MỤC LỤC Trang TRANG PHỤ BÌA MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC HÌNH DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC MỞ ĐẦU Chương TỔNG QUAN 1.1 GIỚI THIỆU VỀ ĐỒNG 1.1.1 Tính chất vật lý, trạng thái thiên nhiên 1.1.2 Tính chất hóa học đồng 1.1.3 Vai trị đồng 10 1.2 GIỚI THIỆU VỀ ISATIN 12 1.2.1 Một vài tính chất isatin 12 1.2.2 Điều chế, ứng dụng 12 1.3 GIỚI THIỆU VỀ QUINOLIN VÀ AMINOQUINOLIN 16 1.3.1 Giới thiệu quinolin 16 1.3.2 Giới thiệu aminoquinoline 18 1.4 GIỚI THIỆU VỀ BAZƠ SCHIFF 19 1.5 PHỨC CHẤT CỦA BAZƠ SCHIFF ISATIN 20 1.6 CÁC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ XÁC ĐỊNH HOẠT TÍNH SINH HỌC 24 1.6.1 Phương pháp phổ hồng ngoại 24 1.6.2 Phương pháp phổ khối lượng 26 16.2.1 Phổ khối lượng việc xác định cấu trúc 26 1.6.2.2 Xác định cụm pic đồng vị phổ khối lượng theo phương pháp tính tốn 27 1.6.3 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 28 1.6.4 Chương trình phổ 1H-NMR mô 28 1.6.5 Phương pháp thử hoạt tính sinh học 29 Chương 30 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 30 VÀ KỸ THUẬT THỰC NGHIỆM 30 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 30 2.2 KỸ THUẬT THỰC NGHIỆM 30 2.3 THỰC NGHIỆM 30 2.3.1 Hóa chất 30 Chương 33 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 33 3.1 PHỔ HỒNG NGOẠI VÀ CẤU TRÚC PHỨC CHẤT 33 3.2 PHỔ KHỐI LƯỢNG VÀ CẤU TRÚC PHỨC CHẤT 34 3.3 PHỔ CỘNG HƯỞNG TỪ HẠT NHÂN VÀ CẤU TRÚC PHỨC CHẤT 40 3.4 HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA PHỨC CHẤT 43 KẾT LUẬN 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO 45 49 PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Kí hiệu và viết tắt Viết đầy đu Isa : Isatin Isami : Isatin - aminoquinoline [Cu(isami)H2O]+ : Phức tạo thành isatin, 8-aminoquinoline với Cu(II) [Cu(isami)2] : Phức tạo thành isatin, 8-aminoquinoline với Cu(II) IR : Infrared (hồng ngoại) NMR : Nuclear magnetic resonance (cộng hưởng từ hạt nhân) MS : Mass spectrum (phổ khối lượng) DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Phổ hồng ngoại [Cu(isami)H2O]+ phức [Cu(isami)2 32 Hình 3.1: Hình 3.2: Phổ khối lượng phức [Cu(isami)H2O] phức [Cu(isami)2] 34 Hình 3.3: Sơ đồ phân mảnh phức [Cu(isami)H2O]+ 36 Hình 3.4: Sơ đồ phân mảnh phức[Cu(isami)2] 37 Hình 3.5: Phổ khối lượng phức chất [Cu(isami)2] 38 Hình 3.6: Phổ 1H-NMR mô phối tử isami …40 Hình 3.7: Phổ 1H-NMR [Cu(isami)2] .40 Hình 3.8: Cơng thức cấu tạo phức [Cu(isami)H2O]+ phức [Cu(isami)2] .42 DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 3.1: Số sóng đặc trưng phổ hồng ngoại phức [Cu(isami)H2O]+ phức [Cu(isami)2] 33 Bảng 3.2: Tỉ lệ phần trăm pic lý thuyết thực nghiệm phức [Cu(isami)H2O]+ phức[Cu(isami)2] 35 Bảng 3.3: Tỉ lệ phần trăm pic lý thuyết thực nghiệm phức [Cu(isami)2] 39 Bảng 3.4: Hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định hai phức chất………… 42 DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC Phụ lục 1: Bảng số liệu phổ khối lượng phức [Cu(isami)H2O]+ phức [Cu(isami)2] Phụ lục 2: Bảng số liệu phổ khối lượng phức [Cu(isami)2] Phụ lục 3: Phổ hồng ngoại isatin Phụ lục 4: Phiếu trả lời kết hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định MỞ ĐẦU Hóa học phức chất lĩnh vực rộng lớn [2] Với tiềm ứng dụng khơng hóa học mà cịn lĩnh vực sản xuất cơng nghiệp, nông nghiệp, y học, đời sống nay, tổng hợp nghiên cứu phức chất hướng phát triển Hóa học Vơ đại Rất nhiều thành tựu lĩnh vực Hóa sinh Vơ y dược gắn liền với việc nghiên cứu phức chất hệ sinh học Những nghiên cứu cho thấy rằng, phức chất có vai trị quan trọng sống Phức chất