BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH VŨ THỊ THU HỒNG KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG NHĨM THUỐC SGLT-2i VÀ DPP-4i TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ TẠI PHỊNG KHÁM NỘI TIẾT - BỆNH VIỆN CHỢ RẪY LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH VŨ THỊ THU HỒNG KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG NHĨM THUỐC SGLT-2i VÀ DPP-4i TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ TẠI PHỊNG KHÁM NỘI TIẾT - BỆNH VIỆN CHỢ RẪY CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 8720205 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS BS PHAN HỮU HÊN TS BS LÂM VĂN HOÀNG THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi Tất số liệu, kết trình bày luận văn trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Tác giả luận văn Vũ Thị Thu Hồng TÓM TẮT LUẬN VĂN Tổng quan: Số lượng bệnh nhân mắc đái tháo đường tăng dần qua năm Do đó, nhu cầu thuốc điều trị bệnh lớn Hai nhóm thuốc SGLT2i DPP4i đời giúp mở rộng lựa chọn thuốc điều trị Bên cạnh đó, hai nhóm thuốc chứng minh tính an tồn, lợi ích tim mạch, thận Các thuốc nhóm SGLT2i ADA khuyến cáo ưu tiên dùng cho bệnh nhân đái tháo đường típ có bệnh mắc kèm như: BTMXV, suy tim, suy thận Phương pháp nghiên cứu: cắt ngang mô tả, tiến cứu thực từ 12/2021 đến 7/2022 Nghiên cứu tiến hành bệnh nhân đái tháo đường típ điều trị ngoại trú phòng khám Nội tiết, bệnh viện Chợ Rẫy Tất bệnh nhân tham gia nghiên cứu định sử dụng SGLT2i DPP4i Kết quả: Có 202 thoả tiêu chuẩn tham gia 62,4% bệnh nhân nhóm nghiên cứu nữ Nhóm nghiên cứu có tuổi trung bình 61,72 ± 11,4 60,4% bệnh nhân trạng thừa cân, béo phì Tăng huyết áp rối loạn lipid máu bệnh lý mắc kèm thường gặp Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng DPP4i 90,6%, sử dụng SGLT2i 52,2% Trung bình đường huyết đói HbA1c sau tháng có cải thiện Tỷ lệ BN đạt mục tiêu đường huyết đói HbA1c sau tháng tăng có ý nghĩa thống kê sau tháng Có mối liên quan thời gian mắc đái tháo đường số lượng thuốc điều trị đái tháo đường đến khả đạt mục tiêu HbA1c < 7% sau tháng Kết luận: Việc sử dụng thuốc phác đồ điều trị có SGLT2i/DPP4i phòng khám Nội tiết, bệnh viện Chợ Rẫy cho thấy hiệu thông qua cải thiện tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu HbA1c ( 50% dày thất trái BN có suy tim hay bệnh thận mạn chiếm ưu bao gồm: - BN suy tim phân suất tống máu thất trái LVEF < 45% - BN có bệnh thận mạn (đặc biệt GFR 30 – 60 mL/phút/1,73m2 tỷ lệ albumin/ceatinin nước tiểu > 30 mg/g, đặc biệt tỷ lệ > 300 mg/g) ➢ Phân tầng nguy tim mạch BN ĐTĐ: Các yếu tố nguy (YTNC) tim mạch bao gồm: tuổi, tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, hút thuốc lá, béo phì - Nguy trung bình: BN trẻ (ĐTĐ típ 1, < 35 tuổi típ 2, < 50 tuổi), có thời gian bệnh ĐTĐ < 10 năm khơng có YTNC khác - Nguy cao: Thời gian phát bệnh ĐTĐ ≥ 10 năm chưa có tổn thương quan đích có thêm YTNC - Nguy cao: BN ĐTĐ kèm bệnh tim mạch tổn thương quan đích (có đạm niệu hay suy thận định nghĩa GFR < 30mL/ph/1,73m2, phì đại thất trái có bệnh võng mạc) có ≥ YTNC ĐTĐ típ khởi phát sớm, có thời gian mắc bệnh > 20 năm.1 1.2.2.2 Lựa chọn thuốc kiểm sốt đường huyết cho BN ĐTĐ típ Metformin lựa chọn hàng đầu điều trị ĐTĐ típ với thay đổi lối sống (kiểm soát cân nặng, chế độ ăn, tập luyện thể lực) Khi BN xuất bệnh lý kèm như: BTMXV, suy tim bệnh thận mạn cần lựa chọn thuốc theo định mới, ưu tiên, không phụ thuộc phác đồ hạ đường huyết điều trị cho BN, cụ thể: - Nếu BN có BTMXV nguy cao ưu tiên lựa chọn thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 với lợi ích rõ ràng tim mạch thuốc ức chế SGLT2 với mức lọc cầu thận phù hợp - Nếu đối tượng mắc kèm suy tim bệnh thận mạn: cân nhắc dùng ức chế SGLT2 để giảm nguy nhập viện suy tim và/hoặc tiến triển BTM Nếu thuốc ức chế SGLT2 không dung nạp chống định GFR khơng phù hợp bổ sung thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 chứng minh lợi ích tim mạch Sau khởi trị, metformin nên trì dung nạp khơng có chống định Với BN khơng có BTMXV khơng có yếu tố nguy BTMXV, cân nhắc lựa chọn nhóm thuốc sau metformin dựa mục tiêu cụ thể cần đạt được: cân nặng, nguy hạ đường huyết mức, chi phí điều trị - Nếu chi phí điều trị vấn đề chính: SU, thiazolidinedion - Nếu người bệnh có nguy cao hạ glucose máu: DPP-4i, SGLT-2i, GLP-1, thiazolidinedion - Nếu người bệnh cần giảm cân: SGLT-2i, GLP-1.1 1.2.3 Phác đồ điều trị đái tháo đường típ Theo “Hướng dẫn chẩn đốn điều trị đái tháo đường típ 2” BYT (2020) ưu tiên lựa chọn ban đầu điều trị đái tháo đường típ metformin bệnh nhân dung nạp khơng có chống định Phác đồ điều trị đái tháo đường theo hướng dẫn BYT-2020 trình bảy hình bên Biểu đồ 1: Phác đồ điều trị đái tháo đường theo Bộ Y tế (2020) “Nguồn: Bộ Y tế, 2020”1 1.2.4 Các thuốc điều trị đái tháo đường típ Thuốc điều trị ĐTĐ típ phân thành hai nhóm chính: nhóm insulin nhóm thuốc hạ đường huyết insulin 1.2.4.1 Insulin Insulin hormone peptide tổng hợp từ tế bào beta đảo tụy Langerhans Lượng insulin tổng hợp tiết phụ thuộc vào lượng glucose có máu Sự tiết insulin gồm hai giai đoạn Giai đoạn đầu, lượng insulin tiết nhiều nhanh chóng với mục đích ngăn ngừa tổng hợp glucose gan Giai đoạn hai, lượng glucose tiết ổn định để kiểm sốt lượng carbonhydrat hấp thu Tác dụng phụ gặp sử dụng insulin bao gồm: hạ glucose huyết, dị ứng insulin, loạn dưỡng mô mỡ, tăng cân.1,12,13 1.2.4.2 Các thuốc điều trị ĐTĐ típ ngồi insulin Các thuốc điều trị ĐTĐ típ ngồi insulin chia làm nhiều nhóm Các ưu, nhược điểm thuốc hạ glucose huyết ngồi insulin trình cụ thể thành bảng bên Bảng 2: Cơ chế ưu, nhược điểm thuốc hạ glucose huyết ngồi insulin (Nguồn: Tạ Văn Bình, Nguyễn Huy Cường, 2013; BYT, 2019)14,15 Cơ chế Nhóm thuốc Sulfonylure (SU) Ưu điểm Nhược điểm đường Hạ đường huyết Kích thích tế Giảm  Glipizid bào beta tụy huyết mạnh  Glypurid tiết insulin Tăng cân Được sử dụng từ (Glibenclamid) lâu  Gliclazid Làm giảm HbA1c  Glimepirid từ – 1,5% Meglitinid (Glinid) Kích thích tế Tác dụng nhanh Hạ đường huyết  Repaglinid bào beta tụy Làm giảm đường Tăng cân  Nateglinid tiết insulin huyết sau ăn Dùng đến thụ Nguy hạ đường nhiều lần thể khác huyết thấp ngày tùy thuộc sulfonylurea nhóm SU số lượng bữa Làm giảm HbA1c ăn từ – 1,5% Giảm sản xuất Được sử dụng từ Rối loạn tiêu hóa Biguanid  Metformin glucose gan, lâu gia tăng Dùng nhảy cảm không (buồn nôn, đau đơn gây độc bụng, tiêu chảy) hạ Chống định 10 insulin cơ, đường huyết cho BN suy thận làm chậm hấp mức nặng (GFR < 30 thu glucose Không làm thay mL/phút) đổi cân nặng Giảm hấp thu ruột làm giảm vitamin B12 Nhiễm cân nhẹ acid Làm giảm HbA1c lactic khoảng – 1,5% Tăng Thiazolidindion  Pioglitazon cảm nhạy Dùng lần Tăng cân với ngày không Phù (tăng nguy insulin thông phụ thuộc vào bữa suy tim) qua hoạt hóa ăn thụ thể Không Tăng nguy gây hạ gãy xương (ở đường huyết PPARγ phụ nữ) Làm giảm HbA1c Tăng nguy từ 0.5 – 1,4% ung thư bàng quang Tăng nguy phù hoàng điểm Ức chế Làm α-glucosidase hấp chậm Dùng thu không đơn gây độc Rối loạn tiêu hóa hạ (đầy bụng, đầy  Acarbose carbohydrate đường huyết  Miglitol ruột Không làm thay phân lỏng) hơi, ngồi đổi cân nặng, có Dùng nhiều lần lợi chế độ ăn ngày có nhiều tinh bột Làm giảm HbA1c 11 từ 0,5 – 0,8% Thuốc đồng vận Tăng tiết Dùng đơn độc Buồn nôn, nôn thụ thể GLP-1 insulin gây Tác dụng kéo dài