BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN THỊ THÙY SAO KHẢO SÁT TÌNH HÌNH HOẠT ĐỘNG DƯỢC LÂM SÀNG TRÊN VIỆC SỬ DỤNG LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH VÀ HÓA TRỊ LIỆU Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHƠNG TẾ BÀO NHỎ CĨ TĂNG BIỂU HIỆN PD-L1 TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN THỊ THÙY SAO KHẢO SÁT TÌNH HÌNH HOẠT ĐỘNG DƯỢC LÂM SÀNG TRÊN VIỆC SỬ DỤNG LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH VÀ HÓA TRỊ LIỆU Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ CÓ TĂNG BIỂU HIỆN PD-L1 TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 8720205 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS TRẦN MẠNH HÙNG TS NGUYỄN QUỐC BÌNH THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết nghiên cứu trình bày luận văn trung thực, khách quan Tác giả luận văn Nguyễn Thị Thùy Sao KHẢO SÁT TÌNH HÌNH HOẠT ĐỘNG DƯỢC LÂM SÀNG TRÊN VIỆC SỬ DỤNG LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH VÀ HÓA TRỊ LIỆU Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHƠNG TẾ BÀO NHỎ CĨ TĂNG BIỂU HIỆN PD-L1 TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY Nguyễn Thị Thùy Sao Người hướng dẫn: PGS TS Trần Mạnh Hùng TS Nguyễn Quốc Bình TĨM TẮT Mở đầu: Ung thư phổi ba loại ung thư thường gặp nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ung thư Liệu pháp miễn dịch giúp cải thiện thời gian sống thêm cho bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có tăng biểu PD-L1 Mục tiêu: Khảo sát tình hình sử dụng tình hình hoạt động dược lâm sàng (DLS) việc sử dụng liệu pháp miễn dịch (LPMD) hóa trị liệu bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có tăng biểu PD-L1 Bệnh viện Chợ Rẫy Phương pháp nghiên cứu: Phương pháp quan sát mô tả, so sánh 02 giai đoạn trước triển khai hoạt động DLS (01/2020 – 12/2020) sau triển khai hoạt động DLS (07/2021 – 06/2022) Tình hình sử dụng nhóm thuốc mơ tả bởi: tỷ lệ xét nghiệm PD-L1 mức độ biểu hiện; tỷ lệ điều trị hóa trị - LPMD - kết hợp; tỷ lệ định thuốc bổ trợ Tình hình hoạt động DLS mô tả so sánh tỷ lệ sử dụng thuốc hợp lý 02 giai đoạn Kết quả: Tỷ lệ xét nghiệm PD-L1 chiếm 6,54 – 7,07%; mức PD-L1 ≥ 1% 48,08 – 52,73%; mức PD-L1 ≥ 50% 25,86 – 28,00%; số chu kỳ định LPMD chiếm 9,2 – 22,6%; tỷ lệ định thuốc bổ trợ chiếm 82,26 – 86,09% Tỷ lệ xét nghiệm ALK, EGFR trước điều trị Pembrolizumab tuân thủ tuyệt đối; tỷ lệ sử dụng dung mơi pha lỗng phù hợp đạt 100% nồng độ pha loãng phù hợp đạt 98%; liều dùng phù hợp khuyến cáo đạt 59%, sử dụng liều phù hợp với liều kinh nghiệm đạt 85%; hoạt động DLS giúp giảm tỷ lệ khơng trì hỗn điều trị khuyến cáo Kết luận: Hoạt động DLS giúp cải thiện tỷ lệ tiếp tục điều trị khuyến cáo trì hỗn Từ khóa: PD-L1, ung thư phổi khơng tế bào nhỏ, NSCLC, liệu pháp miễn dịch SURVEYING CLINICAL PHARMACEUTICAL ACTIVITIES ON THE USE OF IMMUNOTHERAPY AND CHEMOTHERAPY IN PATIENTS WITH NON-SMALL CELL LUNG CANCER HAVING INCREASING PD-L1 EXPRESSION AT CHO RAY HOSPITAL Nguyen Thi Thuy Sao Supervisor: Assoc Prof Tran Manh Hung, PhD Nguyen Quoc Binh, PhD ABSTRACT Introduction: Lung cancer is one of the most popular types of cancer with the lowest survival rates Immunotherapy improves survival rates among patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) with an increasing PD-L1 expression Objectives: This study aimed to survey the drug utilization and clinical pharmaceutical activities on the use of immunotherapy and chemotherapy in patients with NSCLC having increasing PD-L1 expression at Cho Ray hospital Methods: A before and after descriptive, observational study was conducted between the period (01/2020 – 12/2020) and (07/2021 – 06/2022) Drug utilization was assessed the rate of PD-L1 test and result; the rate of using chemotherapy – immunotherapy – combine chemotherapy and immunotherapy; the rate of using supplement medicines Clinical pharmaceutical activities were assessed by comparing two relevance rates of two time periods Results: The rate of PD-L1 test was 6,54 – 7,07%; the rate of PD-L1 ≥ 1% was 48,08 – 52,73%; the rate of PD-L1 ≥ 50% was 25,86 – 28,00%; the rate of immunotherapy was 9,2 – 22,6%; the rate of using supplement was 82,26 – 86,09% The rates of ALK and EGFR test before using pembrolizumab was 100%; the rate of solvent compatibility was 100%; the appropriate rate of the dose was 59% when compared to the recommended dose, and above 85% when compared to the experienced dose; the clinical pharmaceutical activities showed a significant difference in the rate of patients continue treatment while the recommendation is needing delay Conclusions: Clinical pharmacy activities showed some positive effects on the treatment in delay-patient group Keywords: PD-L1, non-small cell lung cancer, NSCLC, immunotherapy MỤC LỤC Danh mục chữ viết tắt i Danh mục bảng iii Danh mục hình, sơ đồ, biểu đồ iv MỞ ĐẦU Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan ung thư phổi 1.2 Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ 1.3 Thực hành dược lâm sàng điều trị ung thư 20 Chương PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28 2.1 Thiết kế nghiên cứu 28 2.2 Đối tượng nghiên cứu 28 2.3 Thời gian địa điểm nghiên cứu 29 2.4 Cỡ mẫu nghiên cứu 29 2.5 Phương pháp tiến hành 30 2.6 Các phác đồ sử dụng để đánh giá 34 2.7 Phương pháp xử lý phân tích số liệu 34 2.8 Đạo đức nghiên cứu 35 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36 3.1 Khảo sát tình hình sử dụng liệu pháp miễn dịch hóa trị liệu điều trị ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có tăng biểu PD-L1 Bệnh viện Chợ Rẫy 36 3.2 Khảo sát tình hình hoạt động dược lâm sàng đến tình hình sử dụng liệu pháp miễn dịch hóa trị liệu bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có tăng biểu PD-L1 Bệnh viện Chợ Rẫy 46 Chương BÀN LUẬN 51 4.1 Tỷ lệ xét nghiệm mức độ biểu PD-L1 kết 51 4.2 Sự gia tăng điều trị liệu pháp miễn dịch 53 4.3 Sự phù hợp y lệnh thuốc hóa trị/liệu pháp miễn dịch 54 4.4 Tình hình hoạt động dược lâm sàng khoa ung bướu Bệnh viện Chợ Rẫy 56 4.5 Hạn chế đề tài 61 Chương KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 62 5.1 Kết luận 62 5.2 Kiến nghị 63 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phụ lục Bảng kiểm thu thập thông tin Phụ lục Bảng kiểm trước chu kỳ sử dụng pembrolizumab Phụ lục Danh sách bệnh nhân i Danh mục chữ viết tắt Chữ viết tắt ACTH Từ gốc Nghĩa tiếng việt Adrenocorticotropic hormone Hormon kích thích vỏ thượng thận ADH Anti-Diuretic Hormone Hormon chống niệu AJCC American Joint Committee on Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ Cancer ALK Anaplastic lymphoma kinase ALT Alanine aminotransferase AST Aspartate transaminase AUC Area under the curve Diện tích đường cong BRAF B-raf proto-oncologene Gen tiền ung thư B-raf BVCR DNA Kinase u lympho biệt hóa Bệnh viện Chợ Rẫy Deoxyribonucleic acid Deoxyribonucleic acid DSLS Dược sĩ lâm sàng EGFR Epidermal growth factor receptor Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì eGFR Estimated glomerular filtration Độ lọc cầu thận ước tính rate EML4 Echinoderm microtubule- Protein mã hóa gen EML4 associated protein-like IASLC International Association for the Hiệp hội quốc tế nghiên cứu Study of Lung Cancer ung thư phổi KRAS Kirsten Rat Sarcoma Virus Gen tiền ung thư KRAS NCCP National NSCLC Cancer Control Chương trình Kiểm sốt Ung thư Programme Quốc gia Mỹ Non small cell lung cancer Ung thư phổi không tế bào nhỏ Chữ viết tắt PD-1 Từ gốc Nghĩa tiếng việt Programmed cell death protein Protein chết tế bào theo chương trình PD-L1 Programmed death-ligand Phối tử protein chết tế bào theo chương trình PTH Parathyroid Hormone Hormon tuyến cận giáp TPS Tumor proportion score Tỉ lệ tế bào bướu có biểu PDL1 màng tế bào phần toàn phần ROS1 ROS proto-oncogene Gen tiền ung thư ROS1 SCLC Small cell lung cancer Ung thư phổi tế bào nhỏ V600E Codon 600 of exon 15 Codon 600 exon 15 iii Danh mục bảng Bảng 1.1 Phân loại ung thư phổi theo TNM phiên AJCC 2017 Bảng 1.2 Phân loại ung thư phổi theo giai đoạn (theo IASLC lần thứ 8) Bảng 1.3 Tỷ lệ biểu PD-L1 theo số nghiên cứu giới Bảng 1.4 Một số phác đồ hóa trị theo phân loại tế bào học NSCLC Bảng 1.5 Các phác đồ hóa trị tân bổ trợ bổ trợ điều trị NSCLC 11 Bảng 1.6 Các thuốc điều trị NSCLC theo đích đặc hiệu 12 Bảng 1.7 Độc tính số thuốc điều trị NSCLC 16 Bảng 1.8 Khuyến cáo dự phòng tác dụng phụ phác đồ điều trị NSCLC 18 Bảng 3.1 Tỷ lệ bệnh nhân xét nghiệm PD-L1 mức độ biểu 38 Bảng 3.2 Đặc điểm bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có tăng biểu PDL1 điều trị hóa trị/ liệu pháp miễn dịch/kết hợp 39 Bảng 3.3 Số chu kỳ định phác đồ giai đoạn 41 Bảng 3.4 Số chu kỳ định phác đồ giai đoạn 42 Bảng 3.5 Tỷ lệ nhóm thuốc định theo phân nhóm PD-L1 02 giai đoạn ……………… 44 Bảng 3.6 Đánh giá phù hợp định dùng thuốc 02 giai đoạn trước sau triển khai hoạt động dược lâm sàng ……………… 47 iv Danh mục hình, sơ đồ, biểu đồ Hình 1.1 Cơ chế tác dụng liệu pháp miễn dịch … 13 Hình 1.2 Đích tác dụng thuốc miễn dịch ………… 13 Sơ đồ 2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu ……………… 28 Sơ đồ 3.1 Thống kê số bệnh nhân thu thập nghiên cứu khoảng thời gian từ 01/2020 đến 12/2020 .……………… 36 Sơ đồ 3.2 Thống kê số bệnh nhân thu thập nghiên cứu khoảng thời gian từ 07/2021 đến 06/2022 .……………… 37 Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ số chu kỳ định theo phân nhóm phác đồ 40 Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ định loại thuốc bổ trợ 02 giai đoạn khảo sát 45 MỞ ĐẦU Ung thư phổi ba loại ung thư thường gặp nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ung thư phạm vi toàn cầu Số ca ung thư phổi chẩn đoán năm 2018 Mỹ 234.030 ca (trong có 121.680 nam 112.350 nữ tương ứng với tỷ lệ 1,08:1), tức ngày có khoảng 641 trường hợp ung thư phổi chẩn đoán Đây loại ung thư có tỷ lệ sống sót thấp nhất, số tử vong ghi nhận năm 2018 Mỹ 83.550 ca, chiếm khoảng 25% số ca tử vong ung thư hàng năm Ung thư phổi phân thành ung thư phổi tế bào nhỏ (chiếm tỷ lệ 10 – 15%) ung thư phổi không tế bào nhỏ (chiếm tỷ lệ 85%) Các xét nghiệm chẩn đốn sinh học phân tử có vai trị quan trọng chẩn đốn định hướng điều trị ung thư phổi khơng tế bào nhỏ, chẩn đốn điểm kiểm sốt miễn dịch PD-L1 có giá trị định hướng việc định điều trị liệu pháp miễn dịch Liệu pháp điều trị miễn dịch giúp cải thiện thời gian sống thêm cho bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có tăng biểu PD-L1 Đây nhóm thuốc sử dụng Việt Nam vòng năm gần nên chưa có nhiều nghiên cứu Việt Nam công bố Dược lâm sàng điều trị bệnh ung bướu đóng vai trị quan trọng Một số nghiên cứu giới có 12 – 13% toa thuốc ung thư có vấn đề thuốc, 96 – 98% can thiệp dược lâm sàng chấp thuận điều chỉnh 3,4 Có nghiên cứu Việt Nam đánh giá kết hoạt động dược lâm sàng đến chuyên khoa điều trị Nhằm góp phần cung cấp liệu tình hình sử dụng liệu pháp miễn dịch hóa trị liệu điều trị ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có tăng biểu PD-L1 Bệnh viện Chợ Rẫy, đồng thời khảo sát tình hình hoạt động dược lâm sàng việc sử dụng nhóm thuốc trên, đề tài thực “Khảo sát tình hình hoạt động dược lâm sàng việc sử dụng liệu pháp miễn dịch hóa trị liệu bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có tăng biểu PD-L1 Bệnh viện Chợ Rẫy” với mục tiêu cụ thể sau đây: - Khảo sát tình hình sử dụng liệu pháp miễn dịch hóa trị liệu điều trị ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có tăng biểu PD-L1 Bệnh viện Chợ Rẫy - Khảo sát tình hình hoạt động dược lâm sàng việc sử dụng liệu pháp miễn dịch hóa trị liệu bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có tăng biểu PD-L1 Bệnh viện Chợ Rẫy Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan ung thư phổi 1.1.1 Định nghĩa Ung thư phổi (còn gọi ung thư phế quản - phổi nguyên phát) phát triển không kiểm soát tế bào bất thường hai phổi Các tế bào bất thường không thực chức tế bào phổi bình thường khơng phát triển thành mơ phổi khỏe mạnh Khi chúng phát triển hình thành khối u cản trở hoạt động phổi 1.1.2 Phân loại 1.1.2.1 Phân loại theo vi thể Ung thư phổi chia thành loại ung thư phổi tế bào nhỏ (small cell lung cancer – SCLC) chiếm khoảng 10 – 15% ung thư phổi không tế bào nhỏ (non small cell lung cancer - NSCLC) chiếm khoảng 75 – 85% 2,6,7 Ung thư phổi khơng tế bào nhỏ phân thành 03 loại chính: ung thư biểu mô tuyến (adenocarcinoma), ung thư biểu mô tế bào vảy (cách gọi khác ung thư biểu mô tế bào gai - squamous cell carcnona), ung thư biểu mô tế bào lớn 6,8 1.1.2.2 Phân loại ung thư phổi theo hệ thống phân loại TNM Hệ thống phân loại TNM phát triển trì Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (AJCC) Hiệp hội phòng chống ung thư quốc tế (UICC) Đây hệ thống phân loại chuyên gia y tế tồn giới sử dụng rộng rãi Theo ung thư phổi phân loại dựa 03 yếu tố: mức độ lan rộng khối u (T), mức độ lan đến hạch bạch huyết (N) diện di (M) Bảng 1.1 Phân loại ung thư phổi theo TNM phiên AJCC 2017 T U nguyên phát Tx: Không xác định khối u, có tế bào ác tính đờm dịch rửa phế quản khơng nhìn thấy chẩn đốn hình ảnh hay nội soi phế quản T0: Khơng có chứng u ngun phát Tis: Ung thư biểu mô chỗ, ung thư biểu mô tế bào vảy chỗ, ung thư biểu mô tuyến chỗ: kích thước chỗ lớn ≤ cm T1: Kích thước khối u lớn ≤ cm, bao quanh nhu mô phổi/lá tạng màng phổi, chứng xâm lấn vượt đoạn gần phế quản thùy T2: cm < kích thước lớn ≤ cm nhưng: xâm lấn phế quản gốc, cách ngã ba khí phế quản (carina) ≥ cm; xâm lấn tạng màng phổi; gây xẹp phổi viêm phổi tắc nghẽn lan đến rốn phổi chưa lan toàn phổi T2a: cm < kích thước lớn ≤ cm; T2b: cm < kích thước lớn ≤ cm T3: cm < Kích thước lớn ≤ cm xâm lấn 01 thành phần: thành ngực (bao gồm khối u rãnh liên thuỳ trên); thần kinh hoành; màng phổi trung thất; màng tim có nốt riêng biệt thuỳ phổi T4: Khối u ≥ cm kích thước khác xâm lấn 01 thành phần sau: hồnh trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh quặt ngược quản, thực quản, thân đốt sống, carina, nốt khối u khác thuỳ phổi khác bên N Hạch vùng Nx: Không xác định hạch vùng N0: Khơng có di hạch vùng N1: Di hạch cạnh phế quản và/hoặc hạch phổi, hạch rốn phổi bên, bao gồm xâm lấn trực tiếp N2: Di hạch trung thất bên hạch carina N3: Di hạch rốn phổi đối bên, hạch trung thất đối bên, hạch bậc thang đối bên, hạch thượng đòn M Di xa Mx: Không xác định di xa M0: Khơng có di xa M1: Di xa M1a: Có kèm theo nốt khối u phổi đối bên, u màng phổi màng tim tràn dịch màng phổi màng tim ác tính M1b: Di ngực quan đơn M1c: Di nhiều nơi ngực 1.1.2.3 Phân loại theo giai đoạn (theo IASLC lần thứ 8) Hiệp hội quốc tế nghiên cứu ung thư phổi (International Association for the Study of Lung Cancer: IASLC) lần thứ phân loại ung thư phổi không tế bào nhỏ theo 04 giai đoạn Bảng 1.2 Phân loại ung thư phổi theo giai đoạn (theo IASLC lần thứ 8) 10 Phân loại theo giai đoạn Tương ứng theo phân loại TNM Giai đoạn TisN0M0 Giai đoạn IA1 T1mi, aN0M0 Giai đoạn IA2 T1bN0M0 Giai đoạn IA3 T1cN0M0 Giai đoạn IB T2aN0M0 Giai đoạn IIA T2bN0M0 Giai đoạn IIB T1a,1b,1cN1M0; T2a,2bN1M0; T3N0M0 Giai đoạn IIIA T1a,1b,1cN2M0; T2a,2bN2M0; T3N1M0; T4N0-1M Giai đoạn IIIB T1a,1b,1cN3M0; T2a,2bN3M0; T3-4N2M0 Giai đoạn IIIC T3-4N3M0 Giai đoạn IVA Tbất kỳNbất kỳM1a,1b Giai đoạn IVB Tbất kỳNbất kỳM1c 1.1.3 Xét nghiệm sinh học phân tử ung thư phổi không tế bào nhỏ Việc xét nghiệm dấu sinh học phân tử làm sở cho việc lựa chọn liệu pháp đầu tay cho bệnh nhân, bao gồm liệu pháp điều trị nhắm trúng đích, hóa trị liệu pháp miễn dịch - Xét nghiệm chẩn đoán điểm kiểm soát miễn dịch PD-1/PD-L1 điều trị miễn dịch (phương pháp hóa mơ miễn dịch): PD-L1 protein xun màng, có mặt màng tế bào ung thư; thụ thể PD-1 có bề mặt tế bào miễn dịch như: tế bào T, tế bào B, tế bào giết tự nhiên, đại thực bào PD-L1 gắn với thụ thể PD-1 làm bất hoạt, ức chế hoạt động miễn dịch tế bào T, dùng kháng thể ức chế PD-1 PD-L1 gây tượng ức chế liên kết trục PD-1/PD-L1, từ hệ miễn dịch tế bào T kích hoạt cơng tế bào ung thư 11,12 Tỷ lệ mức độ biểu PD-L1 dương tính ghi nhận khu vực, quốc gia, thời điểm khác có biến động lớn (bảng 1.3) 13 Hiện số nước châu Âu xét nghiệm PD-1/PD-L1 khuyến cáo thực trước bắt đầu điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển Đây đích tác động liệu pháp ức chế miễn dịch: pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab durvalumab 14,15,16 - Xét nghiệm chẩn đoán đột biến gen EGFR: đột biến gen EGFR xuất bệnh nhân NSCLC châu Âu với tần suất đột biến khoảng 15% ung thư biểu mô tuyến, tỷ lệ cao bệnh nhân Châu Á 17 Các thuốc nhắm trúng đích afatinib, dacomitinib, erlotinib, gefitinib, osimertinib chấp thuận điều trị bệnh nhân có phát đột biến 15 - Xét nghiệm chẩn đoán biểu tái xếp gen ALK (tần suất đột biến khoảng 5% ung thư biểu mô tuyến Châu Âu): dấu sinh học quan trọng việc điều trị bệnh nhân alectinib, brigatinib, ceritinib, crizotinib, lorlatinib 15 - Xét nghiệm chẩn đoán biểu tái xếp gen ROS1 (tần suất đột biến khoảng 2% ung thư biểu mô tuyến Châu Âu): dấu để sử dụng thuốc điều trị nhắm trúng đích crizotinib, entrectinib 15 - Xét nghiệm chẩn đoán loại đột biến gen khác: BRAF V600E, HER-2, MET, PIK3CA, KRAS, … 15 Bảng 1.3 Tỷ lệ biểu PD-L1 theo số nghiên cứu giới 13 Tác giả Năm Địa điểm Số lượng Giai đoạn nghiên bệnh ung thư cứu nhân phổi Cooper et al 2015 Australia 678 I – III 7,4% (50/678) D’incecco et al 2015 Italy 123 IV 55,3% (68/123) Schmidt et al 2015 Germany 321 I – III 24% (77/321) Tang et al 2015 China 170 IIIB – IV 65,9% (112/170) Ameratunga et al 2016 Australia 420 I – III 23,8% (100/420) Chen et al 2016 China 48 I – IV 64,6% (31/48) Inoue et al 2016 Japan 654 I – III 30,7% (201/654) Ji et al 2016 China 100 I – III 40% (40/100) Shimoji et al 2016 Japan 220 I – IV 31,8% (70/220) Sorensen et al 2016 USA 204 IV 75% (153/204) Sun et al 2016 Korea 1070 I – IV 44,7% (478/1070) Teng et al 2016 China 126 I 19,8% (25/126) Tokito et al 2016 Japan 74 III 74,3% (55/74) Lgawa et al 2017 Japan 229 I – III 52,4% (120/229) Okita et al 2017 Japan 91 IA – IIIA 14,3% (13/91) Takada et al 2017 Japan 499 I – III 37,9% (189/499) Tsao et al 2017 Canada 982 I – IV 32% (314/982) Zhou et al 2017 China 108 I – IV 40,7% (44/108) Tỷ lệ PD-L1 (+) 1.2 Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ 1.2.1 Nguyên tắc, mục tiêu điều trị - Nguyên tắc: điều trị theo nguyên tắc cá thể hóa theo bệnh nhân, cân nhắc tất yếu tố: + Bệnh lý: thể mô bệnh học sinh học phân tử, giai đoạn bệnh, diễn tiến sau điều trị trước… + Bệnh nhân: thể trạng, tuổi, bệnh kết hợp, hoàn cảnh kinh tế – xã hội, nguyện vọng bệnh nhân… + Điều kiện trang thiết bị, nguồn lực sở y tế…2 - Mục tiêu điều trị: Phân theo giai đoạn + Điều trị triệt nhằm mục tiêu chữa khỏi: giai đoạn sớm khu trú chỗ vùng (giai đoạn I, II, IIIA) + Điều trị mang tính chất giảm nhẹ, tăng chất lượng sống kéo dài thời gian sống áp dụng cho giai đoạn tiến triển chỗ – vùng tái phát di (giai đoạn IIIB, IIIC, IV) 1.2.2 Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ Tùy thuộc vào giai đoạn tiến triển khối u mà sử dụng đơn độc phối hợp phương pháp: - Phẫu thuật: phương pháp phẫu thuật định điều trị NSCLC giai đoạn 0, I, II, IIIA Các biện pháp phẫu thuật thực bao gồm: phẫu thuật cắt phân thùy, cắt thùy phổi kèm theo vét hạch rốn thùy, cắt phổi kèm theo vét hạch rốn phổi trung thất, cắt phần màng tim, thành ngực 18 - Xạ trị: bệnh nhân NSCLC định xạ trị đơn triệt giai đoạn I, II, IIIA có chống định từ chối phẫu thuật, hóa trị + Xạ trị trước mổ định cho bệnh nhân NSCLC giai đoạn IIIB, kích thước u lớn cần xạ trị trước để phẫu thuật sau + Xạ trị sau mổ định cho bệnh nhân NSCLC giai đoạn II, IIIA trường hợp phẫu thuật cắt bỏ khơng hồn tồn để lại tổ chức ung thư sau phẫu thuật + Xạ trị triệu chứng bao gồm xạ trị giảm đau, xạ trị toàn não, xạ trị chống chèn ép 18 - Hóa trị: định cho giai đoạn IV, IIIB, IIIA, cân nhắc cho giai đoạn IIB, IIA Bảng 1.4 Một số phác đồ hóa trị theo phân loại tế bào học NSCLC Ung thư biểu mô tuyến, biểu mô tế bào lớn, biểu mơ khơng xếp loại (thể trạng tốt) • Bevacizumab/carboplatin/paclitaxel • Carboplatin/pemetrexed • Bevacizumab/carboplatin/pemetrexed • Cisplatin/docetaxel • Bevacizumab/cisplatin/pemetrexed • Cisplatin/etoposid • Carboplatin/albumin-bound paclitaxel • Cisplatin/gemcitabin • Carboplatin/docetaxel • Cisplatin/paclitaxel • Carboplatin/etoposid • Cisplatin/pemetrexed • Carboplatin/gemcitabin • Gemcitabin/docetaxel • Carboplatin/paclitaxel • Gemcitabin/vinorelbin •Pembrolizumab/carboplatin/pemetrexed Ung thư biểu mơ tuyến, biểu mơ tế bào lớn, biểu mô không xếp loại (thể trạng kém) • Albumin-bound paclitaxel • Carboplatin/pemetrexed • Carboplatin/albumin-bound paclitaxel • Docetaxel • Carboplatin/docetaxel • Gemcitabin • Carboplatin/etoposid • Gemcitabin/docetaxel • Carboplatin/gemcitabin • Gemcitabin/vinorelbin/paclitaxel • Carboplatin/paclitaxel • Pemetrexed Ung thư biểu mô tế bào vẩy (thể trạng tốt) • Carboplatin/albumin-bound paclitaxel • Cisplatin/etoposid • Carboplatin/docetaxel • Cisplatin/gemcitabin • Carboplatin/gemcitabin • Cisplatin/paclitaxel • Carboplatin/paclitaxel • Gemcitabin/docetaxel 10 • Cisplatin/docetaxel • Gemcitabin/vinorelbin Ung thư biểu mô tế bào vẩy (thể trạng kém) • Albumin-bound paclitaxel • Docetaxel • Carboplatin/albumin-bound paclitaxel • Gemcitabin • Carboplatin/docetaxel • Gemcitabin/docetaxel • Carboplatin/etoposid • Gemcitabin/vinorelbin • Carboplatin/gemcitabin • Paclitaxel • Carboplatin/paclitaxel - Hóa trị tân bổ trợ bổ trợ: Các phác đồ hóa trị tân bổ trợ bổ trợ điều trị NSCLC thể bảng 1.5 - Hóa trị củng cố sau hóa – xạ đồng thời (giai đoạn III, khơng tiến triển bệnh sau chu kỳ hóa – xạ trị đồng thời): durvalumab 10 mg/kg IV tuần 12 tháng - Điều trị toàn thân giai đoạn tiến xa (tái phát/di căn) - Điều trị theo đích đặc hiệu: tùy thuộc vào kết xét nghiệm đột biến gen ALK, EGFR… để cân nhắc sử dụng điều trị liệu pháp trúng đích Các thuốc điều trị NSCLC theo đích đặc hiệu thể bảng 1.6 - Hóa trị: liệu pháp hóa trị dựa platin, có khơng có điều trị trì sau hóa trị bậc liệu pháp điều trị tiêu chuẩn cho hầu hết bệnh nhân NSCLC giai đoạn tiến xa, với thời gian sống thêm trung bình xấp xỉ 01 năm 11,19 11 Bảng 1.5 Các phác đồ hóa trị tân bổ trợ bổ trợ điều trị NSCLC Phác đồ Thời gian điều trị Cisplatin 50 mg/m2 ngày + Vinorelbin 25 mg/m2 ngày 1,8, 15, 22 Cisplatin 100 mg/m2 ngày Chu kỳ 28 ngày x chu kỳ + Vinorelbin 30 mg/m2 ngày 1,8, 15, 22 Cisplatin 100 mg/m2 ngày + Etoposid 100 mg/m2 ngày 1-3 Cisplatin 75-80 mg/m2 ngày 1, + Vinorelbin 25-30 mg/m2 ngày 1, Cisplatin 75 mg/m2 ngày Chu kỳ 21 ngày x chu kỳ + Gemcitabin 1250 mg/m2 ngày 1, Cisplatin 75 mg/m2 ngày + Docetaxel 75 mg/m2 ngày Cisplatin 75 mg/m2 ngày Chu kỳ 18 ngày x chu kỳ + Pemetrexed 500 mg/m2 ngày Các phối hợp thay cho bệnh nhân dung nạp cisplatin Carboplatin AUC ngày + Paclitaxel 200 mg/m2 ngày Carboplatin AUC ngày + Gemcitabin 1000 mg/m2 ngày 1, Chu kỳ 21 ngày x chu kỳ Carboplatin AUC ngày + Pemetrexed 500 mg/m2 ngày Ghi chú: Liều carboplatin tính theo công thức: liều (mg) = AUC x (eGFR + 25), giá trị AUC quy định cụ thể phác đồ, eGFR giá trị mức lọc cầu thận bệnh nhân tính theo cơng thức Cockcroft – Gault 12 Bảng 1.6 Các thuốc điều trị NSCLC theo đích đặc hiệu Bước - Afatinib Đột biến EGFR dạng hoạt động Bước hai - Osimertinib - Erlotinib - Gefitinib - Osimertinib Tái xếp ALK Tái xếp ROS1 Đột biến V600E Tăng biểu PD-L1 - Alectinib - Alectinib - Ceritinib - Brigatinib - Crizotinib - Ceritinib - Ceritinib - Crizotinib - Dabrefenib/trametinib - Dabrefenib/trametinib - Pembrolizumab - Atezolizumab - Nivolumab - Pembrolizumab 1.2.3 Thuốc sử dụng điều trị ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có tăng biểu PD-L1 Các kháng thể đơn dòng khuyến cáo điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ có tăng biểu PD-L1 bao gồm atezolizumab, nivolumab, pembrolizumab Ở Việt Nam có 02 hoạt chất cấp số đăng ký lưu hành atezolizumab (QLSP-H03-1135-18) pembrolizumab (QLSP-H02-107317) Thuốc pembrolizumab cấp phép lưu hành Việt Nam từ 2017, đến thời điểm 06/2018 đưa vào sử dụng Bệnh viện Chợ Rẫy 13 Tế bào T bị bất hoạt: Khi thụ thể PD- Tế bào T hoạt hóa: chất ức tế bào T liên kết với PD-L1 chế PD-1 PD-L1 ngăn tế bào ung thư, tế bào T bị bất hoạt, không cho tế bào ung thư liên kết giúp tế bào ung thư né tránh đáp ứng với thụ thể PD-1, giúp tế bào T miễn dịch trì hoạt tính Hình 1.1 Cơ chế tác dụng liệu pháp miễn dịch 20 Hình 1.2 Đích tác dụng thuốc miễn dịch 21 14 Pembrolizumab Pembrolizumab (trước gọi MK-3475 lambrolizumab) kháng thể đơn dịng loại IgG4 Kappa có tính chọn lọc cao phá vỡ liên kết PD-1 với PD-L1, từ hệ miễn dịch nhận tế bào ung thư tiêu diệt chúng (hình 1.1 1.2) 11,22 Pembrolizumab FDA phê duyệt liệu pháp đầu tay điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển có biểu PD-L1 50%, liệu pháp điều trị bước bước bệnh nhân có biểu PD-L1 1% 23 Đơn trị liệu pembrolizumab: nghiên cứu Edward cộng năm 2015 đưa kết luận sử dụng pembrolizumab bệnh nhân có biểu PD-L1 tăng 50% có liên quan đến tỷ lệ đáp ứng tổng thể tăng, thời gian sống thêm khơng tiến triển bệnh trung bình tăng, thời gian sống thêm tồn tăng so với nhóm có biểu PD-L1 50% bệnh nhân điều trị chưa điều trị trước 11 Nghiên cứu Martin Reck cộng năm 2016 305 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa chưa điều trị có biểu PD-L1 50% ghi nhận kết quả: so sánh nhóm điều trị pembrolizumab với nhóm sử dụng liệu pháp hóa trị dựa platin ghi nhận thời gian sống thêm không tiến triển bệnh trung bình tăng lên tới 10,3 tháng sử dụng pembrolizumab so với tháng nhóm sử dụng hóa trị liệu Tỷ lệ sống thêm ước tính sau tháng 80,2% nhóm sử dụng pembrolizumab so với 72,4% nhóm sử dụng hóa trị liệu Tỷ lệ đáp ứng nhóm pembrolizumab cao nhóm hóa trị (44,8% so với 27,8%), thời gian đáp ứng trung bình dài hơn, tác dụng phụ liên quan đến điều trị xảy thường xuyên (tỷ lệ xảy tác dụng phụ nhóm điều trị pembrolizumab 73,4% thấp so với 90,0% nhóm điều trị hóa trị, tác dụng phụ mức độ 3, 4, nhóm điều trị pembrolizumab 26,6% so với nhóm hóa trị 53,3%) 24 Phối hợp pembrolizumab với hóa trị: nghiên cứu Leena Gandhi cộng năm 2018 bệnh nhân NSCLC dạng khơng tế bào vảy di khơng có đột biến EGFR tái xếp ALK, chưa điều trị trước việc bổ sung 15 pembrolizumab vào liệu pháp điều trị kết hợp pemetrexed platin dẫn đến thời gian sống thêm toàn bộ, thời gian sống thêm không tiến triển bệnh cao so với hóa trị liệu đơn tất mức biểu PD-L1 25 Chỉ định pembrolizumab: - Pembrolizumab phối hợp với pemetrexed hóa trị liệu platin, định điều trị bước NSCLC, loại không tế bào vảy, di người lớn khơng có đột biến EGFR ALK - Pembrolizumab phối hợp với carboplatin paclitaxel nab-paclitaxel, định điều trị bước NSCLC, loại tế bào vảy, di - Pembrolizumab dạng đơn trị liệu định điều trị bước NSCLC di người lớn có biểu PD-L1 với điểm số TPS (Tumor Propotion Seore) ≥ 50% khơng có đột biến EGFR ALK - Pembrolizumab dạng đơn trị liệu định điều trị NSCLC tiến triển chỗ di người lớn có biểu PD-L1 với điểm số TPS ≥ 1% nhận phác đồ hóa trị liệu trước Những bệnh nhân có đột biến EGFR ALK nên điều trị nhắm đích trước dùng pembrolizumab Tỷ lệ gặp tác dụng phụ với pembrolizumab 70,9% tác dụng phụ thường gặp mệt mỏi, ngứa, giảm cảm giác thèm ăn 11 Atezolizumab Atezolizumab liên kết trực tiếp với PD-L1 Một PD-L1 gắn với atezolizumab khơng cịn khả gắn với PD-120, tế bào T khơng bị bất hoạt, phát huy tác động tiêu diệt khối u 19 (hình 1.1 1.2) Atezolizumab FDA phê duyệt liệu pháp điều trị bước bước bệnh nhân NSCLC giai đoạn tiến xa mức độ biểu PD-L1 23 Nghiên cứu Leora Horn cộng năm 2018 ghi nhận việc bổ sung atezolizumab vào phác đồ hóa trị với carboplatin etoposid điều trị NSCLC giai đoạn lan tràn giúp làm tăng thời gian sống thêm trung bình lên đến 12,3 tháng (so với 10,3 tháng nhóm sử dụng 16 carboplatin etoposid), tăng thời gian sống thêm không tiến triển bệnh lên đến 5,2 tháng (so với 4,3 tháng nhóm sử dụng carboplatin etoposid) 19 Atezolizumab định để điều trị cho bệnh nhân NSCLC di mà bệnh tiến triển sau dùng phác đồ hóa