tham gia vào nhiều q trình sinh hóa thể người sinh vật, nhiều hợp chất hoạt động sinh học quan trọng tự nhiên clorophyl, hemoglobin, vitamin B12… phức chất [3] Ngoài y học, phức chất dùng để phát đôping thể thao, chống độc… Trong tổng hợp hữu cơ, nhiều phức chất sử dụng làm xúc tác cho nhiều phản ứng lạ, tổng hợp bất đối, tổng hợp lựa chọn lập thể Hầu hết phức chất phức kim loại chuyển tiếp Nguyên tử kim loại chuyển tiếp có lực với electron π nên dễ tạo thành phức π- kim mà phối tử dễ dàng thay phối tử Nguyên tử kim loại chuyển tiếp thay đổi số oxi hóa cách cho lấy electron từ phối tử, nhờ mà hoạt hóa phối tử v.v Việc sử dụng phối tử hữu cho hóa học phức chất khơng gian phát triển vô tận đầy hứa hẹn Trong lĩnh vực tinh chế kim loại phức chất sử dụng để tách riêng nguyên tố hiếm, kim loại quý Ngoài ra, phức chất sử dụng lĩnh vực xúc tác, nhiếp ảnh… Trong phân tích, phức chất có màu đậm thường ứng dụng phương pháp so màu, người ta cũng thường sử dụng phức chất để che ion lạ, làm thuốc thử chuẩn độ, làm chất thị Các cơng trình nghiên cứu gần phức chất nhiều tác giả cho thấy isatin, dẫn xuất isatin, bazơ Schiff cũng phức chất chúng với kim loại chuyển tiếp có hoạt tính sinh học đáng ý, chúng có khả kháng nấm, kháng khuẩn, kháng lao, ức chế men MAO, chống phân bào, chống sốt rét v.v [1], [12], [19], [25], [27], [29], [30], [31] Đặc biệt, phát tác động chống khối u phức chất kim loại sử dụng chúng vào việc chữa trị bệnh ung thư thu hút mối quan tâm nhiều nhà khoa học giới [4], [11], [19], [24], [27] Vào kỉ 19, yêu cầu bách đặt hệ thống y tế tồn cầu phải tìm loại thuốc chống sốt rét [29], [43], suốt thời gian dài trước đó, dịch sốt rét trở thành nỗi kinh hoàng người dân khu vực châu Phi cận Sahara Căn bệnh lấy sinh mạng hàng triệu người, hầu hết ca nhiễm bệnh tử vong, số đó, chiếm nhiều trẻ em tuổi Theo thống kê Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), năm có khoảng 300 đến 500 triệu người chẩn đoán lâm sàng nhiễm bệnh Trong số loại thuốc chống sốt rét tổng hợp, loại thuốc cho cải tiến vượt bậc vào năm 2004-2008 tổng hợp từ aminoquinoline [43] Ở Việt Nam, việc nghiên cứu, tổng hợp phức chất kim loại chuyển tiếp với phối tử bazơ Schiff từ aminoquinoline mẻ Với mong muốn thiết thực nghiên cứu hợp chất triển vọng ứng dụng tương lai chúng ngành y dược, chọn đề tài nghiên cứu là: “Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học phức tạo thành giữa Cu(II) và bazơ Schiff từ isatin và - aminoquinoline” Nội dung đề tài tập trung vào phần sau: - Tổng hợp phức chất Cu(II) với bazơ Schiff isatin từ isatin – aminoquinoline - Nghiên cứu cấu trúc số tính chất hợp chất tổng hợp phương pháp phổ hồng ngoại - Sử dụng phổ khối lượng, phổ cộng hưởng từ proton phức tổng hợp công cụ quan trọng để khẳng định cấu trúc phức - Tiến hành thử hoạt tính sinh học để thăm dị khả kháng nấm, kháng khuẩn cũng khả ức chế tế bào ung thư phức chất Chương TỔNG QUAN 1.1 GIỚI THIỆU VỀ ĐỒNG 1.1.1 Tính chất vật lý, trạng thái thiên nhiên Đồng kim loại màu vàng ánh đỏ, dẻo, dễ kéo sợi dát mỏng (có thể dát mỏng đến 0,0025 mm, mỏng giấy viết 5-6 lần) Đồng có độ dẫn điện dẫn nhiệt cao (chỉ bạc) Độ dẫn điện đồng giảm nhanh có lẫn tạp chất Khối lượng riêng đồng 8,98 g/cm3, nhiệt độ nóng chảy 1083oC, nhiệt độ sơi 2600oC Nếu sắt kim loại quan trọng lồi người đồng kim loại loài người biết đến sớm [3] Trong thiên nhiên, đồng nguyên tố tương đối phổ biến so với bạc vàng, với trữ lượng 0,003% vỏ trái đất Đồng tồn dạng tự do, hạt kim loại tự gọi kim loại tự sinh Ở Mỹ, năm 1857 người ta tìm thấy khối