glucose tăng huyết đường Ttiêu chảy hạ Viêm cấp  Liraglutid cao máu Giảm  Dulaglutid Ức chế tiết huyết sau ăn  Exenatid ER glucagon  Semaglutid Làm Tác dụng ngắn glucose (hiếm) Giảm cân chậm Giảm tử vong liên nhu động quan đến bệnh tim  Exenatid dày  Lixisenatid Giảm mạch người cảm bệnh ĐTĐ típ có giác thèm ăn nguy tim mạch cao Làm giảm HbA1c 0,6-1,5% Ức chế enzym Dùng DPP-4i đơn độc Có thể gây dị  Sitagliptin DPP4  Saxagliptin tăng nồng độ đường huyết  Vildagliptin GLP-1 có hoạt Khơng làm thay Viêm hầu họng  Linagliptin tính làm khơng gây hạ ứng đổi cân nặng  Alogliptin Mẩn ngứa Viêm tụy cấp Làm giảm HbA1c từ 0,5 – 1,4% Ức SGLT-2i  Dapagliflozin chế dụng kênh gây  Empagliflozin đồng  Canagliflozin chuyển  Ertugliflozin SGLT2 tác Dùng đơn độc Nhiễm nấm sinh hạ đường dục, tiết niệu, vận huyết Giảm cân Hạ huyết áp, lợi nhiễm khuẩn tiết niệu 12 ống lượn gần, ích nhóm Có thể gặp tăng thải bệnh glucose qua BTMXV, suy tim, với mức glucose đường tiểu nhân bệnh thận mạn có nhiễm toan ceton huyết bình Làm giảm HbA1c thường 0,5-1% 1.2.5 Một số nghiên cứu thuốc nhóm điều trị đái tháo đường hệ Đái tháo đường yếu tố nguy độc lập bệnh lý tim mạch, đặc biệt bệnh mạch vành Người bị ĐTĐ có nguy tử vong bệnh tim mạch cao gấp – lần người khơng bị ĐTĐ.16,17 Chính vậy, điều trị ĐTĐ cần nên trọng đến ngăn ngừa biến chứng tim mạch Các thuốc hạ đường huyết làm giảm nguy biến cố tim mạch xem bước tiến điều trị ĐTĐ Kể từ năm 2008, theo tài liệu hướng dẫn Cơ quan Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA), tất thuốc hạ đường huyết phải chứng minh tính an tồn tim mạch.3 Bên cạnh đó, nhóm thuốc hệ DPP-4i SGLT-2i cịn chứng hiệu việc bảo vệ thận, làm chậm diễn tiến suy thận người mắc ĐTĐ Một số nghiên cứu tính an tồn tim mạch thận nhóm thuốc hệ DPP-4i SGLT-2i trình bày bên 1.2.5.1 Nhóm thuốc SGLT-2i Empagliflozin - EMPA-REG OUTCOME Mục tiêu thử nghiệm đánh giá tính an tồn tim mạch empagliflozin Thử nghiệm tiến hành 7.020 BN mắc bệnh ĐTĐ có kèm bệnh tim mạch BN tham gia nghiên cứu phân ngẫu nhiên vào nhóm sử dụng 10mg empagliflozin 25 mg empagliflozin giả dược lần ngày Sau thời gian quan sát trung bình 3,1 năm, kết thu cho 13 thấy empagliflozin làm giảm nguy xảy biến cố bất lợi tim mạch, tử vong tim mạch nhập viện suy tim.3,18 Empagliflozin – EMPA-KIDNEY Mục tiêu thử nghiệm đánh giá tác dụng điều trị empagliflozin đối tượng BN có bệnh thận mạn có/khơng có ĐTĐ Thử nghiệm tiến hành 6.609 BN (55% không mắc ĐTĐ) 241 trung tâm quốc gia theo dõi vòng năm BN tham gia nghiên cứu phân ngẫu nhiên vào nhóm sử dụng empagliflozin 10 mg ngày vào nhóm giả dược Kết thu cho thấy empagliflozin làm giảm nguy tiến triển bệnh thận tử vong tim mạch BN thận mạn mức eGFR, có khơng có ĐTĐ.19 Dapagliflozin - DECLARE TIMI-58 Thử nghiệm hiệu dapagliflozin lên biến cố tim mạch DECLARE-TIMI 58 đánh giá kết cục tim mạch thận dapagliflozin so với giả dược bệnh nhân ĐTĐ típ khoảng thời gian trung bình 4,2 năm Trong thử nghiệm DECLARE-TIMI 58, tổng cộng có 17.160 BN, có 9.253 BN < 65 tuổi, 6.811 BN từ ≥ 65 tuổi đến < 75 tuổi, 1.096 BN ≥ 75 tuổi, mắc ĐTĐ típ có tiền sử BTMXV có nhiều yếu tố nguy tim mạch BN tham gia nghiên cứu phân ngẫu nhiên vào nhóm sử dụng dapagliflozin 10 mg ngày vào nhóm giả dược Sau thời gian tiến hành nghiên cứu, dapagliflozin cho thấy hiệu kiểm soát đường huyết tốt, ích lợi bảo vệ tim mạch – thận, cụ thể: làm giảm HbA1c, giảm cân nặng, giảm tỷ lệ tử vong tim mạch nhập viện suy tim, giảm số biến cố tổn thương thận cấp Đồng thời, dapagliflozin gây biến cố hạ đường huyết nghiêm trọng không làm gia tăng nguy giảm thể tích tuần hồn.4 1.2.5.2 Nhóm thuốc DPP-4i Linagliptin – CARMELINA 14 Mục