trị có chứa platin Đối với ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có tăng biểu PD-L1 atezolizumab thuốc lựa chọn bước không đáp ứng đề kháng với pembrolizumab 1.2.4 Dự phòng tác dụng phụ thuốc hóa trị/liệu pháp miễn dịch Thuốc điều trị ung thư nhóm thuốc có độc tính cao, đặc biệt độc tính thận, tủy xương, da… Bảng 1.7 Độc tính số thuốc điều trị NSCLC 18 Tên thuốc Độc tính Lưu ý Nơn, buồn nơn, độc tính thận, tai, thần kinh, ức chế tủy xương Nơn, buồn nơn, rụng tóc, ức chế tủy xương Bù nước điện giải để tránh độc tính thận Ít độc tính so với cisplatin Hợp chất platin Cisplatin Carboplatin Các taxan Suy tủy, mẫn, phù, rụng tóc, tiêu Cần dự phịng với chảy, buồn nơn, nơn, mệt mỏi, độc tính corticoid trước dùng thần kinh docetaxel Cần dự phòng với Suy tủy, mẫn, buồn nôn nôn, corticoid, thuốc kháng rụng tóc, đau khớp, đau cơ, độc tính H2 kháng histamin H1 trước dùng thần kinh ngoại biên paclitaxel Docetaxel Paclitaxel Các chất ức chế protein kinase Dùng trước bữa ăn Chảy máu cam, tiêu chảy, buồn nôn, sau bữa nôn, đau dày, độc tính da ăn Afatinib 17 Tên thuốc Độc tính Lưu ý Crizotinib Nơn, buồn nơn, tiêu chảy, táo bón, phù, mệt mỏi, tăng men gan Erlotinib Dùng trước bữa ăn Tiêu chảy, ban, rối loạn chức sau bữa gan ăn Gefitinib Mệt mỏi, chán ăn, tiêu chảy, tăng men gan, độc tính da Nhóm chống chuyển hóa Nơn, buồn nôn, suy tủy, hội chứng giả cúm, tăng men gan bilirubin, viêm Không truyền kéo dài phổi, phản ứng tiêm truyền, protein để tránh độc niệu, hội chứng tan máu – tăng ure máu tính tủy xương xuất huyết giảm tiểu cầu (hiếm gặp) Cần dự phịng corticoid để giảm độc tính Suy tủy, phát ban, viêm niêm mạc, tiêu da, bổ sung acid folic chảy, mệt mỏi vitamin B12 để giảm độc tính máu Gemcitabin Pemetrexed Các alkaloid Rụng tóc, tiêu chảy, buồn nơn, nơn, mệt mỏi, độc tính thần kinh Vinorelbin Các kháng thể đơn dòng Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, ho, nhiễm Atezolizumab khuẩn tiết niệu, phát ban, đau khớp, đau lưng, mệt mỏi Nôn, buồn nơn, rối loạn tiêu hóa, Pembrolizumab ban, đau cơ, đau khớp, mệt mỏi, suy giáp Các hiệp hội ung thư đưa phác đồ để thuận lợi q trình thực hành trị liệu, đề cập đến cách dự phòng tác dụng bất lợi phác đồ 18 Bảng 1.8 Khuyến cáo dự phòng tác dụng phụ phác đồ điều trị NSCLC 26 Phác đồ Khuyến cáo Dexamethason PO mg x lần/ngày x ngày, Docetaxel ngày trước dùng docetaxel, tối thiểu liều trước điều trị Dexamethason PO mg x lần/ngày x ngày, Carboplatin – ngày trước dùng docetaxel Hoặc dexamethason IV 20 docetaxel mg, chlorphenamin IV 10 mg, ranitidin IV 50 mg trước hóa trị Dexamethason PO mg x lần/ngày x ngày, ngày trước dùng docetaxel, tối thiểu liều trước Cisplatin – docetaxel điều trị Dự phịng nơn phác đồ gây nơn cao Cisplatin – gemcitabin Dự phịng nơn phác đồ gây nôn cao Bổ sung vitamin (acid folic 0,4 mg PO ngày, vitamin B12 1000 mcg IM tuần) bắt đầu ngày trước chu kỳ đầu tiên, tiếp tục điều trị, đến 21 ngày sau Pemetrexed liều cuối Dự phòng phát ban da: dexamethason mg x PO trước điều trị Bổ sung vitamin (acid folic 0,4 mg PO, vitamin B12 1000 mcg IM tuần) bắt đầu ngày trước chu kỳ đầu tiên, tiếp tục điều trị, đến 21 ngày sau liều Cisplatin/ carboplatin – cuối pemetrexed Dự phòng phát ban da: dexamethason – 12 mg PO trước điều trị, sau mg PO 12 x liều Dự phịng nơn phác đồ gây nơn cao Nếu xảy phản ứng tiêm truyền với pembrolizumab: Pembrolizumab diphenhydramin 50 mg PO, acetaminophen 325 – 975 mg PO, hydrocortison 25 mg IV Bổ sung vitamin (acid folic 0,4 mg PO ngày, vitamin Pemetrexed – B12 1000 mcg IM tuần) bắt đầu ngày trước pembrolizumab chu kỳ đầu tiên, tiếp tục điều trị, đến 21 ngày sau liều cuối 19 Phác đồ Khuyến cáo Dự phòng phát ban da: dexamethason mg x PO x ngày trước điều trị Dự phịng nơn phác đồ gây nơn thấp Dự phịng trước tiêm truyền với pembrolizumab: diphenhydramin 50 mg PO, acetaminophen 325 – 975 mg PO, hydrocortison 25 mg IV 30 phút trước điều trị Bổ sung vitamin (acid folic 0,4 mg PO ngày, vitamin B12 1000 mcg IM tuần) bắt đầu ngày trước chu kỳ đầu tiên, tiếp tục điều trị, đến 21 ngày sau liều cuối Cisplatin/ carboplatin – Dự phòng phát ban da: dexamethason – 12 mg PO trước pemetrexed – điều trị, sau mg PO 12 với liều pembrolizumab Dự phòng nơn phác đồ gây nơn cao Dự phịng trước tiêm truyền với pembrolizumab: diphenhydramin 50 mg PO, acetaminophen 325 – 975 mg PO, hydrocortison 25 mg IV 30 phút trước điều trị 45 phút trước truyền paclitaxel: dexamethason 20 mg IV Cisplatin/ carboplatin – 30 phút trước truyền paclitaxel: diphenhydramin 50 mg paclitaxel famotidin 20 mg Dự phịng nơn phác đồ gây nơn cao Nếu không xảy phản ứng truyền với pembrolizumab: - 45 phút trước paclitaxel: dexamethason 20 mg IV - 30 phút trước paclitaxel: diphenhydramin 50 mg IV famotidin 20 mg IV Carboplatin – pembrolizumab – paclitaxel Nếu có phản ứng xảy truyền với pembrolizumab: dùng paclitaxel trước dùng pembrolizumab - 45 phút trước pembrolizumab: dexamethason 20 mg - 30 phút trước pembrolizumab: diphenhydramin 50 mg famotidin 20 mg IV - Acetaminophen 325 – 975 mg PO trước pembrolizumab Dự phịng nơn phác đồ gây nơn trung bình 20 1.3 Thực hành dược lâm sàng điều trị ung thư 1.3.1 Vai trò dược sĩ lâm sàng điều trị ung thư Hoạt động dược lâm sàng chứng minh có tác động đáng kể đến kết lâm sàng chi phí chăm sóc sức khỏe số bệnh mãn tính 27 Ngày 27 tháng 08 năm 2019 Bộ Y tế ban hành hướng dẫn thực hành dược lâm sàng cho dược sĩ số bệnh khơng lây nhiễm nêu rõ vai trò dược sĩ lâm sàng điều trị bệnh ung thư 18 Mục tiêu việc quản lý sử dụng thuốc điều trị ung thư đảm bảo sử dụng thuốc cho người bệnh theo liều dạng dùng thuốc vào thời điểm để đạt kết mong muốn, giúp cải thiện thời gian và/hoặc chất lượng sống người bệnh Để đạt mục tiêu đòi hỏi cách tiếp cận tồn diện có hệ thống nhiều nhân viên y tế Bác sĩ, điều dưỡng, dược sĩ nhân viên y tế khác phải phối hợp tạo thành nhóm đa ngành để đảm bảo việc điều trị an toàn đạt hiệu tối ưu cho người bệnh 18 Trong nhóm này, dược sĩ lâm sàng đóng góp vào việc giúp điều trị ung thư an toàn hiệu 28 Tác động tích cực dược lâm sàng điều trị ung thư bao gồm: giúp làm giảm sai sót dùng thuốc, phối hợp với bác sĩ để lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp với bệnh nhân, ngăn ngừa rủi ro nghề nghiệp cho nhân viên y tế tiếp xúc với thuốc ung thư, theo dõi tư vấn cho bệnh nhân để giảm thiểu tác dụng không mong muốn giảm tái nhập viện 28 Nghiên cứu Natasha Khrystolubova (2020) mô tả chương trình quản lý bệnh nhân bao gồm bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ điều trị afatinib trung tâm Florida Hoạt động dược sĩ lâm sàng chương trình bao gồm: giáo dục bệnh nhân, theo dõi biến cố bất lợi hỗ trợ bệnh nhân liên tục (gọi điện thoại theo dõi hàng tuần tối đa tuần) Thực tế triển khai cho thấy dược sĩ lâm sàng giúp bệnh nhân quản lý tác dụng không mong muốn cách đưa khuyến nghị cụ thể theo dõi xử lý tác dụng không mong muốn, biện pháp có khơng dùng thuốc Các tác dụng khơng mong muốn gặp phải tiêu chảy (85%), phát ban (58%), viêm miệng (19%) viêm quanh móng (16%) 21 Chương trình cho thấy hiệu tỷ lệ bệnh nhân ngừng sử dụng afatinib tác dụng không mong muốn tương đối thấp (13%) 27 Báo cáo ca lâm sàng Caifu Fang (2021) cho thấy tư vấn dược sĩ lâm sàng tối ưu hóa liều ceritinib từ 750 mg/ngày lúc đói thành 450 mg/ngày no giúp cải thiện tuân thủ dùng thuốc, đảm bảo tính an tồn hiệu thuốc, giảm gánh nặng tài cho hệ thống bảo hiểm y tế bệnh nhân 29 1.3.2 Công việc cụ thể dược sĩ lâm sàng điều trị ung thư 1.3.2.1 Khai thác tiền sử sử dụng thuốc kiểm tra thông tin bệnh Kiểm tra thông tin bệnh án hỏi người bệnh gia đình người bệnh: - Các thuốc sử dụng: thời gian dùng thuốc/độ dài phác đồ điều trị - Các kết xét nghiệm thường xuyên người bệnh - Các thuốc người bệnh dùng mà không cần kê đơn - Sử dụng phác đồ thay thế/bổ sung - Chiều cao, cân nặng diện tích bề mặt da (công thức Dubois Mosteller), cân nặng người bệnh thay đổi nhiều trình điều trị cần tính lại diện tích bề mặt thể tính lại liều - Chu kỳ điều trị thứ 18 - Khai thác tiền sử bệnh bệnh lý mắc kèm: Một số bệnh lý mắc kèm ảnh hưởng đến việc lựa chọn thuốc điều trị ung thư, số trường hợp yêu cầu cần bổ sung thêm thuốc/xét nghiệm vào trị liệu Ví việc điều trị hóa trị liệu làm gia tăng tình trạng tái hoạt động viêm gan B nên bệnh nhân cần xét nghiệm dấu viêm gan B, điều trị thuốc kháng virus cần trước bắt đầu hóa trị 28,30 1.3.2.2 Xem xét sử dụng thuốc Thu thập thông tin bệnh án: - Chẩn đoán, giai đoạn bệnh, kết mô bệnh học, - Phác đồ điều trị tuân theo hướng dẫn (của bệnh viện, Bộ Y tế, hiệp hội ung thư, ) 22 - Xem xét kết xét nghiệm (như bạch cầu, tiểu cầu, chức gan, thận, mật độ xương, nước tiểu, ) Thông qua việc xem xét kết xét nghiệm dược sĩ lâm sàng giúp tư vấn điều chỉnh liều, trì hỗn điều trị, bổ sung thuốc bổ trợ 28 - Đơn vị tính thuốc mg, g hay đơn vị quốc tế - Liều thuốc tính theo mg/m2 hay theo mg/kg cân nặng AUC với carboplatin liều cố định - Liều kê cho người bệnh có tính tốn xác (kiểm tra lại diện tích bề mặt thể, cách tính liều thuốc, tình trạng bệnh nhân, chức gan, thận) - Kiểm tra định loại thể tích dung mơi pha truyền, nồng độ dung dịch thuốc đạt sau pha tốc độ truyền bác sĩ định có xác không - Kiểm tra bổ sung đầy đủ dịch thuốc bổ trợ theo phác đồ - Khả tương tác, tương kỵ thuốc điều trị ung thư - Kiểm tra phác đồ chống nôn, chống sốc, chống dị ứng theo phác đồ ung thư - Kiểm tra việc sử dụng thuốc chăm sóc giảm nhẹ 18 Cung cấp thuốc cho bệnh nhân bước thiết yếu chăm sóc dược phẩm Trong trường hợp thiếu thuốc, dược sĩ lâm sàng có vai trị quan trọng việc tìm kiếm phương pháp điều trị, thuốc điều trị thay Để tăng cường tuân thủ bệnh nhân, giảm thiểu tác dụng khơng mong muốn thuốc, dược lâm sàng tư vấn sử dụng dạng bào chế phù hợp, tư vấn sử dụng thuốc chứa kết hợp hoạt chất 28 1.3.2.3 Giám sát sử dụng thuốc cho người bệnh - Với thuốc tiêm: kiểm tra tính tương hợp dung dịch pha thuốc, thể tích cần pha lỗng có phù hợp, an tồn kỹ thuật vơ khuẩn q trình pha chế thực thuốc Vật liệu đựng thuốc (pump) cần lựa chọn: thuốc chứa paclitaxel docetaxel không tương thích với PVC, túi đựng thuốc khơng chứa PVC sử dụng để chứa thuốc 30,31 - Với thuốc uống: kiểm tra thời điểm uống thuốc so với bữa ăn, sử dụng dạng bào chế đặc biệt, sử dụng bệnh nhân cần nuôi dưỡng qua sonde 18 23 1.3.2.4 Theo dõi phản ứng người bệnh Đánh giá người bệnh vấn đề liên quan đến thuốc suốt trình điều trị người bệnh, bao gồm vấn đề sau: - Đáp ứng người bệnh với thuốc điều trị đạt hiệu điều trị dựa triệu chứng, thay đổi kết xét nghiệm, hóa mơ miễn dịch, gen,… - Các tác dụng khơng mong muốn thuốc bao gồm dị ứng, độc tính nghiêm trọng/đe doạ tính mạng độc tính chưa dự đoán thuốc điều trị ung thư, tương tác thuốc tiềm tàng - Thay đổi tình trạng lâm sàng người bệnh (làm thay đổi dược động học thuốc) dẫn đến cần thay đổi phác đồ chế độ liều điều trị - Thay đổi hoàn cảnh người bệnh dẫn đến trì hỗn ngưng điều trị 18 1.3.2.5 Tư vấn cho người bệnh - Thuốc điều trị ung thư có độc tính cao nên người bệnh ung thư cần hiểu đầy đủ để sử dụng an toàn - Tư vấn cho người bệnh ung thư gia đình người bệnh thuốc điều trị, thơng tin cụ thể an tồn phù hợp thuốc điều trị, thông tin để theo dõi, phịng ngừa xử trí tác dụng khơng mong muốn hay gặp thuốc thúc đẩy tuân thủ điều trị, bao gồm thông tin sau (nếu có thể, nên cung cấp thơng tin văn bản): + Tên thuốc mục đích sử dụng cho người bệnh + Hình dạng, đóng gói bảo quản thuốc + Đường dùng, liều dùng, cách dùng (đặc biệt với thuốc uống) độ dài đợt điều trị + Cần làm lỡ/quên liều thuốc uống + Tác dụng khơng mong muốn, độc tính gặp, cách theo dõi phát chúng, thận trọng dùng thuốc + Các biện pháp để ngăn ngừa độc tính tác dụng khơng mong muốn thuốc + Cung cấp thông tin cách liên lạc với nhân viên y tế để người bệnh/người nhà người bệnh chủ động liên lạc tư vấn tác dụng không mong muốn 24 Dược sĩ lâm sàng đánh giá hiệu việc tư vấn kiến thức thuốc cho người bệnh thông qua câu hỏi theo dõi Khi có thể, dược sĩ lâm sàng chuyên khoa ung thư cần củng cố kiến thức thuốc kỹ cho người bệnh cách tư vấn lặp lại nhiều lần cho người bệnh; báo cáo, ghi chép tóm tắt lại lần tư vấn thuốc cho người bệnh hồ sơ bệnh án 18 1.2.3 Một số nghiên cứu can thiệp dược lâm sàng điều trị ung thư Nghiên cứu Delpeuch (2015) đánh giá tác động dược lâm sàng chuyên khoa huyết học/ung thư bệnh viện trường Strasbourg – Pháp ghi nhận có 12,6% đơn thuốc (bao gồm thuốc hóa trị thuốc bổ trợ) có vấn đề thuốc (59,5% liên quan đến thuốc chống nhiễm khuẩn), đó: sai sót liên quan đến định thuốc không phù hợp (20,6%), định điều trị không phù hợp (14,8%), đường dùng không phù hợp (14,1%), liều dùng thấp (11,7%), tương tác thuốc – thuốc (14,3%), thiếu giám sát (9,6%), liều (8,9%), bỏ sót thuốc (3,5%) tác dụng phụ (2,5%) Chín mươi sáu phần trăm (96%) can thiệp dược lâm sàng chấp nhận thực điều chỉnh Nghiên cứu Moukafih cộng năm 2021 đánh giá tác động dược lâm sàng Khoa ung thư thuộc Viện Ung thư Quốc gia, Maroc ghi nhận có 12,7% đơn thuốc có vấn đề liên quan đến thuốc (trong chủ yếu thuốc giảm đau 31,5%) Các vấn đề thuốc bao gồm: không định điều trị (31,3%), liều (17,1%), tương tác thuốc (12,4%), liều dùng thấp (11,1%), bỏ sót thuốc (6,7%), dùng thuốc sai định (6,0%), chống định (5,3%) Can thiệp dẫn đến bổ sung thuốc (30,7%), điều chỉnh liều dùng thuốc (27,1%), ngừng điều trị (20,0%), tái điều trị (6,2%), thay thuốc (5,1%), tối ưu việc dùng thuốc (4,0%), giám sát điều trị (3,1%), đổi đường dùng (2,5%), kéo dài thời gian điều trị (1,3%) Chín mươi tám phần trăm (98%) can thiệp dược lâm sàng chấp nhận thực (38,2% có tác động đáng kể tới bệnh nhân, 19,6% có tác động đáng kể, 15,8% có tác động tiềm tàng) Tại sở nghiên cứu, tổng kết đánh giá tính hợp lý y lệnh pha chế dung môi sử dụng, nồng độ pha, tính phù hợp phác đồ thuốc sử dụng thực 3072 y lệnh pha chế năm 2019 ghi nhận có 23 trường hợp sai sót 25 có 01 sai sót nồng độ thuốc khơng phù hợp 22 trường hợp sai sót khơng phù hợp phác đồ thuốc yêu cầu pha Thuốc chứa hoạt