đồng tự sinh lớn nặng đến 420 có vết đục đẽo búa rìu đá Trong lịch sử phát triển nhân loại, thời đại đồ đồng thay thời đại đồ đá cách khoảng 6000 năm Tên Latinh đồng cuprum có lẽ xuất phát từ chữ Cuprus tên Latinh đảo Kips, nơi người Cổ La Mã khai thác quặng đồng chế tác đồ đồng [9], [10] Những khống vật đồng : cancosin (Cu2S) chứa 79,8% Cu, cuprit (Cu2O) chứa 88,8% Cu, covelin (CuS) chứa 66,5% Cu, calcopirit (CuFeS2) chứa 34,57% Cu, ngồi cịn có số khoáng vật cacbonat azurit (2CuCO3Cu(OH)2) malachit (CuCO3Cu(OH)2) nguồn để sản xuất đồng Ở nước ta có mỏ đồng lớn Bản Phúc (Sơn La) Sinh Quyền (Lào Cai) Đồng có hai đồng vị ổn định 63Cu chiếm 70,13% 65Cu chiếm 29,87%, cùng với số đồng vị phóng xạ [15] 1.1.2 Tính chất hóa học cua đồng Đồng nằm nhóm IB, chu kỳ IV bảng hệ thống tuần hoàn Mendeleep, thuộc nhóm ngun tố họ d Cấu hình electron: [Ne]3s 23p63d104s1 Sự chuyển electron s lớp vỏ vào phân mức d lớp vỏ làm bền thêm phân mức d, làm giảm bền phân mức s Do lượng phân mức s d gần Vì bị kích thích electron d tham gia hình thành liên kết hóa học nên bậc oxi hóa đồng I II bậc oxi hóa đặc trưng II Về mặt hóa học, đồng kim loại hoạt động, tính khử yếu ion đồng lại có khả tạo phức dễ dàng với nhiều phối tử Ở nhiệt độ thường khơng khí, đồng bị bao phủ màng màu đỏ gồm đồng kim loại đồng (I) oxit, oxit tạo nên phản ứng sau: 2Cu + O2 + 2H2O → Cu(OH)2 Cu(OH)2 + Cu → Cu2O + H2O Trong khơng khí, có mặt CO2, đồng bị bao phủ dần lớp màu lục gồm cacbonat bazơ Cu(OH)2CO3 tạo lớp gỉ đồng hay gọi đồng Khi đun nóng đồng khơng khí nhiệt độ 130 oC, tạo bề mặt đồng màng Cu2O, 200oC tạo nên hỗn hợp gồm CuO Cu 2O, nhiệt độ nóng đỏ, đồng cháy tạo nên CuO cho lửa màu lục Các trạng thái ơxi hóa chung đồng bao gồm trạng thái đồng (I) ổn định trạng thái ổn định đồng (II), chúng tạo thành muối có màu lam lục lam Đồng tác dụng với số phi kim đun nóng Do hoạt động hóa học nên phản ứng đồng với axit khơng có tính oxi hóa khơng xảy khả tạo phức tốt lại làm cho Cu tan dung dịch HI Đồng cũng tan dung dịch HCN đậm đặc tạo phức bền, tan dung dịch NH3 đặc có mặt oxi khơng khí : 2Cu + HCN = 2H[Cu(CN)2] + H2 2Cu + 8HNO3 + O2 + 2H2O = 2[Cu(NH3)4](OH)2 1.1.3 Vai trò cua đồng Đồng kim loại màu quan trọng công nghiệp kĩ thuật Hơn 50% lượng đồng khai thác hàng năm dùng làm dây dẫn điện, 30% dùng để chế tạo hợp kim Do đặc tính dẫn nhiệt tốt chịu ăn mòn mà đồng kim loại dùng để chế tạo thiết bị trao đổi nhiệt, sinh hàn chân không, chế 10 Dao động nhóm NH2 8-aminoquinoline tự xuất với cường độ mạnh số sóng gần 3360 cm -1[19] Dao động phổ hồng ngoại phức [Cu(isami)H2O]+ phức [Cu(isami)2] xuất 3235 cm-1 (giảm 125 cm-1 so với 8-aminoquinoline tự do) chứng tỏ N nhóm NH tạo phối trí với ion Cu2+ Trong phổ hồng ngoại nhận thấy xuất số pic gần 460 cm -1 tương ứng với dao động liên kết Cu-N số pic gần 530 cm -1 tương ứng với dao động liên kết Cu-O Bảng 3.1 Số sóng đặc trưng phổ hồng ngoại Isatin, 8-aminoquinoline phức [Cu(isami)H2O]+, [Cu(isami)2] Hợp chất νC=O νCu-N νCu-O νNH2 Isatin 1724 - - - - - - 3360 - ~ 460 ~ 530 3235 8-aminoquinoline [Cu(isami)H2O]+ [Cu(isami)2] 3.2 PHỔ KHỐI LƯỢNG VÀ CẤU TRÚC PHỨC CHẤT Để xét đoán cấu trúc phân tử hợp chất chưa biết cần phải phân tích tỉ mỉ phổ khối lượng Phân tích phổ khối lượng quy kết cho pic phổ mảnh phân tử xác định rõ tạo thành ion mảnh từ rút kết luận cấu tạo phân tử Do đó, chúng tơi sử dụng phổ khối lượng để có thêm sở khẳng định cấu trúc phức chất Dưới phổ khối lượng phức mà tổng hợp *Phức [Cu(isami)H2O]+ và phức [Cu(isami)2] Tiến hành ghi phổ khối lượng mẫu phức chất tổng