tiêu thử nghiệm đánh giá đánh giá tính an tồn tim mạch thận linagliptin bệnh nhân ĐTĐ típ có nguy cao mắc biến cố tim mạch thận Thử nghiệm tiến hành 6.980 BN 605 trung tâm 27 quốc gia khác BN tham gia nghiên cứu phân ngẫu nhiên vào nhóm sử dụng 5mg linagliptin giả dược lần ngày Sau thời gian quan sát trung bình 2,2 năm, thu kết cho thấy độ an toàn linagliptin tim mạch, cụ thể linagliptin không ảnh hưởng đến tỉ lệ nhập viện suy tim, tỉ lệ xuất biến cố tim mạch, tỉ lệ tử vong tim mạch tỉ lệ tái nhập viện suy tim Trên thận, linapliptin cho thấy chứng bảo vệ thận tác dụng giảm albumin niệu ngăn ngừa tiến triển bệnh thận.5,20 Sitagliptin – TECOS Mục tiêu thử nghiệm đánh giá tính an tồn tim mạch sitagliptin BN ĐTĐ típ bệnh lý tim mạch có sẵn Thử nghiệm tiến hành 14.671 BN 673 trung tâm 38 quốc gia khác theo dõi thời gian trung bình năm Sau thời gian thử nghiệm cho thấy khơng có khác biệt có ý nghĩa biến cố tim mạch (tử vong tim mạch, đột quỵ không gây tử vong, nhồi máu tim không gây tử vong, đau thắc ngực khơng ổn định) sitagliptin so với nhóm giả dược Đặc biệt, khơng có gia tăng số bệnh nhân nhập viện suy tim sau điều trị sitagliptin.21 1.3 Một số nghiên cứu tình hình sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường típ Tổng quan tình hình nghiên cứu Việt Nam: Bảng 1: Một số nghiên cứu liên quan đến tình hình sử dụng thuốc Việt Nam Người tiến hành Tên nghiên cứu Kết 15 Hoàng Thu Trang, Khảo sát thực trạng Metformin định nhiều Lê Quang Toàn, lựa chọn phác đồ hạ (85%) Phối hợp thường Nguyễn Khoa Diệu glucose máu dùng metformin phối bệnh nhân ĐTĐ típ hợp với DPP-4i với Vân22 phát SGLT-2i, chiếm tỉ lệ Bệnh viện Nội tiết 41,9% 22,6% Trung ương (2019) Trần Bảo phác đồ kết hợp thuốc Bình, Khảo sát tình hình sử Tỉ lệ thuốc sử dụng: Diệp Thị Thanh dụng thuốc điều trị đái metformin (62,6%), DPP-4i Bình, Trần Quang tháo đường type (52,5%) SU (44,0%) Thuốc Nam, Nguyễn Thị bệnh nhân cao tuổi SGLT-2i sử dụng với tỉ lệ điều trị ngoại trú nhỏ (7%) Mai Hồng8 phịng khám Nội tiết Bệnh viện Đại Học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh (2017) Phạm Thị Thủy Khảo sát việc sử dụng Phối hợp nhiều với Tiên9 dapagliflozin điều trị đái dapagliflozin metformin tháo Sau tháng điều trị với đường típ bệnh dapagliflozin kết cho thấy viện Đại học Y dược glucose huyết HbA1c, cân Tp Hồ Chí Minh nặng giảm song tỷ lệ đạt (2016) mục tiêu điều trị glucose huyết đói HbA1c chưa cao Nguyễn Thành Hải, Phân tích tình hình sử Phần lớn BN sử dụng phác đồ Hà Mỹ Ngọc, Đoàn dụng thuốc điều trị đái phối hợp thuốc (66,7%) Thúy Ngân, tháo đường týp phác đồ metformin + SU 16 Nguyễn Xuân bệnh nhân ngoại trú (gliclazid) phác đồ sử Bách23 Bệnh viện Y học dụng nhiều Các thuốc cổ truyền – Bộ Công sử dụng phác đồ khơng có diện An (2019) thuốc nhóm DPP-4i SGLT-2i Trần Thị Thu Hiền7 Khảo sát việc sử dụng Thuốc uống sử dụng thuốc hạ glucose máu nhiều metformin và tuân thủ thuốc gliclazid với tỷ lệ bệnh nhân đái tháo 88,1% 50,1% Nhóm thuốc đường type Bệnh DPP-4i sử dụng (6%), viện đa khoa Thiện Nhóm thuốc SGLT-2i chưa Hạnh Đắk Lắk (2018) thấy sử dụng phác đồ điều trị bệnh viện Trịnh Kiến Nhụy24 Khảo sát hiệu Metformin lựa chọn phổ điều trị đái tháo biến (43,3%), đường típ bệnh glimepirid (15,4%) Nhóm viện Đa khoa Tỉnh thuốc DPP-4i (Vildagliptin) Trà Vinh (2017) sử dụng tỉ lệ thấp (2,2%) Tổng quan tình hình nghiên cứu giới: Tại Anh Năm 2017, Samantha Wilkinson cộng tiến hành nghiên cứu nhằm khảo sát thay đổi việc sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ Anh từ năm 2000 – 2017 Nghiên cứu cắt ngang thực với tham gia 280.241 BN ĐTĐ, thỏa tiêu chuẩn > 18 tuổi không mang thai Nghiên cứu sử