chất pembrolizumab (Keytruda) đưa vào sử dụng Việt Nam vòng 05 năm nay, với số lượng bệnh nhân nghiên cứu giới cho thấy hiệu vượt trội Đây thuốc mới, bác sĩ chưa có nhiều kinh nghiệm sử dụng; giá cho 01 đơn vị thuốc cao (61.640.000 đồng/lọ) chưa quỹ bảo hiểm y tế chi trả; chi phí chi trả cho xét nghiệm biểu gen PDL1 cao (2.530.000 đồng/ 01 xét nghiệm) Đến chưa có nhiều nghiên cứu việc sử dụng pembrolizumab Việt Nam công bố 1.2.4 Tình hình triển khai hoạt động dược lâm sàng chuyên khoa ung thư Bệnh viện Chợ Rẫy Bệnh viện Chợ Rẫy thành lập từ năm 1900, có 3.200 giường bệnh, bệnh viện đa khoa hạng đặc biệt tuyến cuối hệ thống y tế phía Nam Căn đặc điểm thuốc hóa trị đường tĩnh mạch bào chế dạng bột pha truyền dung dịch đậm đặc đóng gói theo hàm lượng nhà sản xuất, thuốc sử dụng người bệnh tính theo m2 da kg cân nặng AUC Đồng thời với mục đích giảm thiểu nguy phơi nhiễm cho người thao tác pha thuốc, Bệnh viện Chợ Rẫy từ năm 2012 bước thiết lập đơn vị pha thuốc hóa trị liệu ung thư đường tĩnh mạch, hoạt động dược lâm sàng phục vụ bệnh nhân ung thư Từ năm 2000 Trung tâm ung bướu Bệnh viện Chợ Rẫy bắt đầu triển khai mơ hình điều trị ngày Hiện bệnh nhân ung thư đến khám làm xét nghiệm ngày thứ nhất, đến ngày hôm sau đến Bệnh viện để thực y lệnh truyền thuốc Mơ hình điều trị giúp giảm số lượng giường bệnh, giảm gánh nặng tải bệnh viện, đồng thời giúp tiết kiệm chi phí gián tiếp cho bệnh nhân Trước nghị định 131/NĐ-CP ban hành, thực tế Bệnh viện Chợ Rẫy triển khai số hoạt động dược lâm sàng, tập trung vào dược lâm sàng phục vụ hoạt động chương trình quản lý kháng sinh, bình toa thuốc pha thuốc hóa trị liệu ung thư vào dịch truyền 26 Dược sĩ lâm sàng làm việc phòng pha chế thuốc ung thư vào dịch truyền đảm nhận cơng việc: - Kiểm tra tính tương hợp, tương kỵ với dung mơi pha, thể tích dung môi pha: dược sĩ lâm sàng làm việc phòng pha chế thuốc ung thư xem xét y lệnh yêu cầu pha chế tính tương hợp - tương kỵ với dung mơi pha, thể tích dung mơi pha, nhận định chưa phù hợp phản hồi lại bác sĩ điều trị để ghi nhận nguyên nhân đề xuất điều chỉnh cần thiết - Kiểm tra liều lượng phát bất thường (liều cao/quá thấp), nhận định chưa phù hợp phản hồi lại bác sĩ điều trị để ghi nhận nguyên nhân đề xuất điều chỉnh cần thiết - Tính tốn ghép liều cho trường hợp mà liều dùng thực tế bệnh nhân không chẵn so với hàm lượng đóng gói nhà sản xuất - Tư vấn sử dụng loại vật liệu đựng thuốc phù hợp loại thuốc - Tư vấn thời gian bảo quản điều kiện bảo quản lượng thuốc lẻ liều phù hợp Sau Nghị định 131/2020/NĐ-CP ban hành vào cuối năm 2020, đến tháng 01/2021 số lượng dược sĩ lâm sàng bổ sung tăng lên, có dược sĩ lâm sàng chuyên khoa: huyết học, hóa trị, nội phổi, nội tim mạch, nội tiết, hồi sức cấp cứu, bệnh nhiệt đới, xương khớp, dược lâm sàng kho cấp phát, dược lâm sàng nhà thuốc Bệnh viện Đối với chuyên khoa ung bướu có thêm 01 dược sĩ lâm sàng chuyên trách bên cạnh 01 dược sĩ lâm sàng kiêm nhiệm làm việc phòng pha chế tập trung thuốc ung thư Hoạt động dược lâm sàng dược sĩ lâm sàng khoa ung bướu bao gồm: - Kiểm tra định thuốc: dược sĩ lâm sàng xem xét bệnh án bệnh nhân, đánh giá thuốc điều trị ung thư kê có phác đồ điều trị (phác đồ Bộ Y tế, phác đồ hiệp hội ung thư, Bệnh viện Chợ Rẫy chưa ban hành phác đồ riêng cho điều trị bệnh ung bướu) trao đổi lại với bác sĩ điều trị vấn đề để ghi nhận nguyên nhân kê đơn thuốc không theo phác đồ so sánh, đề xuất thay thuốc cần thiết 27 - Kiểm tra liều lượng, khoảng cách dùng thuốc: dược sĩ lâm sàng xem xét bệnh án bệnh nhân, đánh giá thuốc điều trị ung thư kê có liều lượng, chu kỳ, nhận định chưa phù hợp phản hồi lại bác sĩ điều trị để ghi nhận nguyên nhân đề xuất điều chỉnh cần thiết - Sử dụng thuốc bổ trợ: dược sĩ lâm sàng xem xét bệnh án bệnh nhân, ghi nhận có hay khơng sử dụng thuốc bổ trợ, đánh giá tính đầy đủ việc bổ sung thuốc bổ trợ, nhận định định thiếu thuốc bổ trợ phản hồi lại bác sĩ điều trị để ghi nhận nguyên nhân đề xuất điều chỉnh cần thiết 28 Chương PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu thực theo phương pháp quan sát mô tả, trước sau triển khai hoạt động dược lâm sàng buồng bệnh Bắt đầu từ tháng 01/2021 Bệnh viện Chợ Rẫy có dược sĩ chuyên trách cơng tác dược lâm sàng khoa hóa trị Nhóm nghiên cứu dành thời gian 06 tháng (01/2021 – 06/2021) để hoạt động tổ dược lâm sàng ổn định tiến hành đánh giá tác động hoạt động dược lâm sàng Nghiên cứu tiến hành so sánh tình hình sử dụng thuốc 12 tháng trước thời điểm có dược sĩ chuyên trách dược lâm sàng khoa hóa trị 12 tháng sau kể từ 07/2021 Các bước tiến hành nghiên cứu bao gồm: T Bước 1: Mơ tả trước có hoạt động dược lâm sàng buồng bệnh Bước 2: Hoạt động phận dược lâm sàng Bước 3: Mô tả sau 06 tháng triển khai hoạt động dược lâm sàng buồng bệnh Thời gian: tháng 01/2020 – 12/2020 Thời gian: tháng 01/2021– 06/2021 Thời gian: tháng 07/2021 – 06/2022 Sơ đồ 2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 2.2 Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có tăng biểu PD-L1 điều trị ngoại trú Bệnh viện Chợ Rẫy, điều trị hóa trị (bao gồm liệu pháp trúng đích) liệu pháp miễn dịch kết hợp hai 29 2.3 Thời gian địa điểm nghiên cứu - Thời gian nghiên cứu: + Giai đoạn 1: trước triển khai hoạt động dược lâm sàng, từ 01/2020 - 12/2020 + Giai đoạn 2: sau triển khai hoạt động dược lâm sàng, từ 07/2021 - 06/2022 - Địa điểm nghiên cứu: Khoa hóa trị Bệnh viện Chợ Rẫy 2.4 Cỡ mẫu nghiên cứu Nghiên cứu có 02 nhóm đối tượng (trước sau triển khai hoạt động dược lâm sàng), biến kết cục biến tỷ lệ nên tính cỡ mẫu theo cơng thức: Với α = 0,05  Z2α = 1,96 β = 0,2  Z2β = 1,04 Theo nghiên cứu Delpeuch (2015) có 12,6% đơn thuốc bệnh nhân ung thư gặp vấn đề thuốc, 96% can thiệp dược lâm sàng chấp nhận thực Vì đề xuất p1= 0,874 p2= 0,96, tương ứng cỡ mẫu n = 183 cho nhóm nghiên cứu Tỷ lệ bệnh nhân NSCLC xét nghiệm mức biểu PD-L1 Bệnh viện Chợ Rẫy khơng cao Vì sau cân đối cỡ mẫu tiến độ nghiên cứu, nhóm nghiên cứu lấy tồn mẫu thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu, tiêu chuẩn loại trừ khoảng thời gian nghiên cứu 2.4.1 Phương pháp chọn mẫu Nghiên cứu sử dụng phương pháp chọn mẫu theo chủ đích, chọn toàn cỡ mẫu thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu, tiêu chuẩn loại trừ khoảng thời gian nghiên cứu 30 2.4.2 Tiêu chuẩn chọn mẫu Bệnh nhân Bệnh viện Chợ Rẫy chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ, xét nghiệm cho thấy có tăng biểu PD-L1 (≥1%) khoảng thời gian nghiên cứu 2.4.3 Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân khơng điều trị hóa trị (bao gồm liệu pháp trúng đích) liệu pháp miễn dịch kết hợp hóa trị liệu pháp miễn dịch 2.5 Phương pháp tiến hành Dựa vào danh sách bệnh nhân chẩn đốn ung thư phổi khơng tế bào nhỏ xét nghiệm cho thấy mức biểu PD-L1 ≥ 1%, thông qua hồ sơ bệnh án để thu thập thông tin bệnh nhân vào bảng thu thập thông tin theo Phụ lục (thơng tin bệnh nhân; chẩn đốn; kết xét nghiệm đột biến gen EGFR, ALK, PD-L1; xét nghiệm chức gan thận, huyết học; thuốc điều trị định; loại dung dịch pha truyền thể tích dung dịch pha truyền; thuốc bổ trợ) Đối với bệnh nhân định điều trị với pembrolizumab, bệnh nhân cần kiểm tra phù hợp định pembrolimab bảng kiểm ghi nhận Phụ lục Đánh giá đặc điểm sử dụng thuốc bệnh nhân từ có kết xét nghiệm PD-L1 đến ngày cuối giai đoạn nghiên cứu Mục tiêu 1: khảo sát tình hình sử dụng liệu pháp miễn dịch hóa trị liệu điều trị NSCLC có tăng biểu PD-L1 Bệnh viện Chợ Rẫy Thông số mô tả: - Tỷ lệ bệnh nhân NSCLC xét nghiệm PD-L1: tỷ lệ bệnh nhân xét nghiệm mức độ biểu PD-L1 tổng số bệnh nhân NSCLC ghi nhận - Tỷ lệ bệnh nhân có kết xét nghiệm PD-L1 ≥ 1% tổng số bệnh nhân xét nghiệm, tỷ lệ bệnh nhân có mức PD-L1 ≥ 50%; PD-L1 ≥ 1% < 50% 31 - Tỷ lệ bệnh nhân điều trị hóa trị liệu pháp miễn dịch kết hợp tổng số bệnh nhân có kết xét nghiệm PD-L1 ≥ 1% Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng liệu pháp điều trị hóa trị, liệu pháp miễn dịch phối hợp hóa trị liệu pháp miễn dịch theo mức độ tăng biểu PD-L1 (nhóm ≥ 50%; nhóm ≥ 1% < 50%) - Tỷ lệ thuốc bổ trợ định: tỷ lệ toa thuốc định bổ sung nhóm thuốc bổ trợ tổng số toa thuốc Mục tiêu 2: Khảo sát tình hình hoạt động dược lâm sàng đến tình hình sử dụng liệu pháp miễn dịch hóa trị liệu bệnh nhân NSCLC có tăng biểu PDL1 Bệnh viện Chợ Rẫy Bước 1: Đánh giá tình hình sử dụng liệu pháp miễn dịch hóa trị liệu bệnh nhân NSCLC có tăng biểu PD-L1 Bệnh viện Chợ Rẫy trước có hoạt động dược lâm sàng buồng bệnh Tiến hành đánh giá thông số sử dụng thuốc bệnh nhân giai đoạn 1: - Tỷ lệ bệnh nhân xét nghiệm đột biến EGFR, ALK trước sử dụng thuốc pembrolizumab: tỷ lệ số bệnh nhân xét nghiệm 02 đột biến trước sử dụng thuốc pembrolizumab tổng số bệnh nhân sử dụng pembrolizumab - Tỷ lệ thuốc hóa trị, liệu pháp miễn dịch định chẩn đoán, phác đồ: tỷ lệ định thuốc phù hợp với chẩn đoán, với phác đồ tổng số lượt định thuốc điều trị ung thư - Tỷ lệ y lệnh pha chế thuốc có tương kỵ với dung mơi pha: tỷ lệ y lệnh pha chế có tương kỵ với dung môi pha theo lý thuyết Trên thực tế có tương kỵ với dung mơi pha gây kết tủa thuốc khơng sử dụng cho bệnh nhân nên nghiên cứu đánh giá trường hợp có tương kỵ theo lý thuyết - Tỷ lệ y lệnh tích dung mơi pha hợp lý: tỷ lệ y lệnh pha chế có nồng độ pha loãng phù hợp 32 - Tỷ lệ sử dụng thuốc hóa trị/liệu pháp miễn dịch liều lượng: tỷ lệ phù hợp liều dùng thuốc điều trị ung thư định - Tỷ lệ sử dụng thuốc hóa trị/liệu pháp miễn dịch khoảng cách liều: tỷ lệ phù hợp khoảng cách đợt điều trị thực tế thuốc điều trị ung thư định - Tỷ lệ định đầy đủ thuốc bổ trợ theo khuyến cáo: tỷ lệ đơn thuốc có định đầy đủ thuốc bổ trợ tổng số đơn thuốc Bước 2: Triển khai hoạt động dược lâm sàng Hoạt động dược sĩ lâm sàng bao gồm: - Kiểm tra định xét nghiệm đột biến EGFR, xét nghiệm ALK trước sử dụng liệu pháp miễn dịch với pembrolizumab + Cách thức thực hiện: nhận y lệnh pha chế pembrolizumab, dược sĩ lâm sàng kiểm tra thơng tin chẩn đốn, phân loại NSCLC xét nghiệm bệnh nhân, phát vấn đề phản hồi thơng tin tới bác sĩ điều trị để điều chỉnh cho phù hợp + Trước định pembrolizumab bệnh nhân cần xét nghiệm đột biến ALK, EGFR trước Nếu xét nghiệm cho kết dương tính với ALK, EGFR nên điều trị thuốc nhắm trúng đích trước điều trị pembrolizumab - Chỉ định thuốc phù hợp phác đồ điều trị + Cách thức thực hiện: dược sĩ lâm sàng xem xét bệnh án bệnh nhân NSCLC có PD-L1 ≥ 1%, đánh giá thuốc điều trị ung thư kê có phác đồ điều trị (phác đồ Bộ Y tế, phác đồ hiệp hội ung thư) trao đổi lại với bác sĩ điều trị vấn đề để ghi nhận nguyên nhân kê đơn thuốc không theo phác đồ so sánh, đề xuất thay thuốc cần thiết + Chỉ định thuốc đánh giá phác đồ phù hợp với phác đồ Bộ Y tế hiệp hội ung thư 33 - Tương hợp, tương kỵ với dung môi pha, thể tích dung mơi pha + Cách thức thực hiện: dược sĩ lâm sàng làm việc phòng pha chế thuốc ung thư xem xét y lệnh yêu cầu pha chế tính tương hợp - tương kỵ với dung mơi pha, thể tích dung mơi pha, nhận định chưa phù hợp phản hồi lại bác sĩ điều trị để ghi nhận nguyên nhân đề xuất điều chỉnh cần thiết + Trường hợp tương kỵ với dung mơi pha, thể tích dung mơi pha đánh giá phù hợp phù hợp với phác đồ Bộ Y tế hiệp hội ung thư, theo thông tin tờ hướng dẫn sử dụng thuốc - Liều lượng, khoảng cách dùng thuốc + Cách thức thực hiện: dược sĩ lâm sàng xem xét bệnh án bệnh nhân NSCLC có PD-L1 ≥ 1%, đánh giá thuốc điều trị ung thư kê có liều lượng, chu kỳ, nhận định chưa phù hợp phản hồi lại bác sĩ điều trị để ghi nhận nguyên nhân đề xuất điều chỉnh cần thiết + Liều lượng, chu kỳ dùng thuốc đánh giá phù hợp phù hợp với phác đồ Bộ Y tế hiệp hội ung thư, theo thông tin tờ hướng dẫn sử dụng thuốc - Sử dụng thuốc bổ trợ cho bệnh nhân + Cách thức thực hiện: dược sĩ lâm sàng xem xét bệnh án bệnh nhân NSCLC có PD-L1 ≥ 1%, ghi nhận có hay khơng sử dụng thuốc bổ trợ, đánh giá tính đầy đủ việc bổ sung thuốc bổ trợ, nhận định định thiếu thuốc bổ trợ phản hồi lại bác sĩ điều trị để ghi nhận nguyên nhân đề xuất điều chỉnh cần thiết Bước 3: Khảo sát tình hình hoạt động dược lâm sàng đến tình hình sử dụng thuốc phối hợp liệu pháp miễn dịch hóa trị liệu cho bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có tăng biểu PD-L1 Bệnh viện Chợ Rẫy Thực giống bước với giai đoạn chọn mẫu: từ 07/2021 - 06/2022 34 So sánh tỷ lệ trước sau triển khai hoạt động dược lâm sàng: - Tỷ lệ bệnh nhân xét nghiệm đột biến EGFR, ALK trước sử dụng thuốc pembrolizumab - Tỷ lệ thuốc hóa trị, liệu pháp miễn dịch định chẩn đoán, phác đồ - Tỷ lệ y lệnh pha chế thuốc có tương kỵ với dung môi pha - Tỷ lệ y lệnh tích dung mơi pha hợp lý - Tỷ lệ sử dụng thuốc điều trị ung thư liều lượng, khoảng cách liều - Tỷ lệ sử dụng thuốc điều trị ung thư khoảng cách liều - Tỷ lệ định đầy đủ thuốc bổ trợ theo khuyến cáo 2.6 Các phác đồ sử dụng để đánh giá Các phác đồ sử dụng để đánh giá tính hợp lý định dùng thuốc xếp theo thứ tự ưu tiên bao gồm: - Phác đồ điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ Viện Ung thư British Columbia Hoa Kỳ (BC Cancer) 26 - Hướng dẫn chẩn đoán điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ Bộ Y tế (năm 2018) - Phác đồ cứu vãn Chương trình kiểm soát ung thư quốc gia Mỹ (NCCP) 32 - Hướng dẫn thực hành dược lâm sàng cho dược sĩ số bệnh không lây nhiễm (năm 2019) 18 2.7 Phương pháp xử lý phân tích số liệu Sử dụng phần mềm Microsoft Excel 2019 phần mềm thống kê SPSS 20.0 để xử lý phân tích số liệu Dữ liệu trình bày theo biến phù hợp, đó: - Biến định danh: biểu thị tần số, tỷ lệ % - Biến định lượng:  Phân phối chuẩn: Trung bình ± SD 35  Phân phối không chuẩn: Trung vị (IQR) - Để so sánh khác biệt nhóm độc lập, dùng phép kiểm Independent sample t-test (nếu phân phối chuẩn) phép kiểm phi tham số Mann-Whitney U test (nếu phân phối không chuẩn) - Để so sánh tỷ lệ nhóm độc lập, sử dụng phép kiểm Chi-square Fisher exact - Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê p < 0,05 2.8 Đạo đức nghiên cứu Nghiên cứu thông qua Hội đồng đạo đức nghiên cứu y sinh học Đại học Y dược TP.HCM văn số 650/HĐĐĐ-ĐHYD ngày 24/11/2021 