hợp theo cách 1(mục 2.3.2) chúng tơi thu kết hình 3.2 34 Hình 3.2 Phổ khối lượng phức chất [Cu(isami)H2O]+ phức [Cu(isami)2] Kết hình 3.2 cho thấy xuất cụm pic m/z = 353, m/z = 354, m/z = 355, m/z = 356 phù hợp với số khối phân tử phức [Cu(isami)H 2O]+ Sự xuất cụm pic m/z = 335, m/z = 336, m/z = 337, m/z = 338 ứng với mảnh [Cu(isami)] +• phân tử H2O Các pic m/z =144, m/z =92, m/z =77, m/z =65, m/z =51 ứng với ion mảnh C8H4ON2+, C6H6N+, C6H5+, C5H5+, C4H3+ Ngoài ra, phổ khối lượng xuất cụm pic m/z = 607, m/z = 608, m/z = 609, m/z = 610 phù hợp với số khối của phân tử phức [Cu(isami) 2] Như vậy, sản phẩm tổng hợp tồn đồng thời hai phức chất [Cu(isami)H2O]+ [Cu(isami)2] Sự xuất cụm pic m/z = 480, m/z = 481, m/z = 482, m/z = 483 ứng với mảnh C 25H15O2N5Cu+ nhóm C9H6N xuất cụm pic m/z = 353, m/z = 354, m/z = 355, m/z = 356 ứng với mảnh C16H10O2N4Cu+ thêm nhóm C9H6N Tỉ lệ phần trăm pic theo lý thuyết thực nghiệm đưa bảng 3.2 35 Bảng 3.2 Tỉ lệ phần trăm pic lý thuyết thực nghiệm phức [Cu(isami)H2O]+ [Cu(isami)2] M (%) M + (%) M + (%) M + (%) TN LT TN LT TN LT C34H20O2N 6Cu 607 100 36,67 36,57 53,33 51,22 15,00 15,59 C25H15O2N 5Cu 480 100 31,33 27,11 47,33 46,01 12,00 11,71 1.C17H12O2 N3Cu 2.C16H10O2 N4Cu C17H10O3 18,28 353 100 20,00 44,17 47,27 18,28 7,79 7,27 42,10 7,29 335 100 17,58 18,30 45,05 42,69 9,89 10,20 C8H4N2O 144 100 8,79 8,82 - 0,34 - x C9H6N 128 100 9,19 9,49 - 0,40 - 0,80 C6H6N 92 100 6,36 6,30 - x - x C6H5 77 100 6,30 6,06 - 0,15 - x C5H5 65 100 5,10 5,09 - 5,64 - x C4H3 51 100 4,87 4,94 - 0,39 - x Cu TN: thực nghiệm LT: lí thuyết (-) : khơng đo đựơc x: q nhỏ Sơ đồ phân mảnh phức chất [Cu(isami)H2O]+ [Cu(isami)2] đưa hình 3.3 3.4 36 + N N Cu OH2 m/z = 353 O N + N N Cu m/z = 335 O N + NH + + N m/z = 92 O m/z = 77 N m/z = 144 m/z = 51 m/z = 65 Hình 3.3 Sơ đờ phân mảnh phức [Cu(isami)H2O]+ 37 + N N O N Cu N O N N m/z = 607 H N O O O N N H m/z = 353 N + N m/z = 480 + N Cu N Cu N O + H N + NH m/z = 92 m/z = 77 + m/z = 128 + + N m/z = 65 m/z = 51 Hình 3.4 Sơ đờ phân mảnh phức [Cu(isami)2] Như qua phổ khối lượng, nói cơng thức phức [Cu(isami)H2O]+ phức [Cu(isami)2] đưa hợp lý * Phức [Cu(isami)2] Để biết tổng hợp riêng biệt phức [Cu(isami) 2] [Cu(isami)H2O]+ hay không tiến hành ghi phổ khối phức chất tổng hợp theo cách (mục 2.3.2) Kết thể hình 3.5 38 Hình 3.5 Phổ khối lượng phức chất [Cu(isami)2] Khác với phổ khối hỗn hợp hai phức [Cu(isami)H 2O]+ phức [Cu(isami)2] thể hình 3.2, hình 3.5 khơng thấy xuất cụm pic m/z = 335, m/z = 336, m/z = 337, m/z = 338 ứng với mảnh [Cu(isami)] +• (do ion phân tử [Cu(isami)H2O]+ phân tử H 2O) Điều chứng tỏ, mẫu tinh thể phức tổng hợp theo cách (mục 2.3.2) không chứa phức [Cu(isami)H2O]+ Như cụm pic m/z = 353, m/z = 354, m/z = 355, m/z = 356 không ứng với ion [Cu(isami)H2O]+ mà ứng với ion mảnh C16H10O2N4Cu+ bắn phá phân tử phức Cu(isami)2 Điều khẳng định qua sơ đồ phân mảnh hình 3.3; 3.4 bảng tỉ lệ phần trăm lí thuyết thực nghiệm ( bảng 3.2 3.3) Cụm pic m/z = 607, m/z = 608, m/z = 609, m/z = 610 phù hợp với số khối của phân tử phức [Cu(isami)2] Các pic m/z =144, m/z =92, m/z =77, m/z =65, m/z =51 ứng với ion mảnh C8H4ON2+, C6H6N+, C6H5+, C5H5+, C4H3+ Ngồi ra, phổ khối lượng cịn xuất cụm pic m/z = 480, m/z = 481, m/z = 482, m/z = 483 ứng với mảnh C 25H15O2N5Cu+ nhóm C9H6N xuất cụm pic m/z = 353, m/z = 354, m/z = 355, m/z = 356 ứng với mảnh C 16H10O2N4Cu+ thêm nhóm C 9H6N Từ lý giải chúng tơi thấy, phổ khối hình 3.5 phù hợp với cấu tạo phân tử phức [Cu(isami)2] đề nghị 39 Tỉ lệ phần trăm pic theo lí thuyết thực nghiệm phức [Cu(isami) 