dụng liệu thu thập từ liệu nghiên cứu thực hành lâm sàng Anh 17 Kết nghiên cứu cho thấy thay đổi cách lựa chọn thuốc điều trị cho BN ĐTĐ, mà có thuốc hệ đời với nhiều chứng chứng minh tính an tồn tim mạch tác dụng bảo vệ tim, thận Với BN bắt đầu điều trị ĐTĐ, BN khuyến khích bắt đầu với metformin Tỉ lệ sử dụng metformin bắt đầu điều trị với thuốc ĐTĐ (2017) 89% Tuy nhiên, năm 2000, SU thuốc sử dụng nhiều cho BN bắt đầu điều trị Sau thời gian điều trị bắt đầu với metformin, BN phối hợp thêm thuốc chưa đạt mục tiêu kiểm soát đường huyết Năm 2000, SU chiếm ưu thuốc lựa chọn thêm vào phác đồ nhiều (87%) đến năm 2017, số cịn 30% Các thuốc nhóm hệ (DPP-4i SGLT-2i) sử dụng ngày nhiều kể từ chúng giới thiệu thị trường vào năm 2007 2012 Năm 2017, tỉ lệ DPP-4i SGLT-2i đơn thuốc 42% 22% 25 Tại Hy Lạp: Năm 2018, Iakovos Avramidis cộng tiến hành thực nghiên cứu nhằm mục đích khảo sát tình hình sử dụng thuốc hiệu kiểm soát đường huyết đạt mục tiêu BN ĐTĐ típ điều trị bệnh viện George Papanikolaou Nghiên cứu tiến hành với tham gia 949 BN ĐTĐ típ điều trị phòng khám ĐTĐ bệnh viện Các liệu lần khám gần BN thời gian từ 21/3/2018 đến 20/7/2018 ghi nhận lại thông qua sở liệu điện tử phịng khám Sau đó, liệu phân tích xử lý thơng qua phần mềm thống kê SPSS 23.0 Kết nghiên cứu thu cho thấy thuốc uống sử dụng nhiều phác đồ metformin (89,8%), đứng thứ hai thuốc nhóm chủ vận GLP-1 (43,2%) Các thuốc thuộc nhóm SGLT-2i DPP-4i sử dụng với tỉ lệ vừa phải, 27,5% 20,9% Theo nghiên cứu, SU sử dụng phòng khám ĐTĐ bệnh viện, tác dụng phụ hạ 18 đường huyết mức làm tăng cân 26 19 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 2.1.1 Dân số chọn mẫu Trong khoảng thời gian từ tháng 12/2021 đến tháng 7/2022 Tất bệnh nhân đái tháo đường típ điều trị ngoại trú theo dõi, đơn thuốc điều trị có sử dụng nhóm thuốc SGLT-2i DPP-4i phòng khám Nội tiết, bệnh viện Chợ Rẫy 2.1.2 Kỹ thuật chọn mẫu Chọn mẫu toàn 2.1.3 Tiêu chuẩn chọn mẫu Bệnh nhân ĐTĐ típ điều trị ngoại trú theo dõi phòng khám nội tiết, bác sĩ định thuốc hạ đường huyết, có sử dụng SGLT2i/DPP4i Những bệnh nhân bắt đầu sử dụng SGLT2i/DPP4i bệnh nhân sử dụng hai nhóm thuốc từ trước chọn tham gia nghiên cứu 2.1.4 Tiêu chuẩn loại trừ Một tiêu chuẩn sau: - Bệnh nhân chẩn đốn ĐTĐ típ 1, ĐTĐ thai kỳ thể ĐTĐ khác khơng phải ĐTĐ típ - Bệnh nhân bác sĩ định điều trị ngắn hạn, trường hợp điều trị ổn định đường huyết trước phẫu thuật - Bệnh nhân ≤ 18 tuổi - Bệnh nhân khơng có đủ thơng tin vào thời điểm bắt đầu nghiên cứu sau tháng Các thông tin đâybao gồm chiều cao, cân nặng, thời gian mắc đái tháo đường, thuốc hạ đường huyết định, số cận lâm sàng trước sau tháng… 2.2 Phương pháp nghiên cứu 20 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu tiến hành theo phương pháp mô tả cắt ngang, tiến cứu 2.2.2 Thời gian địa điểm nghiên cứu: Khoa Nội tiết - bệnh viện Chợ Rẫy Thời gian từ 12/2021 – 7/2022 2.2.3 Phương pháp thu thập liệu: Tất bệnh nhân chẩn đoán xác định ĐTĐ típ phác đồ điều trị có sử dụng nhóm thuốc SGLT-2i DPP-4i phịng khám Nội tiết, bệnh viện Chợ Rẫy thời gian từ 12/2021 đến 7/2022 chọn vào mẫu thỏa mãn tiêu chí chọn mẫu khơng có tiêu chí loại trừ Sau tiến hành thu thập thông tin đối tượng nghiên cứu để phục vụ cho mục tiêu nghiên cứu Việc thu thập thông tin trải qua hai giai đoạn: Giai đoạn – Thời điểm T0 Sau tiến hành giải thích xin đồng thuận tham gia nghiên cứu BN, tiến hành vấn ghi nhận lại tất thông tin cần thiết thông qua “Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân thời điểm bắt đầu” Tại giai đoạn T0, đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng ghi nhận bao gồm:  Ngày khám số bệnh án ghi nhận lại cụ thể  