Thông tin liên quan đến người bệnh bảo mật tuyệt đối Nghiên cứu nhằm bảo vệ nâng cao sức khỏe người bệnh, không nhằm mục đích khác 36 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Khảo sát tình hình sử dụng liệu pháp miễn dịch hóa trị liệu điều trị ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có tăng biểu PD-L1 Bệnh viện Chợ Rẫy Số bệnh nhân thu thập nghiên cứu khoảng thời gian từ 01/2020 đến 12/2020 (giai đoạn 1): Sơ đồ 3.1 Thống kê số bệnh nhân thu thập nghiên cứu khoảng thời gian từ 01/2020 đến 12/2020 Số bệnh nhân thu thập nghiên cứu khoảng thời gian từ 07/2021 đến 06/2022 (giai đoạn 2): 37 Sơ đồ 3.2 Thống kê số bệnh nhân thu thập nghiên cứu khoảng thời gian từ 07/2021 đến 06/2022 Số bệnh nhân chẩn đoán ung thư phổi giai đoạn thấp so với giai đoạn ảnh hưởng dịch Covid-19 giai đoạn nửa cuối năm 2021 Phần lớn bệnh nhân ung thư phổi thuộc loại không tế bào nhỏ (97,56% giai đoạn 1; 96,59% giai đoạn 2) Tỷ lệ bệnh nhân thực xét nghiệm đánh giá mức độ biểu PD-L1 02 giai đoạn 6,48% 7,07% Trong 48,08% - 52,73% bệnh nhân có tăng mức độ biểu PD-L1 (PD-L1 ≥ 1%) Giai đoạn có 45 bệnh nhân định điều trị hóa trị liệu pháp miễn dịch kết hợp hóa trị 38 liệu pháp miễn dịch (77,59%), tỷ lệ giảm 66,00% giai đoạn (33 bệnh nhân) - Tỷ lệ bệnh nhân xét nghiệm PD-L1 mức độ biểu hiện: Bảng 3.1 Tỷ lệ bệnh nhân xét nghiệm PD-L1 mức độ biểu Giai đoạn Số lượng Số bệnh nhân NSCLC Số bệnh nhân xét Tỷ lệ 1682 Giai đoạn Số lượng Tỷ lệ 1472 110 6,54% 104 7,07% Số bệnh nhân có PD-L1 ≥ 1% 58 52,73% 50 48,08% PD-L1 ≥ 50% 15 25,86% 14 28,00% PD-L1 ≥ 1% < 50% 43 74,14% 36 72,00% nghiệm PD-L1 Phần lớn bệnh nhân tăng mức độ biểu PD-L1 có mức tăng nằm khoảng ≥ 1% < 50% (74,14% giai đoạn 72,00% giai đoạn 2) Đối với mức tăng (≥ 1% < 50%) bệnh nhân cần điều trị phác đồ hóa trị trước tiến hành điều trị đơn trị liệu pháp miễn dịch (không yêu cầu bệnh nhân điều trị kết hợp hóa trị liệu pháp miễn dịch) 3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có tăng biểu PD-L1 điều trị hóa trị/ liệu pháp miễn dịch Đặc điểm nhóm bệnh nhân có tăng biểu PD-L1 điều trị hóa trị/ liệu pháp miễn dịch đưa vào nghiên cứu 02 giai đoạn thể bảng 3.2 39 Bảng 3.2 Đặc điểm bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có tăng biểu PD-L1 điều trị hóa trị/ liệu pháp miễn dịch/kết hợp Đặc điểm nhóm bệnh nhân (Trung bình ± SD Trung vị (Q1, Q3) %) Giai đoạn (n = 45) Giai đoạn (n = 33) Tuổi 60,4 (±9,89) 59,6 (±9,18) Giới tính: Nam 37 (82,2%) 25 (75,8%) Thể trọng (kg) 55,5 (±6,35) 57,5 (±10,7) BMI 20,6 (±2,44) 19,7 (18,2 - 23,1) Thể trạng gầy (20%) (27,3%) Bình thường 20 (44,4%) 13 (39,4%) Thừa cân (20%) (21,2%) Không đủ liệu phân loại (15,6%) (12,1%) Giai đoạn I (4,4%) (6,1%) Giai đoạn II (6,7%) (6,1%) Giai đoạn III (13,3%) (9,1%) Giai đoạn IV 34 (75,6%) 26 (78,8%) Bệnh mắc kèm 09 bệnh nhân có bệnh 09 bệnh nhân có bệnh mắc kèm (01 bệnh mắc kèm (01 bệnh xương khớp, 01 bệnh xương khớp, 01 lao phổi mắt, 01 viêm gan B, 01 + COPD, 05 bệnh tim lao phổi, 01 bệnh đường mạch, 01 bệnh tim mạch tiêu hóa, 03 bệnh tim + viêm phổi, 01 tim mạch mạch, 01 bệnh tim mạch + viêm phổi + nhiễm độc + thần kinh) giáp) Giai đoạn ung thư Tuổi trung bình bệnh nhân 60 tuổi; chủ yếu bệnh nhân nam (82,2% giai đoạn 75,8% giai đoạn 2); hầu hết bệnh nhân trạng bình thường thời điểm bắt đầu điều trị Phần lớn bệnh nhân ung thư giai đoạn IV (75,6% 40 78,8%), có di xa Ở 02 giai đoạn có 09 bệnh nhân có bệnh mắc kèm, chủ yếu bệnh lý tim mạch 3.1.2 Đặc điểm phương pháp điều trị thuốc cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có tăng biểu PD-L1 - Tỷ lệ số chu kỳ định theo phân nhóm phác đồ: Giai đoạn (n = 45) Giai đoạn (n = 33) Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ số chu kỳ định theo phân nhóm phác đồ Mặc dù kết xét nghiệm hóa mơ miễn dịch cho thấy tăng mức độ biểu PD-L1, nhiên phần lớn bệnh nhân định điều trị hóa trị, bao gồm liệu pháp trúng đích (90,60% giai đoạn 77,5% giai đoạn 2) Tỷ lệ bệnh nhân điều trị đơn trị liệu pháp miễn dịch kết hợp liệu pháp miễn dịch hóa trị tăng lên đáng kể giai đoạn so với giai đoạn (22,6% giai đoạn so với 9,2% giai đoạn 1) Lý bệnh nhân không điều trị pembrolizumab bao gồm: bệnh nhân có ALK (+) ROS (+) EGFR (+) nên điều trị trúng đích trước, bệnh nhân không đủ điều kiện chi trả cho điều trị miễn dịch (được thể ghi số bệnh án) - Số bệnh nhân định theo phác đồ số chu kỳ định: 41 Bảng 3.3 Số chu kỳ định phác đồ giai đoạn Số bệnh Số chu kỳ Tỷ lệ nhân định (%) Cisplatin – pemetrexed (IV) 14 52 21,0 Pemetrexed (IV) 13 48 19,4 Carboplatin - paclitaxel (IV) 25 10,1 16 6,5 14 5,6 14 5,6 Carboplatin – pemetrexed (IV) 13 5,2 Erlotinib (PO) 13 5,2 Cisplatin – paclitaxel (IV) 3,2 Ceritinib (PO) 2,8 Gefitinib (PO) 2,8 Cisplatin – gemcitabin (IV) 2,0 Gemcitabin (IV) 1,2 Pembrolizumab (IV) 15 6,0 Pembrolizumab – pemetrexed (IV) 1,6 0,8 1 0,4 Carboplatin – pembrolizumab (IV) 1 0,4 Tổng số lượt định 45 248 100,0 Phác đồ định Hóa trị Vinorelbin (PO) liệu pháp Afatinib (PO) trúng đích Docetaxel (IV) Liệu pháp miễn dịch Kết hợp Carboplatin – pembrolizumab – pemetrexed – hóa trị pemetrexed (IV) liệu pháp Cisplatin miễn dịch pembrolizumab (IV) – 42 Bảng 3.4 Số chu kỳ định phác đồ giai đoạn Số bệnh Số chu kỳ Tỷ lệ nhân định (%) Carboplatin – pemetrexed (IV) 11 18 15,7 Afatinib (PO) 7,8 Carboplatin – docetaxel (IV) Carboplatin – paclitaxel (IV) Pemetrexed (IV) Cisplatin – pemetrexed (IV) 6,1 Ceritinib (PO) 5,2 Docetaxel (IV) 5,2 Gemcitabin (IV) 5,2 Carboplatin (IV) 3 2,6 Vinorelbin (PO) 3 2,6 Cisplatin – gemcitabin (IV) 1,7 Crizotinib (PO) 1,7 Carboplatin – gemcitabin (IV) 1 0,9 Cisplatin – paclitaxel (IV) 1 0,9 Paclitaxel (IV) 1 0,9 Pembrolizumab (IV) 12 10,4 10 8,7 3,5 33 115 100 Phác đồ định Hóa trị liệu pháp trúng đích Liệu pháp miễn dịch Kết hợp hóa trị liệu pháp miễn dịch Carboplatin – pembrolizumab pemetrexed (IV) Pembrolizumab – pemetrexed (IV) Tổng số – Phác đồ định nhiều bệnh nhân 02 giai đoạn phác đồ platin (cisplatin/carboplatin) – pemetrexed Phác đồ kết hợp hóa trị liệu pháp miễn dịch định kết hợp platin - pembrolizumab – pemetrexed kết hợp 02 43 03 hoạt chất trên; phác đồ khuyến cáo kết hợp hóa trị với pembrolizumab điều trị bước NSCLC, loại không tế bào vảy, di người lớn khơng có đột biến EGFR ALK Hầu hết thuốc định đường tiêm truyền (tỷ lệ 02 giai đoạn 77,0% 82,6%) Giai đoạn có 18 bệnh nhân đổi phác đồ lần, bệnh nhân đổi phác đồ lần, bệnh nhân đổi phác đồ lần Giai đoạn có 11 bệnh nhân đổi phác đồ lần, bệnh nhân đổi phác đồ lần, bệnh nhân đổi phác đồ lần Bệnh nhân đổi phác đồ sau đánh giá tính đáp ứng với thuốc, có thay đổi chức thận, thay hoạt chất khơng có sẵn thuốc kho bệnh viện (chuyển đổi 02 platin carboplatin cisplatin) - So sánh tỷ lệ nhóm thuốc định theo phân nhóm PD-L1 Giai đoạn có tỷ lệ định hóa trị/ liệu pháp trúng đích giảm 13,3%, tỷ lệ định kết hợp hóa trị liệu pháp miễn dịch tăng 9,0% so với giai đoạn 1, khác biệt có ý nghĩa thống kê Sự khác biệt thuộc nhóm bệnh nhân có PD-L1 ≥ 50% Đối với phân nhóm bệnh nhân có PD-L1 ≥ 1% < 50%, thay đổi tỷ lệ định phân nhóm phác đồ khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (bảng 3.5) Giai đoạn có 82,26% lượt định định bổ sung loại thuốc bổ trợ, tỷ lệ tăng lên thành 86,09% giai đoạn (tăng 3,83%), nhiên khác biệt ý nghĩa thống kê (p = 0,361) Các lượt định không bổ sung thuốc bổ trợ 02 giai đoạn bao gồm điều trị thuốc đường uống afatinib, ceritinib, crizotinib, erlotinib, gefitinib, vinorelbin, chất phác đồ có tác dụng phụ 44 Bảng 3.5 Tỷ lệ nhóm thuốc định theo phân nhóm PD-L1 02 giai đoạn Số lượt định Giai đoạn Giai đoạn n = 248 n = 115 Số lượng 225 89 Tỷ lệ 90,7% 77,4% Số lượng 15 Tỷ lệ 6,0% 10,4% Kết hợp hóa trị Số lượng 14 liệu pháp miễn dịch Tỷ lệ 3,2% 12,2% n = 70 n = 39 Số lượng 69 25 Tỷ lệ 98,6% 64,1% Số lượng Tỷ lệ 1,4% 17,9% Kết hợp hóa trị Số lượng liệu pháp miễn dịch Tỷ lệ 0,0% 17,9% n = 178 n = 76 Số lượng 156 64 Tỷ lệ 87,6% 84,2% Số lượng 14 Tỷ lệ 7,9% 6,6% Kết hợp hóa trị Số lượng liệu pháp miễn dịch Tỷ lệ 4,5% 9,2% Đối với 02 phân nhóm PD-L1 Hóa trị liệu pháp trúng đích Liệu pháp miễn dịch Nhóm bệnh nhân PD-L1 ≥ 50% Hóa trị liệu pháp trúng đích Liệu pháp miễn dịch Nhóm PD-L1 ≥ 1% < 50% Hóa trị liệu pháp trúng đích Liệu pháp miễn dịch 0,001 12 Các số in đậm thể khác biệt có ý nghĩa thống kê Chỉ số p 0,138 0,001 < 0,001 0,003 0,001 0,462 0,721 0,155 45 - Tỷ lệ loại thuốc bổ trợ bổ sung chu kỳ dùng thuốc Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ định loại thuốc bổ trợ 02 giai đoạn khảo sát Các nhóm thuốc bổ sung nước điện giải, thuốc chống nôn, thuốc ức chế bơm proton, corticoid, acid folic 05 nhóm thuốc định nhiều 02 giai đoạn Nhóm thuốc bổ sung nước & điện giải bao gồm: natri clorid, ringer lactat, glucose, manitol 100% lượt định phác đồ có chứa cisplatin bổ sung nước điện giải (các khuyến cáo yêu cầu bổ sung tối thiểu lít nước điều trị cisplatin để giảm nguy gây độc thận) Hầu hết tỷ lệ thuốc bổ trợ giảm giai đoạn 2, có nhóm thuốc bổ sung nước điện giải có tỷ lệ định tăng lên (tăng từ 76,61% lên thành 83,5%) 46 Tỷ lệ định vitamin B12 (thuốc khuyến cáo số phác đồ) thuốc tăng cường miễn dịch (thuốc bổ sung khơng có u cầu phác đồ) vốn chiếm tỷ lệ cao giai đoạn trước triển khai hoạt động dược lâm sàng (tỷ lệ tương ứng 25,81% 34,27%) không định giai đoạn sau triển khai hoạt động dược lâm sàng, nguyên nhân kho bệnh viện khơng có 02 loại thuốc thời điểm trùng với thời điểm khảo sát giai đoạn 3.2 Khảo sát tình hình hoạt động dược lâm sàng đến tình hình sử dụng liệu pháp miễn dịch hóa trị liệu bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có tăng biểu PD-L1 Bệnh viện Chợ Rẫy Ở 02 giai đoạn trước sau triển khai hoạt động dược lâm sàng, tỷ lệ bệnh nhân xét nghiệm ALK, EGFR trước điều trị pembrolizumab; tỷ lệ thuốc định chẩn đoán, phác đồ; tỷ lệ phù hợp dung mơi pha lỗng ln đạt 100% Dung mơi pha lỗng định tất thuốc cần pha loãng 02 giai đoạn NaCl 0,9% Đây dung môi phù hợp với tất thuốc hóa trị, thuốc liệu pháp miễn dịch định nhóm bệnh nhân nghiên cứu Nghiên cứu tiến hành đánh giá nồng độ pha loãng thuốc tiêm truyền ghi nhận tỷ lệ lượt dùng thuốc tích pha lỗng phù hợp đạt mức 98,7% giai đoạn 99,4% giai đoạn 2, khác biệt 02 giai đoạn khơng có ý nghĩa thống kê (p = 0,662) - Đánh giá khoảng cách dùng thuốc (tuân thủ chu kỳ điều trị): Trước triển khai hoạt động dược lâm sàng có 90,3% lượt dùng thuốc có khoảng cách liều phù hợp (bệnh nhân đến điều trị chu kỳ), tỷ lệ tăng lên thành 91,3% nhóm sau triển khai hoạt động dược lâm sàng; nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p = 0,712) Tương tự, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê tỷ lệ lượt dùng thuốc có khoảng cách liều ngắn khuyến cáo tỷ lệ lượt dùng thuốc có khoảng cách liều dài khuyến cáo 02 giai đoạn trước sau triển khai hoạt động dược lâm sàng 47 Bảng 3.6 Đánh giá phù hợp định dùng thuốc 02 giai đoạn trước sau triển khai hoạt động dược lâm sàng Giai Giai đoạn đoạn Tổng số Chỉ số p Tỷ lệ bệnh nhân xét nghiệm ALK, EGFR trước điều trị pembrolizumab Số lượng 14 Tỷ lệ 100% 100% 100% Thuốc định chẩn đoán, phác đồ Số lượng 362 184 546 Tỷ lệ 100% 100% 100% Tương hợp dung môi pha (chỉ đánh giá thuốc tiêm truyền) Số lượng 305 164 469 Tỷ lệ 100% 100% 100% n = 305 n = 164 n = 469 Đánh giá thể tích dung mơi pha Thể tích pha phù hợp Số lượng 301 163 464 với khuyến cáo Tỷ lệ 98,7% 99,4% 98,9% n = 362 n = 184 n = 546 Số lượng 327 168 495 Tỷ lệ 90,3% 91,3% 90,7% Khoảng cách liều ngắn Số lượng 1 so với khuyến cáo Tỷ lệ 0,3% 0,0% 0,2% Khoảng cách liều xa Số lượng 20 15 35 Tỷ lệ 5,5% 8,2% 6,4% Số lượng 14 15 Tỷ lệ 3,9% 0,5% 2,7% Đánh giá khoảng cách liều Khoảng cách liều phù hợp khuyến cáo khuyến cáo Nên trì hỗn 0,662 0,712 1,000 0,236 0,025 48 Giai Giai đoạn đoạn n = 362 n = 184 n = 546 Số lượng 222 100 322 Tỷ lệ 61,3% 54,3% 59,0% Số lượng 124 82 206 Tỷ lệ 34,3% 44,6% 37,7% Số lượng Tỷ lệ 0,6% 0,5% 0,5% Số lượng 14 15 Tỷ lệ 3,9% 0,5% 2,7% n = 362 n = 184 n = 546 Số lượng 304 162 466 Tỷ lệ 84,0% 88,0% 85,3% Số lượng 42 20 62 Tỷ lệ 11,6% 10,9% 11,4% Số lượng Tỷ lệ 0,6% 0,5% 0,5% Số lượng 14 15 Tỷ lệ 3,9% 0,5% 2,7% n = 248 n = 115 n = 363 Số lượng 240 69 309 Tỷ lệ 96,8% 60% 85,1% Số lượng 46 54 Tỷ lệ 3,23% 40% 14,9% Đánh giá liều dùng so với liều khuyến cáo Liều dùng phù hợp Liều thấp Liều cao Nên trì hỗn điều trị Đánh giá liều dùng so với liều kinh nghiệm Liều dùng phù hợp Liều thấp Liều cao Nên trì hỗn điều trị Đánh giá định thuốc bổ trợ Chỉ định thuốc bổ trợ phù hợp Chỉ định thiếu thuốc bổ trợ so với khuyến cáo Tổng số Các số in đậm thể khác biệt có ý nghĩa thống kê Chỉ số p 0,117 0,019 1,000 0,025 0,204 0,799 1,000 0,025 < 0,001 49 - Đánh giá khoảng cách dùng thuốc (tuân thủ chu kỳ điều trị): Trước triển khai hoạt động dược lâm sàng có 90,3% lượt dùng thuốc có khoảng cách liều phù hợp (bệnh nhân đến điều trị chu kỳ), tỷ lệ tăng lên thành 91,3% nhóm sau triển khai hoạt động dược lâm sàng; nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p = 0,712) Tương tự, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê tỷ lệ lượt dùng thuốc có khoảng cách liều ngắn khuyến cáo tỷ lệ lượt dùng thuốc có khoảng cách liều dài khuyến cáo 02 giai đoạn trước sau triển khai hoạt động dược lâm sàng Hoạt động dược lâm sàng có hiệu việc làm giảm tỷ lệ bệnh nhân khơng tn thủ trì hỗn điều trị khuyến cáo trì hỗn Trước triển khai hoạt động dược lâm sàng có 3,9% số chu kỳ theo khuyến cáo nên trì hoãn điều trị thực tế bệnh nhân định thực y lệnh Đây trường hợp bệnh nhân có chức thận suy giảm eGFR < 45 mL/phút/1,73m2 (tính theo cơng thức Cockcroft-Gault) theo khuyến cáo nên trì hỗn điều trị, nhiên bệnh nhân định pemetrexed phác đồ cisplatin – pemetrexed thực y lệnh truyền thuốc Tỷ lệ giảm cịn 0,5% nhóm sau triển khai hoạt động dược lâm sàng; giảm tỷ lệ sai sót cần trì hỗn khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,025) - Đánh giá phù hợp liều dùng: Dựa kinh nghiệm điều trị bệnh nhân ung thư Bệnh viện Chợ Rẫy: bệnh nhân sử dụng 100% liều khuyến cáo hiệp hội Châu Âu/ châu Mỹ thường gặp nhiều tác