2] thể bảng Bảng 3.3 Tỉ lệ phần trăm pic lý thuyết thực nghiệm phức [Cu(isami)2] [Cu(isami)2] C34H20O2N 6Cu C25H15O2N 5Cu M (%) M + (%) M + (%) M + (%) TN LT TN LT TN LT 607 100 37,25 36,57 52,94 51,22 15,69 15,59 480 100 30,71 27,11 47,25 46,01 11,81 11,71 C17H12O2 N3Cu 353 100 19,35 18,28 46,23 44,17 7,53 7,79 C9H6N 128 100 9,09 9,49 0,87 0,4 1,30 0,80 C6H6N 92 100 10,04 6,30 0,49 x 0,61 x C6H5 77 100 6,35 6,06 0,42 0,15 - x C5H5 65 100 5,10 5,09 5,64 x C4H3 51 100 4,84 4,94 0,12 0,39 1,58 x TN: thực nghiệm LT: lí thuyết (-) : khơng đo đựơc x: nhỏ Sơ đồ phân mảnh phức Cu(isami)2 hình 3.4 3.3 PHỔ CỢNG HƯỞNG TỪ HẠT NHÂN VÀ CẤU TRÚC PHỨC CHẤT Có thể nói phổ cộng hưởng từ hạt nhân cơng cụ đắc lực việc xác định cấu trúc phân tử Mặc dù không thay hẳn cho phương pháp phổ hồng ngoại cung cấp nhiều thơng tin chi tiết đáng tin cậy Ngày nay, với thiết bị cộng hưởng có cường độ từ trường lớn hệ thống chuyển dịch Fourier thực máy tính có tốc độ cao, ta ghi phổ cộng hưởng từ phức chất cách thuận lợi Để phân tích phổ cộng hưởng từ proton phức tổng hợp, trước tiên mô phổ 1H-NMR phối tử tự đây: 40 (4) (5) (3) 7.7 8.0 7.4 7.3 (2) 8.8 (1) (6) 7.6 (7) 7.6 (8) (9) N N 7.3 OH 2.0 N 7.3 7.3 (10) PPM Hình 3.6 Phổ 1H-NMR mô phối tử isami 41 Hình 3.7 Phổ 1H-NMR [Cu(isami)2] Các proton khơng tương đương phân tử phức [Cu(isami)2] đánh số thứ tự từ đến 10 hình 3.6 So sánh phổ 1H-NMR phức mà nhận với phổ mô trên, dựa vào tài liệu tham khảo [14], [16], [17], [18], [25], [29], [31], [38], [43] chúng tơi quy kết tín hiệu xuất phổ 1H-NMR tín hiệu cộng hưởng proton phức [Cu(isami)2] sau: Tín hiệu doublet xuất vùng trường yếu có độ chuyển dịch hóa học lớn δ9,15 ppm ứng với proton H(1) tương tác spin- spin với proton H(2) Điều nguyên tử nitơ vòng piriđin hút e π vịng nhờ trạng thái lai hóa sp2 làm cho nhân piriđin bị thiếu electrron π, nguyên tử cacbon liên kết trực tiếp với dị tố nitơ Sự chuyển dịch electron phía nguyên tử nitơ làm giảm tác dụng che chắn proton H(1), tín hiệu cộng hưởng proton với từ trường bé xuất phổ với độ chuyển dịch hóa học lớn Tín hiệu doublet δ8,42 ppm gán cho proton H(3) cũng lí giải hút e π nguyên tử nitơ sp2 làm cho mật độ electron nguyên tử cacbon thấp so với vị trí lại Tương tác spin proton H(4), H(6), H(7) làm xuất cụm pic gồm doublet có độ chuyển dịch hóa học xấp xỉ nhau: δ 7,82; δ7,79; δ7,76 Tín hiệu triplet δ 7,47 tương ứng với proton H(5) phân tử phức Các proton H(2), H(8), H(9), H(10) có độ chuyển dịch hóa học khác không nhiều, dẫn đến xuất multiplet gần δ7 ppm Các tín hiệu phân giải tốt phổ cho thấy phổ 1H-NMR phức Cu(isami)2 tinh khiết hỗn hợp hai phức phổ ghi cho tín hiệu khơng rõ ràng Điều cũng khẳng định qua việc phân tích phổ khối hình 3.5 Mặt khác, cũng khơng phải phổ phức [Cu(isami)H2O]+ khơng thấy xuất tín hiệu H2O cầu nội Những thông tin phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR cho phép lần khẳng định: Đã tổng hợp phức [Cu(isami) 2] tinh khiết cách tăng tỉ lệ số mol:phối tử/Cu 2+ kèm với thay đổi điều kiện tổng hợp 42 * Kết luận: Bằng phương pháp nghiên cứu cấu trúc (đã nêu mục 1.6) xác định cấu tạo phức chất tổng hợp từ Cu(II), isatin 8-aminoquinoline Công thức cấu tạo phức chất thể hình đây: + N N N Cu N N O Cu OH2 O N N N O N [Cu(isami)H2O]+ [Cu(isami)2] Hình 3.8 Công thức cấu tạo phức [Cu(isami)H2O]+ phức [Cu(isami)2] 3.4 HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA PHỨC CHẤT Bảng 3.4 trình bày kết thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định hai phức chất Kết thử nghiệm cho thấy hai phức chất thể