Tuổi giới tính: ghi nhận thời điểm BN đến khám  Chiều cao: tất BN đo thước đo phòng khám BN không mang giày dép, đứng thẳng, tựa lưng vào tường cho gáy, lưng, mơng, gót chân chạm vào tường, hai tay buông thỏng áp sát thân mình, mắt nhìn thẳng phía trước Chiều cao làm tròn phần thập phân 0,5 cm  Cân nặng: tất BN cân cân điện tử đặt phịng khám Bệnh nhân khơng mang giày dép vật nặng điện thoại, ví đựng tiền, áo khốc, … Cân nặng làm trịn phần thập phân 0,5 kg 21  Huyết áp tâm thu, huyết áp tâm trương: tất BN đến khám phòng khám đo huyết áp phòng khám Người đo dùng loại máy đo huyết áp cho tất BN Bệnh nhân ngồi nghỉ 15 phút trước đo, đo huyết áp tư ngồi, bao quấn huyết áp vị trí ngang ngực Nếu nghi ngờ, người đo bác sĩ yêu cầu kiểm tra lại lần ghi nhận số trung bình lần đo  Bệnh mắc kèm (tăng huyết áp, bệnh thận mạn, BTMXV, rối loạn lipid máu, suy tim bệnh khác): chẩn đoán bác sĩ chuyên khoa ghi nhận qua hỏi bệnh xem lại sổ khám bệnh, toa thuốc người bệnh  Thuốc sử dụng: nhóm thuốc sử dụng để điều trị ĐTĐ típ  Đường huyết đói, HbA1c, Lipid huyết, ALT, AST, mức lọc cầu thận ước tính – eGFR: tất xét nghiệm người bệnh dùng để phân tích nghiên cứu thực phòng xét nghiệm bệnh viện Chợ Rẫy Bảng 1: Các máy sử dụng xét nghiệm Xét Tên máy nghiệm ADAMS HbA1c HA 8180V Hãng ARKRAY Gía trị bình thường – (%) 70 – 110 (mg/dL) FPG Triglycerid: 35 – 160 (mg/dL) Lipid Aptio huyết Automation Siemens LDL: 90 – 150 (mg/dL) Healthineers HDL: > 45 (mg/dL) Cholesterol: 140 (mg/dL) ALT: – 49 (U/L) ALT/AST – 239 22 AST: – 48 (U/L) ≥ 90 (mL/min/1,73m2) eGFR Giai đoạn – Thời điểm T3: Tại thời điểm sau tháng, BN không quay lại tái khám, BN định thay đổi phác đồ sử dụng thuốc BN tái khám khơng có đầy đủ xét nghiệm loại khỏi mẫu Những BN thoả điều kiện lấy mẫu sau tháng tiếp tục ghi nhận lại thông tin cần thiết thông qua “Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân thời điểm sau tháng” Tại thời điểm T3, đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng ghi nhận bao gồm:  Các đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng BN thu thập tương tự với thời điểm T0  Biến cố bất lợi sử dụng nhóm thuốc điều trị hệ (DPP-4i SGLT-2i): biến cố thời gian sử dụng thuốc BN ghi nhận lại thông qua hỏi bệnh, thăm khám làm xét nghiệm tương ứng Để tránh tình trạng mẫu giai đoạn sau tháng, tiến hành ghi nhận lại số điện thoại BN liên lạc với BN BN chưa đến khám tới ngày hẹn tái khám Đồng thời, vấn thu thập thông tin giai đoạn ban đầu, tơi tiến hành dặn dị giải thích với BN tầm quan trọng việc kiểm soát, tái khám định kỳ theo lời dặn bác sĩ Bên cạnh đó, tơi tiến hành lập danh sách BN tái khám theo ngày để bác sĩ tiện theo dõi định xét nghiệm cần thiết cho BN sau tháng Quy ước thời gian ban đầu thu thập số liệu ký hiệu T0: thời điểm bệnh nhân đến khám; T3 thời điểm sau bắt đầu nghiên cứu tháng 2.2.4 Các biến số nghiên cứu: 23 Tuổi Là biến số định lượng, đơn vị tính năm, tính trịn năm (tuổi = năm lấy mẫu – năm sinh) Sau đó, tuổi chia thành biến định tính với nhóm tuổi: < 40 tuổi; 40 – 49 tuổi; 50 – 59 tuổi; ≥ 60 tuổi Giới Là biến số định tính với giá trị: nam, nữ Chỉ số khối thể BMI (kg/m2) Cơng thức tính: BMI = Cân nặng (kg) / [Chiều cao (m)]2 Là biến số định lượng, đơn vị tính kg/m2 Sau đó, BMI mã hóa thành biến định tính với giá trị bảng bên dưới: (theo tiêu chuẩn Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) áp dụng cho người Châu Á) Bảng 2: Phân loại BMI WHO cho người Châu Á (Nguồn: WHO, 2004)27 Phân loại BMI (kg/m2) Gầy < 18,5 Bình thường 18,5 – 22,9 Thừa cân 23 – 24,9 Béo phì ≥ 25 Bệnh mắc kèm Là biến định tính, bao gồm bệnh: tăng huyết áp, BTMXV, rối loạn chuyển hóa