểm chung là gián đoạn chu trình tế bào. - Điều hòa chu trình tế bào: có hai cơ chế chủ yếu hướng dẫn chu trình tế bào: cơ chế bên trong xuất hiện trong mọi chu trình tế bào và cơ chế bên ngoài chỉ hoạt động khi có các khiếm khuyết được tìm ra. - Các yếu tố hoạt động chính yếu bên trong chu trình tế bào: * Kinase phụ thuộc Cyclin (Cyclin Dependent Kinase: cdks): cần thiết cho sự điều hòa chu trình tế bào khi kết hợp và hoạt hóa cyclin. Phức hợp cdk/cyclin là phức hợp điều hòa chu trình tế bào chủ yếu. Có ít nhất là 9 cdk khác nhau. Tuy nhiên chỉ có một số có liên quan đến điều hòa chu trình tế bào. * Cyclin: Cyclin là chất xúc tác quan trọng hoạt hóa cdk. * Yếu tố ngăn cản cdk (CKI: Cyclin Kinase Inhibitor): là các yếu tố ngăn cản điều hòa cdks theo kiểu âm. * Các gen đè nén bướu: là các gen chính yếu để ngăn cản chu trình tế bào. Một vài trong số chúng là yếu tố bên ngoài chỉ hoạt động khi tế bào bị thương tổn. Về mặt ung thư gen quan trọng nhất được biết là protein Rb và yếu tố sao chép p53. • Rb: gen Rb nằm ở nhiễm sắc thế 13. • P 53 : một protein quan trọng khác trong điều hòa chu trình tế bào là gen ức chế bướu p53. Hình 2: Điều hòa các điểm kiểm soát chu trình tế bào. IV. NHẮM VÀO TELÔMERAZ ĐỂ NGĂN CẢN SỰ BẤT TỬ CỦA TẾ BÀO UNG THƯ Hình 3: Chức năng của Telômeraz. Telômeraz sửa chữa lại các đầu nhiễm sắc thể (Telôme) bị ăn mòn bằng cách gắn kết thêm vào đoạn TTAGGG. Có nhiều cách gây ra sự lão hóa tế bào, một trong số này là làm ngắn đi telôme. Telôme là thành phần nằm ở đầu của nhiễm sắc thể. Telôme có khoảng 15.000 cặp base của các đoạn DNA lặp đi lặp lại. TTA GGG được lặp lại hàng ngàn lần. Sau mỗi phân bào một mảnh nhỏ telôme khoảng 100 base không được sao chép lại. Do đó, telôme trở nên ngắn theo tiến trình phân bào. Ở một thời điểm nào đó sự thu ngắn này làm ngăn cản tổng hợp DNA và tế bào bị lão hóa. Tuy nhiên, chiều dài của telôme có thể được phục hồi bởi một DNA đặc biệt là telômeraz. Ngày nay, người ta cũng nhận thấy hoạt động của telômeraz trong khoảng 90% của các tế bào ung thư. Sự mở khóa phức hợp này góp phần làm bất tử các dòng tế bào ung thư tạo điều kiện cho sự phát triển và di căn. Điều này cũng gợi lên các nghiên cứu khả năng ức chế telômeraz để làm ngừng phát triển tế bào bướu qua cơ chế làm ngắn lại telôme gây ra bất ổn định nhiễm sắc thể và chết tế bào theo lập trình. V. TẾ BÀO CHẾT THEO LẬP TRÌNH VÀ UNG THƯ 1972 Kerr, Wylie và Curie đã nhận ra hình thái của một kiểu chết tế bào được biết từ lâu, khác với kiểu chết hoại tử tế bào và họ gọi là Apoptosis. 10 năm sau đó có sự bùng nổ nghiên cứu về chết tế bào theo lập trình (Apoptosis). Đến ngày nay apoptosis trở thành một trong những từ được sử dụng rộng rãi tronh lãnh vực y học và sinh học. Chết tế bào theo lập trình là một kiểu chết tế bào, là một biến cố phụ thuộc vào năng lượng đã được lập trình (do đó gọi là chết theo lập trình). Đây là cơ chế quan trọng trong điều hòa tự nhiên trong cơ thể bình thường để duy trì cân bằng giữa tế bào sinh ra và chết đi. Ngoài ra, về mặt ung thư thì đây là cơ hội để sửa chữa thương tổn DNA của tế bào hay loại bỏ tế bào bị đột biến có tiềm năng sinh ung. Cơ chế điều hòa chết tế bào theo lập trình rất phức tạp với sự tham