hoạt tính kháng vi khuẩn Gr(-) (khuẩn E.coli), S.aureus nấm sợi F.oxysporum Phức [Cu(isami)2] có hoạt tính mạnh với vi khuẩn E.coli nấm sợi Asp.niger Mẫu thử Thuy-M2 chứa đồng thời hai phức [Cu(isami)H2O]+ [Cu(isami)2] cho thấy hoạt tính sinh học thể mạnh mẫu Na-M8 chứa phức [Cu(isami) 2] Điều chứng tỏ hai phức mà tổng hợp [Cu(isami)H2O]+ [Cu(isami)2] có hoạt tính sinh học Bảng 3.4 Hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định hai phức chất Nồng độ ức chế tối thiểu MIC (µg/ml) Mẫu Na-M8 Thuy-M2 Hợp chất [Cu(isami)2] [Cu(isami)H2O]+ [Cu(isami)2] Vi khuẩn Vi khuẩn Gr(-) Gr(+) Nấm sợi Nấm men E 12,5 P 50 B (-) S (-) Asp 12,5 F 50 S* (-) C 50 25 (-) (-) (-) 25 50 (-) (-) 43 KẾT LUẬN Đã tìm điều kiện thích hợp mơi trường pH, nhiệt độ, thời gian tỉ lệ chất tham gia phản ứng để tổng hợp phức chất Cu(II) với isatin 8-aminoquinoline Trong điều kiện định, sản phẩm thu gồm hai phức [Cu(isami)H2O]+ [Cu(isami)2] Chúng cũng tìm điều kiện để thu phức [Cu(isami)2] Đối với phức [Cu(isami)H2O]+, thời gian nghiên cứu có hạn nên chưa tổng hợp riêng Đã ghi phổ hồng ngoại phức chất Việc phân tích dải hấp thụ phổ hồng ngoại cho biết cách thức hình thành liên kết Cu(II) với phối tử Trong phức [Cu(isami)H2O]+, isatin 8-aminoquinoline thể phối tử càng, liên kết với ion Cu2+ qua nguyên tử oxi vòng isatin nguyên tử nitơ 8aminoquinoline Trong phức [Cu(isami)2], isatin 8-aminoquinoline thể phối tử liên kết với ion Cu2+ qua nguyên tử oxi vòng isatin nguyên tử nitơ tham gia ngưng tụ Đã phân tích phổ khối lượng phức chất Các pic ion phân tử xác định Điều khẳng định cách chắn tồn phức chất Đã đề nghị sơ đồ phân mảnh phức [Cu(isami)H2O]+ phức [Cu(isami)2] Đã thử hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn phức chất nghiên cứu Nhìn chung, phức cho phổ rộng vi sinh vật kiểm định Phức [Cu(isami)2] có hoạt tính mạnh vi khuẩn E.coli nấm sợi Asp Niger 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Lê Viết Ánh (2005), Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc thăm dị hoạt tính sinh học phức Coban với 4-phenylthiosemicacbazon isatin, Luận văn Thạc sĩ Hóa học, trường Đại học Sư phạm Huế Trần Thị Đà (2006), Phức chất - Các phương pháp tổng hợp nghiên cứu cấu trúc, NXB Khoa học Kĩ thuật, Hà Nội Vũ Đăng Độ, Triệu Thị Nguyệt (2009), Hóa học vô (tập II): Các nguyên tố d f, NXB Giáo dục, Hà Nội Trần Viết Hùng (2001), Nghiên cứu tổng hợp số dẫn chất Isatin thăm dị hoạt tính sinh học chúng, Luận án Tiến sĩ Dược học, Đại học Dược, Hà Nội Trần Viết Hùng, Nguyễn Quang Đạt, Phạm Minh Thuỷ (2006), “Tổng hợp tác dụng kháng nấm số bazơ Mannich 5-fluoroisatin dẫn chất”, Tạp chí Dược học, (367), tr 9-11 Trần Viết Hùng, Nguyễn Quang Đạt, Hà Quốc Khánh (2007), “Tổng hợp thử hoạt tính sinh học số dẫn chất Isatin”, Tạp chí Dược học, (372), tr 20-24 Trần Viết Hùng, Nguyễn Quang Đạt, Phạm Minh Thuỷ (2007), “Tổng hợp tác dụng kháng nấm 5-bromo-1-morpholimethylisatin dẫn chất”, Tạp chí Dược học, (377), tr 14-17 Từ Văn Mặc (1995), Phân tích Hóa lý, NXB Khoa học Kĩ thuật, Hà Nội Hoàng Nhâm (2003), Hóa học vơ ( tập II, III), NXB Giáo dục, Hà Nội 10 Hồng Nhâm (2004), Hóa học nguyên tố ( tập II), NXB Đại học Quốc Gia Hà Nội, Hà Nội 11 Dương Tuấn Quang (2002), Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc thăm dị hoạt tính sinh học phức Platin với số thiosemicacbazon, Luận án Tiến sĩ Hóa học, Viện Hóa học-Trung tâm Khoa học Tự nhiên Công nghệ Quốc gia, Hà Nội 12 Dương Tuấn Quang, Nguyễn Thị Phương Chi, Nguyễn Hoài Nam (2004), “Nghiên cứu tổng hợp, hoạt tính sinh học số phức chất kim loại