dụng bất lợi thuốc, bệnh nhân có xu hướng tự ý bỏ liệu trình điều trị Vì để giảm tác dụng bất lợi thuốc tăng tuân thủ liệu trình, tăng khả bệnh nhân sử dụng đủ phác đồ bác sỹ cân nhắc giảm liều cịn 75 – 80% liều khuyến cáo Hoạt động dược lâm sàng chưa cho thấy cải thiện tiêu chí điều chỉnh liều lượng bệnh nhân, đánh giá liều theo liều khuyến cáo hay đánh giá theo liều kinh nghiệm Không vậy, đánh giá dựa liều khuyến cáo, giai đoạn 50 sau triển khai hoạt động dược lâm sàng có tỷ lệ định liều thấp khuyến cáo 44,6%, tăng 10,3% so với giai đoạn trước triển khai hoạt động dược lâm sàng; khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,019) Khi so sánh tỷ lệ với liều kinh nghiệm ghi nhận khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê - Đánh giá đầy đủ định thuốc bổ trợ: Trước triển khai hoạt động dược lâm sàng có 96,8% lượt định thuốc bổ trợ phù hợp, tỷ lệ giảm cịn 60% nhóm sau triển khai hoạt động dược lâm sàng, giảm tỷ lệ phù hợp khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,001) 51 Chương BÀN LUẬN Nghiên cứu đặc điểm sử dụng liệu pháp miễn dịch hóa trị liệu điều trị ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có tăng biểu PD-L1 Bệnh viện Chợ Rẫy, khảo sát tình hình hoạt động dược lâm sàng đến tình hình sử dụng nhóm thuốc bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có tăng biểu PD-L1 4.1 Tỷ lệ xét nghiệm mức độ biểu PD-L1 kết 4.1.1 Tỷ lệ xét nghiệm mức độ biểu PD-L1 Các thử nghiệm lâm sàng gợi ý mức độ biểu PD-L1 xem dấu ấn sinh học sử dụng việc lựa chọn bệnh nhân điều trị liệu pháp miễn dịch, nhiên nhiều tranh cãi 33,34 Ở Việt Nam nay, mức độ biểu PD-L1 số quan trọng để đưa định có định đơn trị liệu pháp miễn dịch pembrolizumab hay không Sử dụng kết hợp hóa trị liệu pháp miễn dịch định bệnh nhân với mức độ biểu PD-L1 (thông tin tờ hướng dẫn sử dụng thuốc phê duyệt) Đối với quốc gia Châu Âu, hướng dẫn NSCLC Hiệp hội Ung thư châu Âu (ESMO) khuyến cáo xét nghiệm phân tử cần thiết để định điều trị nên thực Đối với bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển, ESMO khuyến nghị xét nghiệm hệ thống đột biến EGFR BRAF, phân tích tái xếp ALK, ROS1, NTRK xác định mức biểu PD-L1 Tương tự ESMO, mạng lưới Ung thư Toàn diện Quốc gia (NCCN) hướng dẫn Pan-Asian NSCLC khuyến nghị xét nghiệm PD-L1 15,35 Tỷ lệ xét nghiệm chẩn đoán mức độ biểu PD-L1 Bệnh viện Chợ Rẫy chiếm 6,48% giai đoạn trước triển khai hoạt động dược lâm sàng, có tăng nhẹ lên thành 7,07% giai đoạn sau triển khai hoạt động dược lâm sàng Tỷ lệ này, tỷ lệ bệnh nhân điều trị liệu pháp miễn dịch/kết hợp hóa trị liệu pháp miễn dịch cho thấy khả tiếp cận bệnh nhân với phương pháp điều trị đại liệu pháp miễn dịch cịn thấp Ngun nhân chi phí để điều trị liệu pháp miễn dịch chi phí chi trả cho xét nghiệm biểu 52 gen PD-L1 cao so với mức thu nhập trung bình người Việt Nam chưa quỹ bảo hiểm y tế chi trả 4.1.2 Mức độ biểu PD-L1 mẫu xét nghiệm Tỷ lệ bệnh nhân có kết PD-L1 ≥ 1% chiếm 52,29% giai đoạn 1; 48,08% giai đoạn 2; phần lớn bệnh nhân tăng mức độ biểu PD-L1 có mức tăng nằm khoảng ≥ 1% < 50% (74,14% giai đoạn 72,00% giai đoạn 2) Kết ghi nhận nghiên cứu gần tương đồng với kết thống kê Nguyễn Lê Ngọc Phương (2020) Bệnh viện Chợ Rẫy giai đoạn 09/2018 đến 06/2019 tỷ lệ xét nghiệm PD-L1 dương tính, âm tính 56,5% 43,5% 36 Xét mặt chế, biểu mức PD-L1 tế bào khối u tạo điều kiện thuận lợi cho tế bào khối u né tránh đáp ứng miễn dịch thể Do đó, tăng mức độ biểu PD-L1 tương quan với biệt hóa xấu tiên lượng Tuy nhiên điều không với tất loại ung thư Sự tăng mức độ biểu PD-L1 thứ phát sau việc sản xuất IFN-γ tế bào T thâm nhiễm khối u, thường liên quan đến kết cục tốt Theo sở lý luận này, biểu mức PD-L1 yếu tố tiên lượng tiêu cực tích cực tùy thuộc vào loại ung thư Tuy nhiên, kết biểu PD-L1 dùng để dự đốn đáp ứng tốt liệu pháp miễn dịch giúp lựa chọn bệnh nhân 37 Mức độ biểu PD-L1 cao báo trước lợi ích tiềm việc điều trị kháng PD-1/PDL1 38 Trong nghiên cứu KEYNOTE-001 giai đoạn I, số bệnh nhân chưa điều trị trước đó, sau điều trị pembrolizumab bệnh nhân có PD-L1 ≥ 50% có thời gian sống thêm trung bình 35,4 tháng (95 % CI: 20,3–63,5 tháng) tỷ lệ sống sót sau năm 29,6%; nhóm PD-L1 = 1% - 49% có thời gian sống thêm trung bình 19,5 tháng (CI 95%: 10,7 – 26,3 tháng) tỷ lệ sống sót sau năm 15,7% Trong số bệnh nhân điều trị trước đó, sau điều trị pembrolizumab bệnh nhân có PDL1 ≥ 50% có thời gian sống thêm trung bình 15,4 tháng (95 % CI: 10,6–18,8 tháng) tỷ lệ sống sót sau năm 25,0%; nhóm PD-L1 = 1% - 49% PD- 53 L1 ≤ 1%, thời gian sống thêm trung bình 8,5 tháng (CI 95%: 6,0 – 12,6 tháng) 8,6 tháng (CI 95%: 5,5 – 10,6 tháng) tỷ lệ sống sót sau năm 12,6% 3,5% 39 Trong thử nghiệm lâm sàng pha II đa trung tâm, nhánh, nhãn mở (PePS2), lợi ích lâm sàng lâu dài (DCB) nhóm PD-L1 ≥ 50% 53% (CI 95%: 30– 75%), nhóm PD-L1 1–49% nhóm PD-L1 ≤ 1% 47% (CI 95%: 25– 70%) 22% (CI 95%: 11–41%) 39 Tỷ lệ mức độ biểu PD-L1 dương tính ghi nhận khu vực, quốc gia, thời điểm khác có biến động lớn 13 Kết ghi nhận từ số nghiên cứu khác bệnh viện Việt Nam cho kết tỷ lệ mức độ biểu PD-L1 dương tính dao động từ 40 – 60%: - Năm 2018, Đoàn Minh Khuy cộng nghiên cứu 82 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ Bệnh viện Bạch Mai cho thấy lệ mức độ biểu PDL1 < 1% 40,2%; từ 1% đến < 50% 34,2% PD-L1 ≥ 50% 25,6% 40 Kết thống kê Phạm Minh Lanh (2020) Bệnh viện Bạch Mai, cho thấy mức độ biểu PD-L1 < 1% 55,3% PD-L1 ≥ 1% 45,7% 41 - Nghiên cứu Trần Thị Tuấn Anh (2018) 102 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến Bệnh viện Phổi Trung ương ghi nhận tỷ lệ biểu PD-L1 52% Trong tỷ lệ bệnh nhân có TPS từ – 10% 9,8%, TPS > 10% 42,2% 42 - Nghiên cứu Lương Viết Hưng Trần Thị Tươi (2018) bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ Bệnh viện K Trung ương ghi nhận tỷ lệ biểu PD-L1 59,1% 43,44 - Tại Bệnh viện Ung bướu TP HCM, nghiên cứu Vũ Huyền Trang (2020) bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ ghi nhận tỷ lệ âm tính 53,1%, dương tính yếu (1-49%) 19,7%, dương tính mạnh (≥ 50%) 27,2% 45 4.2 Sự gia tăng điều trị liệu pháp miễn dịch Nếu giai đoạn trước triển khai hoạt động dược lâm sàng tỷ lệ bệnh nhân điều trị liệu pháp miễn dịch (đơn trị kết hợp với hóa trị) 54 chiếm 9,2% giai đoạn sau triển khai hoạt động dược lâm sàng tỷ lệ tăng lên thành 22,6% Sự thay đổi chủ yếu nhóm bệnh nhân có mức độ gia tăng biểu PDL1 cao (≥ 50%) Đối với nhóm bệnh nhân có mức độ gia tăng biểu PD-L1 ≥ 1% < 50% khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê Điều phù hợp với khuyến cáo lợi ích thu vượt trội nhóm có PD-L1 ≥ 50% Tại Việt Nam, năm 2018, pemprolizumab Bộ Y tế đề xuất phương pháp điều trị bước cho bệnh nhân khơng có đột biến đích có tăng biểu hiệu PD-L1 ≥ 50% 41 Mặc dù đơn trị liệu pembrolizumab xem xét người có khối u biểu PD-L1 từ 1% đến 49%, tùy thuộc vào đặc điểm mong muốn bệnh nhân, liệu thử nghiệm cho thấy lợi ích đơn trị liệu pembrolizumab so với hóa trị thể rõ bệnh nhân có khối u biểu PD-L1 ≥ 50% 46 Tỷ lệ đáp ứng cao hơn, thời gian sống thêm toàn thời gian sống thêm khơng tiến triển cao xảy nhóm biểu PD-L1 ≥ 50% so với nhóm có biểu < 50% bệnh nhân điều trị trước chưa điều trị trước 11 Sự cải thiện đáng kể việc gia tăng tỷ lệ điều trị liệu pháp miễn dịch phần nhờ vào chương trình hỗ trợ thuốc miễn phí KEYPAP, mà bệnh nhân sử dụng thuốc 01 chu kỳ nhận hỗ trợ thuốc miễn phí cho chu kỳ tiếp theo, giúp giảm thiểu chi phí điều trị Thuốc liệu pháp miễn dịch sử dụng pembrolizumab – thuốc điều trị bước bệnh nhân tăng biểu PD-L1, khơng có bệnh nhân nghiên cứu định liệu pháp miễn dịch điều trị bước hai atezolizumab 4.3 Sự phù hợp y lệnh thuốc hóa trị/liệu pháp miễn dịch Tỷ lệ thuốc định chẩn đoán, phác đồ, tương hợp với dung môi pha đạt 100% Tỷ lệ pha lỗng với thể tích dung mơi pha phù hợp ln mức cao (98,7% giai đoạn 99,4% giai đoạn 2) Điều có phần nhờ vào việc pha chế tập trung thuốc ung thư, giúp giảm thiểu sai sót liên quan đến trình chuẩn bị thuốc Việc pha chế tập trung thuốc ung thư mang lại nhiều 55 lợi ích cải thiện an toàn cho bệnh nhân nhân viên y tế, giảm thiểu sai sót trình chuẩn bị thuốc, giảm số lượng chất thải nguy hiểm, tiết kiệm thuốc tiết kiệm chi phí 47,48 Tỷ lệ phù hợp trình chuẩn bị thuốc nghiên cứu cao so với nghiên cứu Trần Hữu Quảng (2018) khoa ung bướu bệnh viện chuyên khoa ung bướu TP HCM (không pha chế tập trung mà pha chế khoa) Nghiên cứu Trần Hữu Quảng ghi nhận tổng số 1597 liều quan sát có 146 quan sát khơng có sai sót, 1451 quan sát có sai sót, chiếm tỷ lệ 90,86% (trong 01 sai sót chiếm 9,14%, 02 sai sót chiếm 21,04%, 03 sai sót chiếm 8,02%, 04 sai sót chiếm 0,31%) Trong sai sót q trình chuẩn bị thuốc chiếm 39,11% (sai liều so với y lệnh 0,34%, sai kỹ thuật hồn ngun 4,9%, khơng trộn dung dịch pha lỗng 29,35%, sai thể tích pha lỗng 4,52%) 49 Xét khía cạnh kinh tế, Bệnh viện Chợ Rẫy việc pha chế tập trung thuốc hóa trị liệu giúp tiết kiệm 20,25 tỷ đồng/năm (từ 01/10/2021 đến 30/09/2022) Số tiền tiết kiệm thu từ việc ghép liều thuốc hóa trị bệnh nhân, thực sở có nhiều bệnh nhân sử dụng 01 loại thuốc ngày, sử dụng lẻ liều so với quy cách đóng gói nhà sản xuất Riêng thuốc pembrolizumab, số lượng bệnh nhân cịn nên việc ghép liều chưa thực Tỷ lệ liều dùng phù hợp so với liều khuyến cáo giai đoạn trước triển khai hoạt động dược lâm sàng 61,3%, sau triển khai hoạt động dược lâm sàng 54,3% (sự khác biệt có ý nghĩa thống kê) Tỷ lệ phù hợp liều dùng so với liều kinh nghiệm cao hơn, với tỷ lệ tương ứng 84,0% 88,4% (sự khác biệt trước sau triển khai hoạt động dược lâm sàng khơng có ý nghĩa thống kê) Điều cho thấy có điều chỉnh liều dùng theo hướng giảm liều, áp dụng theo kinh nghiệm thực tiễn Sự không phù hợp liều lượng ln sai sót chiếm tỷ lệ lớn tổng số sai sót liên quan đến thuốc ung thư: 56 - Nghiên cứu Cyril Slama cộng năm 2000 Pháp phát tỷ lệ cao sai sót sử dụng thuốc hóa trị (27,6% tổng số 4632 lần dùng thuốc), 1,4% liên quan đến định thuốc không đúng, 4,0% liên quan đến thiếu thuốc, 4,6% liên quan đến liều thấp, 4,0% liên quan đến liều cao, 2,3% liên quan đến tần suất dùng thuốc, 73,9% liên quan đến tương kỵ dung mơi/ nồng độ pha lỗng không phù hợp, 1,5% liên quan đến thời điểm dùng thuốc 8,3% liên quan đến thủ tục hành 50 - Nghiên cứu Arife Ulas cộng (2015) Thổ Nhĩ Kỳ cho thấy tỷ lệ kê đơn sai liều thuốc hóa trị 65,7% 51 - Nghiên cứu Delpeuch cộng (2015) Pháp ghi nhận có 12–13% toa thuốc ung thư nội trú có vấn đề thuốc, bao gồm định thuốc không phù hợp (20,6%), không định điều trị (14,8%), đường dùng không phù hợp (14,1%), liều thấp (11,7%), tương tác thuốc – thuốc (14,3%), thiếu giám sát (9,6%), q liều (8,9%), thiếu sót mặt hành (3,5%), tác dụng phụ (2,5%) Trong có 3,9% vấn đề liên quan đến thuốc ung thư 3,52 - Nghiên cứu Karina da Silva Aguiar cộng (2018) Brazil ghi nhận vấn đề liên quan đến thuốc có 4,5% đơn thuốc Phần lớn thiếu thông tin (36,1%), vấn đề liên quan đến liều lượng chiếm 32,1% tổng số vấn đề 52,53 - Nghiên cứu Moukafih cộng (2020) Morocco ghi nhận 12,7% số đơn thuốc có vấn đề liên quan đến thuốc, nhiên vấn đề chủ yếu liên quan đến thuốc giảm đau (31,5%) Các vấn đề thuốc bao gồm thiếu định điều trị (31,3%), liều cao (17,1%), tương tác thuốc - thuốc (12,4%), liều thấp (11,1%), thiếu sót mặt hành (6,7%), thuốc không định (6,0%) chống định (5,3%) 4,52 4.4 Tình hình hoạt động dược lâm sàng khoa ung bướu Bệnh viện Chợ Rẫy Hoạt động dược lâm sàng có hiệu việc làm giảm tỷ lệ khơng tn thủ trì hỗn dùng thuốc trường hợp cần trì hỗn (trước điều trị 3,9%, sau điều trị 0,5%, khác biệt có ý nghĩa thống kê) 57 Đối với việc bệnh nhân đến tái khám sớm/muộn so với khuyến cáo (khoảng cách liều ngắn/dài khuyến cáo): Việc tuân thủ chu kỳ điều trị tùy thuộc vào nhiều yếu tố có yếu tố liên quan đến bệnh nhân, bao gồm: bệnh nhân đến tái khám sớm ngày tái khám khuyến cáo trùng với lịch trình cá nhân, bệnh nhân đến tái khám muộn e ngại tác dụng phụ thuốc, bận lịch trình cá nhân, khơng hiểu biết đầy đủ việc tuân thủ chu kỳ điều trị… Các nghiên cứu thực tế giới cho thấy lượng đáng kể bệnh nhân (20–47%) không tuân thủ điều trị, chủ yếu gặp phải tác dụng bất lợi thuốc bệnh nhân thiếu hiểu biết tầm quan trọng việc tuân thủ điều trị 27 Tại sở nghiên cứu, khảo sát Lê Tuấn Anh cộng (2013) cho thấy tỷ lệ tuân thủ điều trị bệnh nhân hóa trị khoa hóa – xạ trị Bệnh viện Chợ Rẫy 69%, có tới 31% bệnh nhân khơng tn thủ điều trị, có 4% khơng tn thủ lý kinh tế, 18% thiếu kiến thức, 5% tác dụng phụ thuốc 4% bệnh nhân tử vong 54 Các trường hợp nồng độ pha loãng không phù hợp giai đoạn bao gồm 02 lượt sử dụng carboplatin với liều 150 mg, 210 mg pha 500 ml NaCl 0,9%, 02 lượt sử dụng 700 mg pemetrexed pha 500 ml NaCl 0,9% (khuyến cáo pha loãng carboplatin đền nồng độ 0,5 mg/mL; pha pemetrexed 100 ml NaCl 0,9%) Trong giai đoạn có 01 lượt pha thuốc khơng phù hợp pha 800 mg pemetrexed 500 ml NaCl 0,9% Thuốc pha loãng so với khuyến cáo ảnh hưởng đến độ ổn định thuốc thời gian truyền thuốc Dung dịch carboplatin pha lỗng ổn định 55 Đối với trường hợp nồng độ pha loãng thấp nghiên cứu, carboplatin pha loãng tới nồng độ 0,3 mg/ml 0,42 mg/ml nồng độ pha loãng khuyến cáo carboplatin 0,5 mg/ml 18 Tuy nhiên nghiên cứu Vazquez-Sanchez R (2019) chứng minh carboplatin ổn định 24 nhiệt độ phịng pha loãng đến nồng độ 0,2 mg/ml 56 , nên pha loãng tới nồng độ 0,3 mg/ml 0,42 mg/ml nghiên cứu có khả không ảnh hưởng đến độ ổn định thuốc Đối với ảnh hưởng nồng độ pha loãng tới tốc độ truyền thuốc, khuyến cáo truyền carboplatin ≥ phút, truyền liên tục 24 58 18 Vì việc pha lỗng carboplatin tới nồng độ không ảnh hưởng đến phù hợp thời gian truyền Kết hoạt động mà dược lâm sàng đạt hạn chế so với bệnh viện khác giới: - Nghiên cứu Lea Knez cộng Anh năm 2010 đánh giá hiệu can thiệp dược lâm sàng ghi nhận tổng số 130 đơn thuốc quan sát có 21 can thiệp dược sĩ Các vấn đề liên quan đến “thuốc liệu pháp” (38%), “hành chính” (22%) “liều lượng, tần suất thời gian” (19%) vấn đề can thiệp nhiều 57 - Nghiên cứu Moukafih cộng (2020) Morocco ghi nhận 30,7% can thiệp