lipid, bệnh thận mạn, suy tim… Bảng 3: Tiêu chí chẩn đốn bệnh (Nguồn:BYT, (2020); BYT, (2019))1,15 Phân loại BTMXV Đặc điểm BN có tiền sử BTMXV:  Bệnh mạch vành (bệnh tim thiếu máu cục bộ, đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu tim 24 có khơng ST chênh lên)  Bệnh mạch máu não  Bệnh động mạch ngoại biên BN có nguy BTMXV: ≥ 55 tuổi có bệnh lý:  Hẹp động mạch vành, động mạch cảnh  Hẹp động mạch chi > 50%  Dày thất trái Suy tim Phân suất tống máu thất trái (LVEF < 45%) Rối loạn lipid máu Có tiêu chuẩn sau:  Cholesterol toàn phần: > 5,2 mmol/L (200mg/dL)  Triglycerid: > 1,7 mmol/L (150mg/dL)  LDL-C: > 2,58 mmol/L (100mg/dL)  HDL-C: < 1,03 mmol/L (40 mmol/L) Bệnh thận mạn GFR 30 – 60 mL/phút/1,73m2 UACR > 30 mg/g, đặc biệt UACR > 300 mg Tăng huyết áp Huyết áp tâm thu ≥ 140 mmHg và/hoặc huyết áp tâm trương ≥ 90 mmHg Phác đồ điều trị: Là biến định tính, bao gồm phác đồ: phác đồ đơn trị liệu, phác đồ phối hợp thuốc, phác đồ phối hợp thuốc, phác đồ phối hợp thuốc Mức lọc cầu thận ước tính eGFR (ml/phút/1,73 m2) Là biến định lượng, đơn vị ml/phút/1,73 m2 Được ghi nhận thời điểm thăm khám BN Đường huyết đói tĩnh mạch (mg/dL) Là biến định lượng Được ghi nhận kết xét nghiệm đường huyết 25 đói BN thời điểm thăm khám HbA1c (%) Là biến định lượng Được ghi nhận kết xét nghiệm HbA1c BN thời điểm thăm khám Huyết áp tâm thu (mmHg), huyết áp tâm trương (mmHg), cholesterol toàn phần (mg/dL), triglycerid (mg/dL), LDL – C (mg/dL), HDL – C (mg/dL), ALT (U/L), AST (U/L) Là biến định lượng Được ghi nhận thời điểm thăm khám BN Mức giảm HbA1c (%) đường huyết đói tĩnh mạch (mg/dL) Là biến định lượng Được ghi nhận kết phép toán:  HbA1c: HbA1c (T3) – HbA1c (T0)  Đường huyết đói tĩnh mạch: đường huyết đói tĩnh mạch (T3) – đường huyết đói tĩnh mạch (T0) Mức giảm huyết áp tâm thu, huyết áp tâm trương (mmHg) Là biến định lượng Được ghi nhận kết phép toán:  Huyết áp tâm thu: huyết áp tâm thu (T3) – huyết áp tâm thu (T0)  Huyết áp tâm trương: huyết áp tâm trương (T3) – huyết áp tâm trương (T0) Mức giảm số liên quan đến lipid máu (mg/dL) Là biến định lượng Được ghi nhận kết phép toán:  Cholesterol: Cholesterol (T3) – Cholesterol (T0)  Triglycerid: Triglycerid (T3) – Triglycerid (T0)  LDL-c: LDL-c (T3) – LDL-c (T0)  HDL-c: HDL-c (T3) – HDL-c (T0) Mức giảm mức lọc cầu thận ước tính eGFR (ml/phút/1,73 m2) Là biến định lượng Được ghi nhận kết phép toán: eGFR (T3) – eGFR (T0) 26 Mức giảm ALT/AST (U/L) Là biến định lượng Được ghi nhận kết phép toán:  ALT: ALT (T3) – ALT (T0)  AST: AST (T3) – AST (T0) Mục tiêu kiểm soát đường huyết: Đánh giá dựa vào số đường huyết đói HbA1c bệnh nhân Bảng 4: Mục tiêu kiểm soát đường huyết (Nguồn: BYT, 2020; ADA, 2022)1,6 Chỉ số Mức kiểm sốt Đường huyết đói 80 – 130 mg/dL (4,4 – 7,2 mmol) HbA1c 40 mg/dL, Nữ > 50 mg/dL Triglycerid < 150 mg/dL Biến cố bất lợi q trình sử dụng thuốc nhóm hệ (DPP-4i SGLT-2i) Là biến định tính, bao gồm giá trị: hạ đường huyết, nhiễm khuẩn/ nhiễm nấm đường tiết niệu – sinh dục, viêm hầu họng, nhiễm khuẩn hô hấp trên, … 2.2.5 Xử lý số liệu: Tất thông tin nghiên cứu thu thập kiểm tra, số liệu mã hóa nhập phần mềm Epidata Xử lý phân tích số liệu phần mềm thống kê SPSS 25 Các biến số định lượng trình bày dạng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn (TB ± SD) tuân theo phân phối chuẩn, dạng giá trị trung vị (khoảng tứ phân vị) không tuân theo phân phối chuẩn Các biến số định tính trình bày dạng tần suất (tỷ lệ phần trăm) So sánh tỷ lệ nhóm: sử dụng phép kiểm chi bình phương So sánh tỷ lệ nhóm bắt cặp: McNemar test So sánh trung bình hai nhóm phụ thuộc: 28 - Phân phối không chuẩn: sử dụng phép kiểm Wilcoxon - Phân phối chuẩn: sử dụng phép kiểm Paired T-test So sánh trung bình nhóm độc lập: - Phân phối không chuẩn: sử dụng phép kiểm Kruskal – Wallis - Phân phối chuẩn: sử dụng phép kiểm oneway - ANOVA Sự khác biệt xem có ý nghĩa thống kê p < 0,05 2.3 Vấn đề y đức Tất thông tin đối tượng nghiên cứu đảm bảo bí mật, thơng tin xử lý cơng bố hình thức tổng hợp số liệu, khơng có thơng tin trình bày hình thức cá nhân Các số liệu phục vụ cho mục đích nghiên cứu khoa học, khơng mục đích khác Các xét nghiệm thực theo khuyến cáo q trình chẩn đốn, điều trị theo dõi Nghiên cứu không can thiệp vào q trình điều trị, khơng ảnh hưởng đến tình trạng sức khỏe tâm lý bệnh nhân 29 SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU Thu thập đặc điểm BN: tuổi, giới, BMI, bệnh Mục tiêu T0: BN ĐTĐ típ đồng mắc, huyết thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu khơng Cận lâm sàng: có tiêu chuẩn loại đường huyết đói tĩnh mạch, HbA1c, số lipid máu, chức gan, Huyết áp, đường Mục tiêu T3: Tái khám sau huyết đói tĩnh tháng mạch, HbA1c, số lipid máu, chức Nhập phân tích số liệu Trình bày kết Sơ đồ 1: Sơ đồ nghiên cứu 30 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Nghiên cứu tiến hành từ 12/2021 đến 7/2022, phòng khám Nội tiết, bệnh viện Chợ Rẫy Nghiên cứu gồm giai đoạn:  Giai đoạn (12/2021 – 3/2022): có 369 BN thoả điều kiện tham gia nghiên cứu  Giai đoạn (4/2022 – 7/2022): có 202 BN quay lại tái khám thoả điều kiện lấy mẫu Ở giai đoạn lấy mẫu có khó khăn riêng Ở giai đoạn 1, số lượng BN đến khám chưa nhiều cịn nhiều BN có tâm lý e dè nên từ chối tham gia nghiên cứu Đến giai đoạn 2, BN tham gia nghiên cứu giai đoạn không quay lại tái khám tái khám không ngày hẹn Bên cạnh đó, sau tháng tái khám bác sĩ điều chỉnh thuốc, đổi thuốc cho phù hợp với tình trạng bệnh BN Các xét nghiệm cần cho nghiên cứu lúc có đầy đủ 3.1 Tình hình sử dụng SGLT-2i, DPP-4i 3.1.1 Đặc điểm mẫu dân số nghiên cứu: 3.1.1.1 Đặc điểm chung Bảng 2: Đặc điểm chung bệnh nhân nhóm nghiên cứu Phân nhóm BMI Giới tính Đặc điểm Tỷ lệ (N = 202) Tuổi 61,72 ± 11,4 BMI 23,5 ± 2,4 Gầy < 18,5 (0,5%) Bình thường 18,5 – 22,9 79 (39,1%) Thừa cân 23 – 24,9 67 (33,2%) Béo phì ≥ 25 55 (27,2%) Nữ 126 (62,4%) Nam 76 (37,6%) 31 Đặc điểm Hút thuốc Tỷ lệ (N = 202) Có 27 (13,4%) Khơng 175 (86,6%) Nhận xét: BN nhóm nghiên cứu phần lớn người lớn tuổi, có tuổi trung bình 61,72 ± 11,4 tuổi Tỷ lệ BN nữ (62,4%) nhóm nghiên cứu nhiều BN nam (37,6%) Bên cạnh đó, BMI trung bình dân số nghiên cứu 23,5 ± 2,4 kg/m2 BN thừa cân, béo phì chiếm tỷ lệ cao 60,4% Trong tổng số 202 BN tham gia nghiên cứu có 55 BN (27,2%) trạng béo phì, 67 BN (33,2%) trạng thừa cân có BN (0,5%) trạng gầy Trong tổng số 202 BN tham gia có 27 BN có tiền sử hút thuốc nam giới chiếm tỷ lệ tuyệt đối 100% tổng số BN hút thuốc 140 120 Số lượng 100 80 60 40 20 < 40 40 - 49 50 - 59 Nhóm tuổi Nữ ≥ 60 Nam Biểu đồ 1: Tỷ lệ nam, nữ theo nhóm tuổi Nhận xét: Kết nghiên cứu cho thấy tỷ lệ BN mắc bệnh ĐTĐ típ tăng dần theo tuổi Trong dân số nghiên cứu, BN chủ yếu thuộc nhóm đối tượng ≥ 60 tuổi, 32 chiếm 59,4% dân số nghiên cứu BN lớn tuổi nghiên cứu 87 tuổi nhỏ tuổi 31 tuổi Số lượng BN nữ nghiên cứu chiếm tỷ lệ nhiều so với số lượng BN nam, tỷ lệ mắc bệnh nữ/nam 1,7/1 Tuy nhiên, nhóm tuổi ≤ 49, số lượng BN nam nhiều số lượng BN nữ Ngược lại, nhóm tuổi ≥ 50, số lượng BN nữ lại nhiều số lượng BN nam 3.1.1.2 Tình hình bệnh lý Bảng 3: Đặc điểm bệnh lý chung Đặc điểm Tình hình bệnh mắc kèm Khơng Tỷ lệ (N = 202) 15 (7,4%) Có 187 (92,6%) Số bệnh mắc kèm (1 – 3) Tình hình điều trị ĐTĐ típ Mới chẩn đoán Đang điều trị Thời gian mắc ĐTĐ típ Phân nhóm thời gian mắc ĐTĐ típ 17 (8,4%) 185 (91,6%) (4 – 15) 1–