chuyển tiếp với thiosemicacbazon”, Y học Thực hành, (10), tr 10-13 13 Hồ Viết Q (2001), Các phương pháp phân tích cơng cụ hóa học đại, NXB Đại học Sư phạm, Hà Nội 45 14 Đỗ Đình Rãng, Đặng Đình Bạch, Nguyễn Thị Thanh Phong (2007), Hóa học hữu (tập II, tập III), NXB Giáo dục, Hà Nội 15 Nguyễn Đình Soa (2000), Hóa vơ cơ, NXB Đại học Quốc gia, Tp Hồ Chí Minh 16 Phan Tống Sơn, Trần Quốc Sơn, Đặng Như Tại (1980), Cơ sở Hóa học hữu tập II, NXB Đại học Trung học chuyên nghiệp, Hà Nội 17 Nguyễn Minh Thảo (1998), Hóa học hợp chất dị vịng, giáo trình Hóa học hữu cơ, trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội, Hà Nội 18 Nguyễn Đình Triệu (2006), Các phương pháp vật lý ứng dụng hóa học, NXB Đại học Quốc gia, Hà Nội 19 Cao Thanh Tuấn (2009), Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc thăm dị hoạt tính sinh học phức tạo thành Fe với bazơ Schiff isatin, Luận văn Thạc sĩ Hóa học, trường Đại học Sư phạm Huế Tiếng Anh 20 Akbar A M., Hjh J B, Mirza A., Smith S J., Gahan L R., Bernhardt P V (2008), “Preparation, spectroscopic characterization and X-ray crystal and molecular structures of nikel(II), copper(II) and zinc(II) complexes of the Schiff base formed from isatin and S-methyldithiocarbazate (Hisa-sme)”, Polyhedron, 27, pp 71-79 21 Akinchan N T., Drozdzewski P M., Holzer W (2002), “Syntheses and spectroscopic studies on zinc(II) and mercury (II) complexes of isatin-3thiosemicarbazone”, Journal of Inorganic Biochemistry, 641 (1), pp 17-22 22 Bacchi A., Carcelli M., Pelagatti P., Pelizzi G., Rodriguez- Arguelles M C., Rogolino D., Solinas C., Zani F (2005), “Antimicrobial and mutagenic properties of organotin (IV) complexes with isatin and N-alkylisatin bisthiocarbonohydrazones”, Journal of Inorganic Biochemistry, 99, pp 397-408 23 Costamagna J., Lillo L E., Matsuhiro Betty, Noseda M D., Villagran M (2003), “Ni(II) complexes with Schiff bases derived from amino sugars”, Carbohydrate Research, 338, pp 1535-1542 24 Deepalatha S., Sambasiva R P., Venkatesan R (2006), “Spectroscopic and electrochemical studies of hetero-bimetallic copper complexes with Schiff base ligand”, Spectrochimica Acta, part A, 64, pp 823-829 25 Singh D.P., Malik V., Kuma K., Sharma C., Aneja K.,R (2010), “Macrocylic metal complexes derived from 2,6-diaminopyridin and isatin with their 46 antibacterial and spectroscopic studies”, Spectrochimica Acta, part A, 76, pp 45-49 26 Gabber M., Hassanein A M., Lotfalla A A (2008), “Synthesis and characterization of Co(II), Ni(II) and Cu(II) complexes involving hydroxy antipyrine azodyes”, Journal of Molecular Structure, 875, pp 322-328 27 Cerchiaro G., Aquilano K., Filomeni G., Rotilio G, Ciriolo M R., Ferreira A M C (2005), “ Isatin- Schiff base copper (II) complexes and their influence on cellular viability” Journal of Inorganic Biochemistry,99, pp 1433-1440 28 Heiner G G., Fatima N., Russell P K (1971), “A clinical trial of the N-methyl derivative of isatin-beta-thiosemicarbazone”, Arn J Epidemiol, 94, pp 435-499 29 Idan C., ClarKson C., Peter J S., Lehman J., Jiri G., Philip J R and Chibale K (2005), “Design, synthesis and anti-plasmodial evalution in vitro of new 4aminoquinoline isatin derivatives” Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13, pp 3249-3261 30 Joaquim F M S., Simon J Garden and Angelo C Pinto (2001), “The Chemistry of Isatin : a review from 1975-1999 ”, J Braz Chem Soc, 12, pp 273-324 31 Kara L V., Locke J M., Ranson M., Pyne S G and Bremmer J B (2007), “ In vitro cytotoxicity evaluation of some substitude isatin derivatives”, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 15, pp 931-938 32 Lobana T S., Rekha, Pannu A P S., Gceta H., Butcher R J., Castineiras A (2007), "Synthesis and structures of monomeric [chloro (isatin - 3thiosemicarbazone) bis (triphenylphosphine)] copper(I) and dimeric [dichlorobis(thiophene-2-carbaldehydethiosemicarbazone) bis (triphenylphosphine)] dicopper(I)] complexes”, Polyhedron, 26, pp 2621-2628 33 Mohanan K., Sindhu K B., Rijulal G (2008), “Microwave assisted synthesis, spectroscopic, thermal, and antifungal studies of some lanthanide(III) complexes with a heterocyclic bishydrazone”, Journal of Rare Earths, 26, pp 16-21 34 Muschalek B., Ingo W., Holger B.(2007), “Synthesis of tricarbonyl (Nmethylisatin) chromium (0) and an unanticipated transformation of a NMEM to a N-MOM group”, Journal of Organometallic Chemistry, 692, pp 2415-2424 35 Nagar R., Sham R C and Parahhar R K (1990), “Infrared spectral studies on the stability of some binuclear transition metal-Schiff base complexes”, Spectrochimica Acta, Vol 46A, 3, pp 401-405 47 36 Parashar R K., Sharma R C (1988), “Stability in Relation to IR Data of some Schiff Base Complexes of Transition Metals and their Biological and pharmacological Studies”, Inorganica Chimica Acta, 151, pp 201-208 37 Quartarone G., Bellomi T., A Zingales (2003), “Inhibition of copper corrosion by isatin in aerated 0.5M H2SO4”, Corrosion Science, 45, pp 715-733 38 Ribeiro S M A V., Bernd S., Castro V B M., Santos M N B F (2008), “Thermochemistry of Cu(II) and Ni(II) complexes with N,N-di-n-butyl-N’-thenoylthiourea and N,N-di-iso-butyl-N’-thenoylthiourea”, J Chem Thermodynamics, 40, pp 599-606 39 Rodriguez-Arguelles M C., Belicchi M and Ferrari, Franco B., Corrado P., Giorgio P.(2004), “Synthesis, characterization and biological activity of Ni, Cu, Zn complexes of isatin hydrazones”, Journal of Inorganic Biochemistry, 98, pp 313-321 40 Rohde W., Richard S., Jean I., Warren L (1979), “Binding of N-methyl isatin βthiosemicarbarone-copper complexes to proteins and nucleic acids, Journal of Inorganic Biochemistry, 10, pp 183-194 41 Sagdinc S., Koksoy B., Kandemirli F, Bayari S H., (2009), “Theoretical and spectroscopic studies of 5-fluoro-isatin-3-(N- benzyl thiosemicarbazone) and its zinc(II) complex”, Journal of Molecular Structure, 917, pp.63-70 42 Szlyk E., Surdykowski A., Magdalena B., Larsen E (2002), “Spectroscopy and stereochemistry of the optically active copper (II), cobalt(II) and nickel(II) complexes with Schiff bases N,N-(1R23R)-(-)-1,2-cyclohexylenebis (3- methylbenzylideneiminato) and N,N-(1R,2R)-(-)-1,2-cyclohexylenebis (5-methylbenzylideneiminato)”, Polyhedron, 21, pp 2711-2717 43 Vladimir V K., Alicia G.B (2009), “Recent developments in the disign and synthesis of hybrid molecules based on aminoquinoline ring and their antiplasmodial evaluation”, European Journal of Medicinal Chemistry, 44, pp 3091-3113 48 ... Cu(II) và bazơ Schiff từ isatin và - aminoquinoline? ?? Nội dung đề tài tập trung vào phần sau: - Tổng hợp phức chất Cu(II) với bazơ Schiff isatin từ isatin – aminoquinoline - Nghiên cứu cấu trúc. .. thực nghiên cứu hợp chất triển vọng ứng dụng tương lai chúng ngành y dược, chọn đề tài nghiên cứu là: ? ?Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học phức tạo thành giữa Cu(II). .. trình nghiên cứu [6] Fe(III) với 2-phenyl-1,2,3-triazole-4carboxalidene-2-aminophenol (TPCAP) tổng hợp 23 Cấu trúc PTCAP: Phức Fe(III) với bazơ Schiff bis-[4-hydroxylcoumarin-3-yl ]- 1N-5Nthiocabohydrazone,