dược lâm sàng dẫn đến bổ sung thuốc, điều chỉnh liều lượng thuốc (27,1%), ngừng điều trị (20,0%), thu hồi điều trị (6,2%), thay loại thuốc loại thuốc khác (5,1%), tối ưu hóa mặt hành (4,0%), theo dõi thuốc điều trị (3,1%), thay đổi đường dùng (2,5%) kéo dài thời gian điều trị (1,3%) 4,52 - Trong nghiên cứu phân tích chi phí hiệu can thiệp dược sĩ khoa ung thư - huyết học dành cho người lớn Pháp năm 2020 ghi nhận 6% can thiệp dược lâm sàng khoa liên quan đến thuốc hóa trị liệu pháp miễn dịch, giúp tiết kiệm chi phí 148.032 euro (84% tổng số tiền tiết kiệm chi phí nhờ can thiệp dược lâm sàng) Tỷ lệ chi phí-lợi ích dược sĩ lâm sàng 3,7 euro cho euro đầu tư 52,58 Kết hoạt động dược lâm sàng chưa cho thấy cải thiện có ý nghĩa thống kê số tiêu chí liều dùng thuốc điều trị ung thư định thuốc bổ trợ Điều hoạt động dược lâm sàng chuyên khoa ung bướu mới, bắt đầu có dược sĩ chuyên trách dược lâm sàng từ 01/2021 (01 dược sĩ kiêm nhiệm làm công tác dược lâm sàng), trùng với giai đoạn diễn biến phức tạp dịch Covid-19, liệu thông tin cân nặng chiều cao kết xét nghiệm chưa tích hợp thuận lợi tra cứu phần mềm quản lý, dẫn đến việc dược sĩ nhiều thời 59 gian để tra cứu đánh giá 01 đơn thuốc, số lượng y lệnh pha chế lớn, lên tới 200 ca pha/ngày Các trường hợp chưa bổ sung đầy đủ thuốc bổ trợ theo khuyến cáo giai đoạn bao gồm 08 lần định thuốc (3,2%): - 01 trường hợp sử dụng phác đồ docetaxel không định bổ sung corticoid - 04 trường hợp sử dụng phác đồ pemetrexed không định bổ sung vitamin B12 tuần - 01 trường hợp sử dụng phác đồ cisplatin – pemetrexed – pembrolizumab không định bổ sung corticoid - 01 trường hợp sử dụng phác đồ carboplatin – pembrolizumab – pemetrexed không định bổ sung corticoid thuốc dự phịng nơn - 01 trường hợp sử dụng phác đồ pembrolizumab – pemetrexed không định bổ sung acid folic Các trường hợp chưa bổ sung đầy đủ thuốc bổ trợ theo khuyến cáo giai đoạn bao gồm 46 lần định thuốc (40%): - 01 trường hợp sử dụng phác đồ carboplatin – paclitaxel không định bổ sung corticoid - 09 trường hợp sử dụng phác đồ carboplatin – pembrolizumab – pemetrexed không định bổ sung corticoid/vitamin B12/thuốc chống nôn/thuốc kháng histamin - 17 trường hợp sử dụng phác đồ carboplatin – pemetrexed không định bổ sung corticoid/vitamin B12/thuốc chống nôn/acid folic - 07 trường hợp sử dụng phác đồ cisplatin – pemetrexed không định bổ sung vitamin B12 tuần - 04 trường hợp sử dụng phác đồ pembrolizumab – pemetrexed không định bổ sung corticoid/vitamin B12/chống nôn - 08 trường hợp sử dụng phác đồ pemetrexed không định bổ sung acid folic/vitamin B12 60 Hầu hết trường hợp định thiếu thuốc bổ trợ liên quan đến phác đồ chứa pemetrexed Việc không bổ sung acid folic và/hoặc vitamin B12 vào phác đồ pemetrexed làm tăng tỷ lệ gặp tác dụng phụ liên quan đến huyết học 59, việc không bổ sung corticoid vào phác đồ pemetresed làm tăng tỷ lệ gặp tác dụng phụ da 60 Việc cung cấp đủ thuốc hay không ảnh hưởng lớn đến đầy đủ định thuốc, minh chứng cho điều giảm tỷ lệ định bổ sung đầy đủ thuốc bổ trợ Ở giai đoạn 01/2020 – 12/2020 (thời điểm Bệnh viện có đủ thuốc) hầu hết bệnh nhân định đủ thuốc bổ trợ (96,8%), tỷ lệ giảm 60% giai đoạn 07/2021 – 06/2022 (sự khác biệt có ý nghĩa thống kê) Nguyên nhân tình trạng thiếu số loại thuốc bổ trợ Bệnh viện thời gian 07/2021 – 06/2022 Đơn cử vitamin B12 thuốc khuyến cáo bổ trợ cho nhiều phác đồ hóa trị (33,3% số lượt định giai đoạn 01/2020 – 12/2020 bổ sung vitamin B12) giai đoạn 07/2021 – 06/2022 Bệnh viện khơng có vitamin B12 nên khơng có lượt định bổ sung loại vitamin Bệnh nhân khuyến cáo sử dụng thuốc bổ trợ cách mua thuốc bệnh viện lĩnh thuốc trạm y tế địa phương, nhiên y lệnh kê toa ngồi phạm vi Bệnh viện khơng ghi lại hồ sơ bệnh án nên nghiên cứu ghi nhận đánh giá Nghiên cứu tiến hành đánh giá việc định thuốc bổ trợ có đầy đủ hay khơng (đánh giá bệnh nhân có định nhóm thuốc hay khơng), chưa sâu vào đánh giá liều lượng thời gian dùng thuốc Một số phác đồ hóa trị cần sử dụng thuốc bổ trợ 03 ngày trước truyền hóa chất, điều khơng phù hợp với quy trình có Bệnh viện Chợ Rẫy (bệnh nhân đến bệnh viện xét nghiệm vào 01 ngày trước ngày thực hóa trị) nên nghiên cứu chưa thể áp dụng khuyến cáo sử dụng thuốc bổ trợ phác đồ để đánh giá liều khoảng thời gian dùng thuốc bổ trợ bệnh nhân 61 4.5 Hạn chế đề tài Bên cạnh kết ghi nhận được, nghiên cứu tồn số hạn chế Đầu tiên số lượng bệnh nhân cịn (45 bệnh nhân giai đoạn 01 33 bệnh nhân giai đoạn 02), chưa đủ lớn để đại diện cho số lượng bệnh nhân ung thư điều trị Khoa Hóa xạ trị Bệnh viện Chợ Rẫy, chưa đủ lớn để đại diện cho kết hoạt động dược lâm sàng chuyên khoa ung bướu Đề tài chưa tiến hành đánh giá hiệu liệu pháp miễn dịch Một phần thời gian theo dõi bệnh nhân ngắn (từ 01 – 12 tháng), chưa đủ để ghi nhận đánh giá hiệu liệu pháp điều trị Tuy nhiên kết nghiên cứu Nguyễn Đặng Thuận An (2021) hiệu tính an tồn phác đồ có pembrolizumab ung thư phổi khơng tế bào nhỏ giai đoạn IV bổ sung cho nghiên cứu chúng tơi khía cạnh 61 Nghiên cứu chưa tiến hành đánh giá chi phí hiệu can thiệp dược lâm sàng nghiên cứu Aguiar KDS (2018) 53 nghiên cứu De Gregori J (2020) 58, chưa phân tích chi phí hiệu việc sử dụng Pembrolizumab so với phác đồ chuẩn điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa nghiên cứu Võ Thị Thu Hà (2021) 62 Nghiên cứu chưa ghi nhận tác dụng không mong muốn thuốc điều trị ung thư mà bệnh nhân gặp phải Nguyên nhân đối tượng nghiên cứu hồ sơ bệnh án bệnh nhân, mà hồ sơ bệnh án ghi nhận tác dụng không mong muốn thể kết xét nghiệm, chưa ghi nhận tác dụng phụ biểu lâm sàng 62 Chương KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 5.1 Kết luận Qua khảo sát tình hình sử dụng liệu pháp miễn dịch hóa trị liệu bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có tăng biểu PD-L1 Bệnh viện Chợ Rẫy giai đoạn tháng 01/2020 – 12/2020 giai đoạn 07/2021 – 06/2022 chúng tơi nhận thấy: (1) Tình hình sử dụng liệu pháp miễn dịch hóa trị liệu bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có tăng biểu PD-L1 giai đoạn 01/2020 – 12/2020 giai đoạn 07/2021 – 06/2022 có đặc điểm sau: - Tỷ lệ xét nghiệm PD-L1 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ dao động khoảng 7% (6,54% - 7,07%) thời điểm khảo sát - Trong số bệnh nhân định xét nghiệm PD-L1: Tỷ lệ biểu PD-L1 ≥ 1% dao động khoảng từ 48,08% - 52,73% Mức tăng PD-L1 ≥ 50% chiếm khoảng 1/4 (25,86% - 28,00%) - Hơn 3/4 số chu kỳ trị liệu bệnh nhân có PD-L1 ≥ 1% định phác đồ hóa trị liệu pháp trúng đích; số chu kỳ định liệu pháp miễn dịch (đơn trị kết hợp hóa trị) cịn khiêm tốn (9,2% - 22,6%), có gia tăng vào giai đoạn cuối thời gian nghiên cứu - Phác đồ hóa trị thơng dụng bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ platin (carboplatin/cisplatin) + pemetrexed; phác đồ kết hợp hóa trị liệu liệu pháp miễn dịch thông dụng platin và/hoặc pemetrexed + pembrolizumab - 82,26 – 86,09% bệnh nhân định bổ sung loại thuốc bổ trợ (2) Hoạt động dược lâm sàng triển khai từ 01/2021 mang lại số tác động định tới tình hình sử dụng nhóm thuốc giai đoạn 07/2021 – 06/2022 sau: - Tỷ lệ xét nghiệm ALK, EGFR trước điều trị Pembrolizumab tuân thủ tuyệt đối giúp định thuốc chẩn đoán phác đồ đạt tính tuân thủ cao 63 - Tỷ lệ sử dụng dung mơi pha lỗng nồng độ pha loãng phù hợp chiếm 98% Tuy nhiên liều dùng phù hợp theo khuyến cáo đạt tỷ lệ 59%, thay vào việc sử dụng liều theo kinh nghiệm dựa thể trạng bệnh nhân chiếm 30% - Hoạt động dược lâm sàng có hiệu việc làm giảm tỷ lệ bệnh nhân không trì hỗn điều trị khuyến cáo trì hỗn - Việc định thuốc bổ trợ đạt tỷ lệ cao, nhiên trường hợp thiếu nguồn thuốc cung cấp chưa có hướng giải hợp lý 5.2 Kiến nghị Đề tài nghiên cứu khảo sát tình hình hoạt động dược lâm sàng việc sử dụng liệu pháp miễn dịch hóa trị liệu bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có tăng biểu PD-L1 Bệnh viện Chợ Rẫy đề tài mới, có ý nghĩa cần thiết Bệnh viện Chợ Rẫy nói riêng, Việt Nam nói chung Kết nghiên cứu cung cấp nhìn tổng quan tình hình xét nghiệm PD-L1, tình hình sử dụng liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ Đề tài đánh giá hiệu bước đầu hoạt động dược lâm sàng việc sử dụng thuốc bệnh nhân ung thư Qua trình nghiên cứu, đề tài đề xuất số kiến nghị sau: - Đề xuất bổ sung thuốc pembrolizumab xét nghiệm mức độ biểu PD-L1 vào diện chi trả bảo hiểm y tế để tăng khả tiếp cận thuốc cho bệnh nhân - Cung cấp đủ thuốc phục vụ nhu cầu điều trị - Tăng cường số lượng dược sĩ lâm sàng và/hoặc tăng cường ứng dụng công nghệ thông tin vào cơng tác dược lâm sàng để đánh giá can thiệp số lượng đơn thuốc nhiều TÀI LIỆU THAM KHẢO De Groot PM, Wu CC, Carter BW, et al The epidemiology of lung cancer Transl Lung Cancer Res 2018;7(3):220-233 doi:10.21037/tlcr.2018.05.06 Bộ Y tế Quyết định 4825/QĐ-BYT Quyết định việc ban hành tài liệu chun mơn "Hướng dẫn chẩn đốn điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ" 2018; Delpeuch A, Leveque D, Gourieux B, et al Impact of clinical pharmacy services in a hematology/oncology inpatient setting Anticancer Res 2015;35(1):457-60 Accessed Jan 2015 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25550587 Moukafih B, Abahssain H, Mrabti H, et al Impact of clinical pharmacy services in a hematology/oncology ward in Morocco Journal of oncology pharmacy practice : official publication of the International Society of Oncology Pharmacy Practitioners 2021;27(2):305-311 doi:10.1177/1078155220919169 Ngô Quý Châu, Trần Hoàng Thành, Hoàng Hồng Thái, et al Bệnh lý u phổi - Khí phế quản Ngơ Q Châu Bệnh hơ hấp Nhà xuất giáo dục Việt Nam; 2010:219– 309 Inamura K Lung Cancer: Understanding Its Molecular Pathology and the 2015 WHO Classification Frontiers in oncology 2017;7:193 doi:10.3389/fonc.2017.00193 Natale R.B Experience with new chemotherapeutic agents in non-small cell lung cancer Chest 1998;113(1 Suppl):32s-39s doi:10.1378/chest.113.1_supplement.32s Pardo J, Martinez-Peñuela AM, Sola JJ, et al Large cell carcinoma of the lung: an endangered species? Applied immunohistochemistry & molecular morphology : AIMM 2009;17(5):383-92 doi:10.1097/PAI.0b013e31819bfd59 AJCC AJCC Cancer Staging Manual 8th Edition Springer 2017:431-456 10 Bộ Y tế Quyết định 1514/QĐ-BYT Quyết định việc ban hành tài liệu chuyên môn "Hướng dẫn chẩn đoán điều trị số bệnh ung bướu" 2020:242- 254 11 Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al Pembrolizumab for the Treatment of Non– Small-Cell Lung Cancer The New England journal of medicine 2015;372(21):20182028 doi:10.1056/NEJMoa1501824 12 Overman MJ MM Tissue-agnostic cancer therapy: DNA mismatch repair deficiency, tumor mutational burden, and response to immune checkpoint blockade in solid tumors Uptodate Updated Aug 23, 2022 Accessed Nov 12, 2022, https://www.uptodate.com/contents/tissue-agnostic-cancer-therapy-dna-mismatchrepair-deficiency-tumor-mutational-burden-and-response-to-immune-checkpointblockade-in-solid-tumors 13 Zhang M, Li G, Wang Y, et al PD-L1 expression in lung cancer and its correlation with driver mutations: a meta-analysis Sci Rep 2017;7(1):10255 doi:10.1038/s41598017-10925-7 14 Skov BG, Rørvig SB, Jensen THL, et al The prevalence of programmed death ligand-1 (PD-L1) expression in non-small cell lung cancer in an unselected, consecutive population Modern Pathology 2020;33(1):109-117 doi:10.1038/s41379-019-0339-0 15 Kerr KM, Bibeau F, Thunnissen E, et al The evolving landscape of biomarker testing for non-small cell lung cancer in Europe Lung Cancer 2021;154:161-175 doi:10.1016/j.lungcan.2021.02.026 16 Novello S, Barlesi F, Califano R, et al Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol 2016;27:v1-v27 doi:10.1093/annonc/mdw326 17 Kris MG, Johnson BE, Berry LD, et al Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs JAMA May 21 2014;311(19):1998-2006 doi:10.1001/jama.2014.3741 18 Bộ Y tế Quyết định 3809/QĐ-BYT Quyết định việc ban hành Hướng dẫn thực hành dược lâm sàng cho dược sĩ số bệnh không lây nhiễm 2019:198349 19 Horn L, Mansfield AS, Szczęsna A, et al First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer The New England journal of medicine 2018;379(23):2220-2229 doi:10.1056/NEJMoa1809064 20 Guha M The new era of immune checkpoint inhibitors The Pharmaceutical Journal 2014;(293):7837/8 Accessed Nov 12, 2022 https://www.myheartbook.com/pages/immunotherapy-pd1-trials 21 Mello RAd, Veloso AF, Catarina PE, et al Potential role of immunotherapy in advanced non-small-cell lung cancer OncoTargets and Therapy 2016;2017(10):21–30 doi:10.2147/OTT.S90459 22 Khoja L, Butler MO, Kang SP, et al Pembrolizumab Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2015;3(1):36 doi:10.1186/s40425-015-0078-9 23 Zhang B, Liu Y, Zhou S, et al Predictive effect of PD-L1 expression for immune checkpoint inhibitor (PD-1/PD-L1 inhibitors) treatment for non-small cell lung cancer: A meta-analysis International Immunopharmacology 2020;80:106214 doi:10.1016/j.intimp.2020.106214 24 Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer 2016;375(19):18231833 doi:10.1056/NEJMoa1606774 25 Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer The New England journal of medicine 2018;378(22):2078-2092 doi:10.1056/NEJMoa1801005 26 British Columbia Cancer (BC Cancer) Lung Accessed June 16, 2022, http://www.bccancer.bc.ca/health-professionals/clinical-resources/chemotherapyprotocols/lung 27 Khrystolubova N, Shieh M, Patel AJ, et al Pharmacist-led patient education and adverse event management in patients with non-small cell lung cancer receiving afatinib in a community-based, real-world clinical setting Journal of oncology pharmacy practice : official publication of the International Society of Oncology Pharmacy Practitioners Jan 2020;26(1):13-22 doi:10.1177/1078155219833441 28 Hin CM, Hong CC Oncology Pharmacist’s Role and Impact on the Multidisciplinary Patient-Centre Practice of Oncology Clinic in Public Hospitals Asia Pacific Journal of Health Management 2019;14(1):16 doi:https://doi.org/10.24083/apjhm.v14i1.203 