gia của nhiều gen ngăn cản và thúc đẩy tiến trình này: P 53 , Bcl 2 . Hình 4: Các đường dẫn truyền gây chết tế bào theo lập trình và ung thư. Chết tế bào theo lập trình và ung thư: gia tăng số lượng tế bào không phù hợp là một trong các điểm mấu chốt của quá trình sinh ung. Điều này có thể là do gia tăng sự tăng sinh hay giảm tế bào chết. VI. YẾU TỐ SINH MẠCH VÀ UNG THƯ Vai trò của sự sinh mạch trong sinh học được Folkman đè cập đầu tiên vào năm 1970 cho rằng các bướu đặc có kích thước 2 – 3mm vẫn ở trạng thái ngủ yên nếu không có mạch máu nuôi. Sau đó, năm 1990 ông đã chứng minh rằng sự phát triển của bướu nguyên phát, các thương tổn tiền ung diễn tiến thành ung thư xâm lấn và các ổ di căn xa lệ thuộc vào sự sinh mạch. Năm 1995 Folkman nghiên cứu ứng dụng lâm sàng yếu tố để chẩn đoán và tiên lượng. Năm 2001 Ronie Tung Ping Poon đã tổng kết Y văn về đo yếu tố sinh mạch trong tuần hoàn để đánh giá diễn tiến và tiên lượng ung thư. Kháng sinh mạch: Cơ chế sinh mạch trùng lấp trong sự xâm lấn và di căn của bướu, đã bàn ở phần trên. Các chất kháng sinh mạnh có thể được chia thành 3 nhóm: - Loại 1: các chất ngăn cản của Metallo proteinase làm ngăn cản sự phân hủy màng đáy. - Loại 2: gồm các chất kháng sinh mạch ngăn cản chức năng tế bào nội bì. - Loại 3: các chất kháng sinh mạch cho các mục tiêu đặc biệt như chất ngăn cản thụ thể Tyrôsin kinase của các yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF). Qua nghiên cứu cho thấy sự luân lưu các yếu tố sinh mạch trong tuần hoàn nhất là VEGF có ý nghĩa tiên lượng trong các loại ung thư khác nhau. Mới đây các nhà nghiên cứu khuyên nên đánh giá thêm trước khi áp dụng điều trị kháng sinh mạch trên lâm sàng và sự phối hợp các chất kháng sinh mạch với hóa trị qui ước có tác dụng làm chậm phát triển bướu và ngăn ngừa di căn xa. VII. KẾT LUẬN Chỉ mới vài thập niên trở lại đây, sự hiể biết về ung thư đã có những đột phá ngoạn mục, nhờ các thành tựu tuyệt vời trong lãnh vực nghiên cứu sinh học ung thư. Điều đáng vui mừng là kết quả thu hoạch được từ các phòng thí nghiệm lại được chuyển nhanh sang lãnh vực ứng dụng lâm sàng. Liệu pháp nhắm trúng đích đã minh họa rõ ràng điều này. Liệu pháp mới chống ung thư này, với cơ sở logic nhất, đã mang lại hiệu quả phấn khởi và được chấp nhận sử dụng rộng rãi trên lâm sàng. Trastuzumas (Herceptin) từ năm 1998 được dùng cho một số phụ nữ bị ung thư vú di căn và Imatinib (Gleevec) chỉ mới đây (năm 2001) cho kết quả tốt khi điều trị bệnh bạch cầu tủy mạn và sarcome mô đệm của bao tử - ruột, là các thí dụ điển hình. Hy vọng chống lại ung thư một cách đúng mức và có hiệu quả ngày càng vững chắc. . Các hiểu biết mới về bệnh ung thư GS. BS Nguyễn Chấn Hùng BS. Trần Văn Thiệp TT Ung Bướu I. MỞ ĐẦU Chỉ trong vài thập niên của cuối thế kỷ trước đã có một bước đột phá về sự hiểu biết bệnh. phá về sự hiểu biết bệnh ung thư nhờ các tiến bộ về sinh học. Các tiến trình sinh học ung thư ngày càng được hiểu rõ hơn: các đường dẫn tín hiệu tăng trưởng tế bào, các gen điều hòa chu trình. Ras thư ng bị đột biến trong nhiều loại ung thư ở người và đây là điểm đích hấp dẫn cho điều trị ung thư. Nhìn chung liệu pháp nhằm trúng đích ung thư đã phát triển đáng kể qua sự tiến bộ về