29 Fang C, Liu T, Liang W, et al Clinical pharmacist participation in selecting and dosing targeted drugs for a patient with ALK-positive non-small cell lung cancer: a case report Ann Transl Med Sep 2021;9(18):1488 doi:10.21037/atm-21-3853 30 Bozza C, Cinausero M, Iacono D, et al Hepatitis B and cancer: A practical guide for the oncologist Crit Rev Oncol Hematol Feb 2016;98:137-46 doi:10.1016/j.critrevonc.2015.10.017 31 Jose WM Taxanes–The backbone of medical oncology Indian Journal of Medical and Paediatric Oncology 2020;41(02):221-234 doi:10.4103/ijmpo.ijmpo_1_20 32 National Cancer Control Programme (NCCP) NCCP Chemotherapy Regimens Updated March 30, 2022 Accessed June 16, 2022, https://www.hse.ie/eng/services/list/5/cancer/profinfo/chemoprotocols 33 Chae YK, Pan A, Davis AA, et al Biomarkers for PD-1/PD-L1 Blockade Therapy in Non-Small-cell Lung Cancer: Is PD-L1 Expression a Good Marker for Patient Selection? Clin Lung Cancer 2016;17(5):350-361 doi:10.1016/j.cllc.2016.03.011 34 Jin Y, Shen X, Pan Y, et al Correlation between PD-L1 expression and clinicopathological characteristics of non-small cell lung cancer: A real-world study of a large Chinese cohort J Thorac Dis Nov 2019;11(11):4591-4601 doi:10.21037/jtd.2019.10.80 35 European Society for Medical Oncology Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for Diagnosis, Treatment and Follow-Up Updated 15 September, 2020 Accessed 16 June, 2022, https://www.esmo.org/guidelines/guidelines-by-topic/lung-and-chest-tumours/clinicalpractice-living-guidelines-metastatic-non-small-cell-lung-cancer 36 Nguyễn Lê Ngọc Phương Đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tỷ lệ PD- L1 EGFR ung thư phổi không tế bào nhỏ Luận văn chuyên khoa cấp II Đại học y dược TP HCM; 2020 37 Maleki Vareki S, Garrigos C, Duran I Biomarkers of response to PD-1/PD-L1 inhibition Crit Rev Oncol Hematol 2017;116:116-124 doi:10.1016/j.critrevonc.2017.06.001 38 Niu M, Yi M, Li N, et al Predictive biomarkers of anti-PD-1/PD-L1 therapy in NSCLC Exp Hematol Oncol 2021;10(1):18 doi:10.1186/s40164-021-00211-8 39 Garon EB, Hellmann MD, Rizvi NA, et al Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced NonSmall-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study J Clin Oncol 2019;37(28):2518-2527 doi:10.1200/JCO.19.00934 40 Đoàn Minh Khuy Đánh giá bộc lộ PD-L1 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ Tạp chí y học Việt Nam 2018;471:152-157 41 Phạm Minh Lanh Nhận xét đặc điểm bộc lộ PD-L1 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ Bệnh viện Bạch Mai năm 2018 - 2019 Khóa luận tốt nghiệp ngành y đa khoa Đại học quốc gia Hà Nội; 2020 42 Trần Thị Tuấn Anh Xác định tỷ lệ bộc lộ PD-L1 đối chiếu với số đặc điểm ung thư biểu mô tuyến phổi Tạp chí y học Việt Nam 2018;471:209–215 43 Trần Thị Tươi Xác định bộc lộ PD-L1 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ Bệnh viện K Đề tài nghiên cứu khoa học cấp sở Bệnh viện K Hà Nội; 2018 44 Lương Viết Hưng Đánh giá bộc lộ PD-L1 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ Bệnh viện K Luận văn thạc sỹ Y học Đại học Y Hà Nội; 2018 45 Vũ Huyền Trang Biểu PD-L1 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ Luận văn thạc sĩ y học Đại học y dược TP HCM; 2020 46 Howard (Jack) West Management of advanced non-small cell lung cancer lacking a driver mutation: Immunotherapy Uptodate Updated Aug 31, 2022 Accessed Nov 12, 2022, https://www.uptodate.com/contents/management-of-advanced-nonsmall-cell-lung-cancer-lacking-a-driver-mutation-immunotherapy?search=PDL1&source=search_result&selectedTitle=2~150&usage_type=default&display_rank=2 #H3395454345 47 Wernli M, Bogli F, Muhlebach S, et al [Centralized preparations of cytostatic agents: a method for quality control] Schweiz Med Wochenschr Nov 1994;124(44):1962-5 Zentrale Zytostatikazubereitung: ein Mittel zur Qualitatssicherung 48 Adade CA, Benabbes M, Belahcen MJ, et al Centralization impact and cost- saving study in a Moroccan hospital's centralized unit of chemotherapy preparation Journal of oncology pharmacy practice : official publication of the International Society of Oncology Pharmacy Practitioners Oct 2020;26(7):1630-1636 doi:10.1177/1078155220901336 49 Trần Hữu Quảng Khảo sát tính an tồn chuẩn bị thực thuốc hóa trị khoa bệnh viện chuyên khoa ung bướu Luận văn thạc sĩ dược học Đại học y dược TP HCM; 2018 50 Slama C, Jerome J, Jacquot C, et al Prescription errors with cytotoxic drugs and the inadequacy of existing classifications Pharm World Sci 2005;27(4):339-43 doi:10.1007/s11096-005-6034-x 51 Ulas A, Silay K, Akinci S, et al Medication errors in chemotherapy preparation and administration: a survey conducted among oncology nurses in Turkey Asian Pac J Cancer Prev 2015;16(5):1699-705 doi:10.7314/apjcp.2015.16.5.1699 52 Oliveira CS, Silva MP, Miranda I, et al Impact of clinical pharmacy in oncology and hematology centers: A systematic review Journal of oncology pharmacy practice : official publication of the International Society of Oncology Pharmacy Practitioners 2021;27(3):679-692 doi:10.1177/1078155220976801 53 Aguiar KDS, Santos JMD, Cambrussi MC, et al Patient safety and the value of pharmaceutical intervention in a cancer hospital Einstein (Sao Paulo) 2018;16(1):eAO4122 doi:10.1590/S1679-45082018AO4122 54 Lê Tuấn Anh Tỉ lệ tuân thủ điều trị yếu tố liên quan bệnh nhân khoa Hóa Xạ trị - Bệnh viện Chợ Rẫy Tạp chí Y học TP HCM 2013;17(1):186-190 55 Myers AL, Zhang YP, Kawedia JD, et al Stability study of carboplatin infusion solutions in 0.9% sodium chloride in polyvinyl chloride bags Journal of oncology pharmacy practice : official publication of the International Society of Oncology Pharmacy Practitioners Feb 2016;22(1):31-6 doi:10.1177/1078155214546016 56 Vazquez-Sanchez R, Sanchez-Rubio-Ferrandez J, Cordoba-Diaz D, et al Stability of carboplatin infusion solutions used in desensitization protocol Journal of oncology pharmacy practice : official publication of the International Society of Oncology Pharmacy Practitioners Jul 2019;25(5):1076-1081 doi:10.1177/1078155218772885 57 Knez L, Laaksonen R, Duggan C Evaluation of clinical interventions made by pharmacists in chemotherapy preparation Radiol Oncol 2010;44(4):249-56 doi:10.2478/v10019-010-0040-x 58 De Gregori J, Pistre P, Boutet M, et al Clinical and economic impact of pharmacist interventions in an ambulatory hematology-oncology department Journal of oncology pharmacy practice : official publication of the International Society of Oncology Pharmacy doi:10.1177/1078155220915763 Practitioners 2020;26(5):1172-1179 59 Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, et al Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma J Clin Oncol Jul 15 2003;21(14):2636-44 doi:10.1200/JCO.2003.11.136 60 Elsoueidi R, Lander MJ, Richa EM, et al Single-dose dexamethasone for the prevention of pemetrexed associated cutaneous adverse reactions Journal of oncology pharmacy practice : official publication of the International Society of Oncology Pharmacy Practitioners Apr 2016;22(2):271-4 doi:10.1177/1078155215583523 61 Nguyễn Đặng Thuận An Hiệu tính an tồn phác đồ có pembrolizumab ung thư phổi khơng tế bào nhỏ giai đoạn IV Luận văn thạc sĩ y học Đại học y dược TP HCM; 2021 62 Võ Thị Thu Hà Phân tích chi phí - hiệu Pembrolizumab so với phác đồ chuẩn điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa theo quan điểm bảo hiểm y tế Việt Nam năm 2020 dựa mơ hình xây dựng Luận văn chun khoa cấp II Đại học Y Dược Tp Hồ Chí Minh; 2021 PHỤ LỤC Phụ lục Bảng kiểm thu thập thông tin I Thông tin chung Mã bệnh án: ………………………………………………………………… Khoa: ………………………………………………………………………… Giới tính: Nam  Nữ  Năm sinh: …………………………………………………………………… Ngày nhập viện: ……………………………………………………………… Ngày xuất viện:……………………………………………………………… II Thông tin kiểm tra Bệnh nhân Có tiền sử dị ứng với thuốc phác đồ hay khơng Có  Khơng  (Nếu có biểu cụ thể nào: ……………………………… ……………………………………………………………………………… ) Cân nặng:……….kg, Chiều cao:………… cm, Diện tích da: ……………m2 Chức gan: AST: ………… ALT:………… Xét nghiệm khác:…………………………………………………………… Ngày xét nghiệm:…………………………………………………………… Có bệnh gan: Có  Không  Chức thận: Creatinin huyết:………… eGFR:…………………… Xét nghiệm khác:…………………………………………………………… Ngày xét nghiệm:………………………………………………………… Có bệnh thận: Có  Khơng  Kết xét nghiệm máu: WBC:…………………NEU…………………… HGB: ………………… PLT…………………………… Xét nghiệm khác:…………………………………………………………… Ngày xét nghiệm:…………………………………………………………… Có bất thường  (Cụ thể:……………………………………………….) Không bất thường  Xét nghiệm giải phẫu bệnh/ sinh học phân tử PD-L1:…………….ALK:……………… EGFR:……………Khác:……… Chẩn đoán: ………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………… Ngày chẩn đoán:…………………………………………………………… Phân loại NSCLC:………………………………………………………… Phác đồ: ……………………….…………………………………………………… Có phù hợp chẩn đốn: Có  Không  Khác ……………………………………………………………… Cách dùng thuốc - Phối hợp 1: Thuốc:……………………………Dịch truyền:……………………………… - Phối hợp 2: Thuốc:……………………………Dịch truyền:……………………………… - Phối hợp 3: Thuốc:……………………………Dịch truyền:……………………………… - Phối hợp 4: Thuốc:……………………………Dịch truyền:……………………………… Dung mơi pha có tương hợp với hoạt chất pha: Có  Khơng  Thể tích dung mơi pha có đáp ứng u cầu: Có  Khơng  Thuốc có phù hợp với chẩn đốn: Có  Khơng  Không đủ liệu  Khác :……………… Thuốc phác đồ/chu kỳ: Có  Khơng  Không đủ liệu  Khác :……………… Khoảng cách liều có phù hợp: Có  Khơng  Không đủ liệu  Khác :……………… Liều dùng có phù hợp liều khuyến cáo: Có  Không  Không đủ liệu  Khác :……………… Liều dùng có phù hợp liều kinh nghiệm: Có  Khơng  Khơng đủ liệu  Khác :……………… Sử dụng thuốc bổ trợ Thuốc trước truyền thuốc hóa trị, liệu pháp miễn dịch:…………………….… Thuốc sau truyền thuốc hóa trị, liệu pháp miễn dịch Toa về:…………………………………………………………………… Kết luận: ……………………………………………………………………………… Ghi chú: Áp dụng có chỉnh sửa bảng kiểm tra thơng tin trước pha chế thuốc điều trị ung thư Phụ lục 4.9 – Hướng dẫn thực hành dược lâm sàng cho dược sĩ số bệnh không lây nhiễm 18 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục Bảng kiểm trước chu kỳ sử dụng pembrolizumab Họ tên bệnh nhân: …………………………… Mã số BN:………………………… Điện thoại liên hệ:…………………… Cân nặng (kg):………………………… (Tích vào cho định liều dùng thích hợp bệnh nhân) Chỉ định:  U hắc bào ác tính  Ung thư phổi không tế bào nhỏ: KEYTRUDA, phối hợp với pemetrexed hóa trị liệu platin, định điều trị bước ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), loại tế bào vảy, di người lớn khối u khơng có đột biến EGFR ALK dương tính  Ung thư phổi khơng tế bào nhỏ: KEYTRUDA, phối hợp với carboplatin paclitaxel nab-paclitaxel, định điều trị bước cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), loại tế bào vảy, di  Ung thư phổi không tế bào nhỏ KEYTRUDA dạng đơn trị liệu định điều trị bước ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di người lớn có khối u biểu PD-L1 với điểm số tỷ lệ khối u (TPS) ≥ 50% đột biến khối u EGFR ALK dương tính  Ung thư phổi không tế bào nhỏ: KEYTRUDA dạng đơn trị liệu định điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển chỗ di người lớn có khối u biểu PD-L1 với điểm số tỷ lệ khối u (TPS) ≥ 1% nhận phác đồ hóa trị liệu trước Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Những bệnh nhân có đột biến khối u EGFR ALK dương tính nên điều trị nhắm đích trước dùng KEYTRUDA  Ung thư đầu cổ KEYTRUDA dạng đơn trị liệu định để điều trị cho bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy đầu cổ (HNSCC) tái phát di với bệnh tiến triển dùng sau hóa trị liệu có chứa platin  U Lympho Hodgkin kinh điển: KEYTRUDA dạng đơn trị liệu định để điều trị cho bệnh nhân người lớn bị u lympho Hodgkin kinh điển (cHL) tái phát kháng trị thất bại với ghép tế bào gốc tự thân (ASCT) với brentuximab vedotin (BV) người không đủ điều kiện để ghép thất bại với brentuximab vedotin  Ung thư biểu mô đường tiết niệu: KEYTRUDA dạng đơn trị liệu định để điều trị ung thư biểu mô đường tiết niệu tiến triển chỗ di người lớn khơng đủ điều kiện để dùng hóa trị liệu có chứa cisplatin bệnh nhân có khối u biểu PD-L1 [Điểm số dương kết hợp (Combined Positive Score-CPS) ≥ 10] xác định xét nghiệm thẩm định, bệnh nhân không đủ điều kiện để dùng hóa trị liệu có chứa platin tình trạng PD-L1  Ung thư biểu mô đường tiết niệu: KEYTRUDA dạng đơn trị liệu định để điều trị ung thư biểu mô đường tiết niệu tiến triển chỗ di người lớn điều trị trước hóa trị liệu có chứa platin Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh  Ung thư gan: KEYTRUDA định để điều trị cho bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) điều trị trước với sorafenib  Ung thư có tình trạng ổn định vi vệ tinh mức độ cao: KEYTRUDA định cho điều trị cho bệnh nhân ung thư người lớn trẻ em khơng thể cắt bỏ di với tình trạng ổn định vi vệ tinh mức độ cao (MSI-H) khiếm khuyết sửa chữa bắt cặp sai  Ung thư dày: KEYTRUDA dạng đơn trị liệu định để điều trị cho bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến dày ung thư biểu mô tuyến vùng nối dày-thực quản di tiến triển chỗ tái phát có khối u biểu PD-L1 [Điểm số dương kết hợp (CPS) ≥1] xác định xét nghiệm thẩm định, với bệnh tiến triển dùng sau hay nhiều bước điều trị trước bao gồm hóa trị liệu có chứa fluoropyrimidine platin thích hợp, liệu pháp nhắm đích HER2/neu  Ung thư cổ tử cung: KEYTRUDA dạng đơn trị liệu định để điều trị cho bệnh nhân bị ung thư cổ tử cung tái phát di có khối u biểu PD-L1 (Điểm số dương kết hợp (CPS) ≥ 1) xác định xét nghiệm thẩm định, với bệnh tiến triển dùng sau hóa trị liệu Liều sử dụng:  200mg/ chu kì  2mg/kg cân nặng chu kì Lưu ý: Liều 2mg/kg cân nặng chu kì áp dụng cho bệnh nhân có định sau đây: Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh  U hắc bào ác tính di  Ung thư phổi khơng tế bào nhỏ tiến triển, mức biểu PD-L1 ≥ 1% điều trị phác đồ hóa trị trước Những bệnh nhân có đột biến khối u EGFR ALK dương tính nên điều trị trúng đích trước sử dụng Keytruda Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn