BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGƠ NGỌC HÂN ĐÁNH GIÁ TUÂN THỦ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI DO NHIỄM NẤM XÂM LẤN VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN HIỆU QUẢ LÂM SÀNG TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN GIA ĐỊNH LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGƠ NGỌC HÂN ĐÁNH GIÁ TUÂN THỦ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI DO NHIỄM NẤM XÂM LẤN VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN HIỆU QUẢ LÂM SÀNG TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN GIA ĐỊNH CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 8720205 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS NGUYỄN TÚ ANH TS TRẦN QUỐC VIỆT THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết luận văn trung thực chưa công bố công trình nghiên cứu khác Thành phố Hồ Chí Minh, ngày tháng 12 năm 2022 Tác giả Ngô Ngọc Hân ii Luận văn thạc sĩ khóa 2020 – 2022 Chuyên ngành: Dược lý Dược lâm sàng ĐÁNH GIÁ TUÂN THỦ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI DO NHIỄM NẤM XÂM LẤN VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN HIỆU QUẢ LÂM SÀNG TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN GIA ĐỊNH Ngô Ngọc Hân GVHD: PGS.TS Nguyễn Tú Anh TS Trần Quốc Việt TỐM TẮT Đặt vấn đề: viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn có xu hướng gia tăng, đồng thời điều trị kháng nấm gặp nhiều thách thức tăng tỉ lệ kháng thuốc bệnh nhân Covid-19 Vì vậy, việc tuân thủ phác đồ điều trị trở nên cần thiết lâm sàng nhằm cải thiện hiệu điều trị tốt Mục tiêu: khảo sát tình hình sử dụng thuốc kháng nấm điều trị viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn, phân tích tình hình tuân thủ phác đồ điều trị xác định yếu tố liên quan hiệu lâm sàng bệnh viện Nhân dân Gia Định Đối tượng phương pháp nghiên cứu: nghiên cứu cắt ngang mô tả thực hồ sơ bệnh án bệnh nhân viêm phổi nhiễm nấm giai đoạn 6/2021 – 6/2022 bệnh viện Nhân dân Gia Định Sự tuân thủ phác đồ điều trị đánh giá dựa hướng dẫn định 3429/QĐ-BYT phác đồ điều trị nhiễm Candida xâm lấn bệnh viện Nhân dân Gia Định Kết quả: 88 hồ sơ bệnh án chọn vào mẫu nghiên cứu Tuổi trung bình 67,8 ± 12,9 tuổi, tỉ lệ nhiễm C non-albicans cao (55,7%) so với C albicans (44,3%), tỉ lệ nhiễm Candida cao bệnh nhân SARS-CoV2 (38,6%) Tỉ lệ tuân thủ phác đồ điều trị theo hướng dẫn định 3429/QĐ-BYT 66,2%, thấp tỉ lệ tuân thủ theo hướng dẫn điều trị bệnh viện (75,4%) Lý không tuân thủ sử dụng kháng nấm không cần thiết, sử dụng amphotericin B deoxycholat không nằm hướng dẫn điều trị, dùng liều fluconazol không theo khuyến cáo, ngưng điều trị thuốc kháng nấm chưa có kết cấy nấm âm iii tính Tuân thủ phác đồ điều trị bệnh viện có liên quan đến hiệu lâm sàng có ý nghĩa thống kê (p = 0,007; OR = 0,172; 95%CI: 0,048 – 0,614) Kết luận: cần xây dựng phác đồ điều trị cho bệnh viện dựa hướng dẫn định 3429/QĐ-BYT đẩy mạnh hoạt động dược lâm sàng giám sát tuân thủ phác đồ điều trị viêm phổi Candida Xây dựng hướng dẫn chẩn đoán, điều trị viêm phổi nhiễm nấm cho bệnh nhân Covid-19 iv Master's thesis - Academic course 2020 – 2022 Speciality: Pharmacology and Clinical Pharmacy ASSESSMENT OF ADHERENCE FOR PNEUMONIA INVASIVE FUNGAL GUIDELINE AND FACTORS RELATED TO CLINICAL EFFECTIVENESS AT NHAN DAN GIA DINH HOSPITAL Ngo Ngoc Han Supervisor: Assoc Prof Nguyen Tu Anh, PhD Tran Quoc Viet, PhD ABSTRACT Introduction: pneumonia due to invasive fungal infections is increasing, and antifungal therapy is challenging because of the increased rate of drug resistance in Covid-19 patients Therefore, adherence to invasive fungal guideline becomes necessary in clinical practice to improve the effectiveness of treatment Objectives: investigative on characteristics of antifungal therapy in the treatment of pneumonia invasive fungal disease, analyze guideline adherence and identify factors related to clinical effectiveness at Nhan dan Gia Dinh Hospital Materials and methods: a retrospective descriptive cross-sectional study based on medical records of medical reports with pneumonia invasive fungal disease from 6/2021 to 6/2022 The adherence was assessed based on Decision 3429/QD-BYT, and Guideline for the treatment of candidiasis at Nhan dan Gia Dinh Hospital Result: 88 medical reports were collected into research sample The mean age of the patients was 67,8 ± 12,9 years The proportion of C non-albicans is higher C albicans (44,3%) The highest proportion of Candida in SARS-CoV2 patients (38,6%) The proportion of guideline adherence according to the guideline of the Decision 3429/QD-BYT is 66,2%, lower than the prortition of hospital’s guideline adherence (75,4%) The inadherence reasons: unnecessary antifungal use, use amphotericin B deoxycholat without in the treatment guideline and incorrect dose of fluconazol, discontinue antifungal therapy without available negative culture result v Adherence to the hospital’s treatment guideline is factor related to the clinical effectiveness (p = 0,007; OR = 0,172; 95% CI = 0,048 – 0,614) Conclusion: it is necessary to develop a new hospital’s treatment guideline based on Decision 3429/QD-BYT and improve clinical pharmacology activities in monitoring guideline adherence for Candida pneumonia Develop guidelines for diagnosis, treatment of pneumonia invasive fungal disease for Covid-19 patients i MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT iii DANH MỤC BẢNG v DANH MỤC HÌNH vii ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU .3 1.1 Nấm Candida spp nấm Aspergillus spp 1.2 Viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn 1.3 Các yếu tố nguy viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn .6 1.4 Chẩn đoán 1.5 Điều trị viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn .9 1.6 Các nghiên cứu liên quan .22 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 2.1 Đối tượng nghiên cứu 27 2.2 Phương pháp nghiên cứu 27 2.3 Các biến số nghiên cứu 28 2.4 Nội dung nghiên cứu 33 2.5 Bố trí nghiên cứu 36 2.6 Một số quy ước nghiên cứu 37 2.7 Phân tích liệu .39 2.8 Đạo đức nghiên cứu 39 CHƯƠNG KẾT QUẢ 40 3.1 Tình hình viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn 40 3.2 Đặc điểm sử dụng thuốc kháng nấm 48 3.3 Đánh giá tuân thủ phác đồ điều trị 54 3.4 Hiệu điều trị lâm sàng yếu tố liên quan 62 CHƯƠNG BÀN LUẬN 66 4.1 Tình hình viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn 66 4.2 Đặc điểm sử dụng thuốc kháng nấm 73 ii 4.3 Đánh giá tuân thủ phác đồ điều trị 74 4.4 Các yếu tố liên quan hiệu điều trị lâm sàng .80 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 83 5.1 Kết luận 83 5.2 Kiến nghị 84 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 01 PHỤ LỤC 02 iii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt Tên Tiếng Anh 5-FC Flucytosine ABLC Amphotericin B Lipid Complex Tên Tiếng Việt Amphotericin B dạng công thức lipid AmB Amphotericin B AmB-d Amphotericin B deoxycholate Amphotericin B dạng cổ điển ARDS Acute Respiratory Distress Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển Syndrome Dịch rửa phế quản/phế nang BALF Bronchoalveolar lavage fluid BDG 1,3-β- d -glucan BID Twice a day Dùng lần ngày CI Colonization Index Mức độ nhiễm nấm xâm thực ClCr Creatinin Clearance Độ thải creatinin COPD Chronic Obstructive Pulmonary Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Disease CVC Central Venous Catheter Catheter tĩnh mạch trung tâm Covid-19 Coronavirus disease 2019 Bệnh viêm đường hô hấp cấp virus Corona 2019 ESCMID European Society of Clinical Hiệp hội Vi sinh lâm sàng Bệnh Microbiology and Infectious nhiễm trùng Châu Âu Diseases FDA Food and Drug Administration Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ GM Galactomannan Xét nghiệm galactomannan ICU Intensive Care Unit Khoa hồi sức tích cực – chống độc IDSA Infectious Diseases Society of Hiệp hội bệnh nhiễm trùng Hoa America Kỳ iv Viết tắt Tên Tiếng Anh Tên Tiếng Việt IV Intravenous Đường tiêm truyền tĩnh mạch NEUT Neutrophil Bạch cầu trung tính NDGĐ Bệnh viện Nhân dân Gia Định PD Pharmacodynamics Dược lực học PK Pharmacokinetics Dược động học PO By mouth or Orally Đường uống PPI Proton Pump Inhibitors Thuốc ức chế bơm proton SARS- Severe Scute Respiratory Virus Corona gây hội chứng hô hấp CoV2 Syndrome Coronavirus cấp tính nặng TID Three Times a Day Dùng lần ngày TPN Total Parenteral Nutrition Dinh dưỡng tĩnh mạch toàn phần WBC White Blood Cell Bạch cầu v DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Các yếu tố nguy viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn Bảng 2.1 Các biến số nghiên cứu 28 Bảng 2.2 Tiêu chí đánh giá tuân thủ định dùng thuốc kháng nấm 34 Bảng 2.3 Thang điểm Candida 38 Bảng 2.4 Quy tắc Ostrosky – Zeichner 38 Bảng 3.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu .40 Bảng 3.2 Các yếu tố nguy viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn 42 Bảng 3.3 Tình trạng nhiễm khuẩn kèm theo 43 Bảng 3.4 Vi khuẩn đồng nhiễm 44 Bảng 3.5 Kháng sinh sử dụng trước – sau thời điểm cấy nấm dương tính 45 Bảng 3.6 Phân bố vi nấm gây bệnh theo khoa lâm sàng 46 Bảng 3.7 Phân bố loài Candida theo mẫu bệnh phẩm 47 Bảng 3.8 Tỉ lệ nhạy Candida với thuốc kháng nấm 47 Bảng 3.9 Đặc điểm lựa chọn thuốc kháng nấm .48 Bảng 3.10 Đặc điểm định thay đổi thuốc kháng nấm 49 Bảng 3.11 Các trường hợp thay đổi thuốc kháng nấm .50 Bảng 3.12 Đặc điểm thời gian điều trị kháng nấm 53 Bảng 3.13 Đánh giá tuân thủ định theo hướng dẫn điều trị định 3429/QĐ-BYT 54 Bảng 3.14 Đánh giá tuân thủ định theo phác đồ bệnh viện NDGĐ 54 Bảng 3.15 Tuân thủ định kháng nấm theo hướng dẫn điều trị định 3429/QĐ-BYT phác đồ bệnh viện NDGĐ 55 Bảng 3.16 Tuân thủ lựa chọn thuốc kháng nấm khởi đầu theo định 3429/QĐ-BYT 55 Bảng 3.17 Tuân thủ lựa chọn thuốc kháng nấm khởi đầu theo phác đồ bệnh viện NDGĐ .56 Bảng 3.18 Tuân thủ lựa chọn thuốc kháng nấm khởi đầu theo định 3429/QĐ-BYT phác đồ bệnh viện NDGĐ 56 vi Bảng 3.19 Tuân thủ lựa chọn thuốc kháng nấm thay theo định 3429/QĐ-BYT phác đồ bệnh viện NDGĐ 57 Bảng 3.20 Tuân thủ liều dùng thuốc kháng nấm khởi đầu theo định 3429/QĐ-BYT 57 Bảng 3.21 Tuân thủ liều dùng thuốc kháng nấm khởi đầu theo phác đồ bệnh viện NDGĐ .58 Bảng 3.22 Tuân thủ liều dùng thuốc kháng nấm khởi đầu theo định 3429/QĐ-BYT phác đồ bệnh viện NDGĐ 58 Bảng 3.23 Tuân thủ liều dùng thuốc kháng nấm thay theo định 3429/QĐ-BYT phác đồ bệnh viện NDGĐ 59 Bảng 3.24 Thời gian điều trị sau có kết cấy nấm âm tính 59 Bảng 3.25 Tuân thủ thời gian điều trị theo định 3429/QĐ-BYT phác đồ bệnh viện NDGĐ 60 Bảng 3.26 Tuân thủ chung theo định 3429/QĐ-BYT phác đồ bệnh viện NDGĐ .60 Bảng 3.27 Các yếu tố liên quan đến tuân thủ phác đồ khởi trị kháng nấm theo hướng dẫn bệnh viện NDGĐ 61 Bảng 3.28 Hiệu điều trị ngưng thuốc kháng nấm .62 Bảng 3.29 Các yếu tố nguy liên quan đến hiệu điều trị .63 Bảng 3.30 Mối liên quan đặc điểm điều trị đến hiệu điều trị 64 Bảng 3.31 Mối liên quan vi nấm gây bệnh đến tình trạng tử vong 65 Bảng 3.32 Mối liên quan đặc điểm nhạy cảm vi nấm thuốc kháng nấm đến tình trạng tử vong .65 vii DANH MỤC HÌNH Hình 2.1 Các bước tiến hành nghiên cứu 37 Hình 3.1 Bệnh lý mắc kèm 41 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm phổi bệnh lý nhiễm trùng thường gặp giới, nhiều nghiên cứu cho thấy tỉ lệ mắc viêm phổi bệnh viện chiếm khoảng 27%, lên đến 70% bệnh nhân mắc phải chủng vi sinh đa kháng thuốc Nhiễm nấm xâm lấn nguyên nhân gây bệnh lý viêm phổi, nấm Candida nấm Aspergillus tác nhân thường gặp Nếu điều trị kháng nấm phác đồ nhanh chóng viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn kiểm soát cải thiện hiệu quả, nhiên chẩn đoán sớm viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn thách thức, dẫn đến thời gian bắt đầu điều trị kháng nấm theo kinh nghiệm chưa kịp thời1,2 Viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn thường xảy bệnh nhân sử dụng liệu pháp ức chế miễn dịch, bệnh nhân cấy ghép tạng rắn tủy xương, bệnh nhân ung thư Bên cạnh đó, tình hình dịch bệnh Covid-19 diễn tiến căng thẳng, nhiễm virus SARS-CoV2 yếu tố thuận lợi cho phát triển nhiễm nấm xâm lấn phổi Ngoài ra, liệu pháp điều trị xâm lấn đặt catheter tĩnh mạch trung tâm, dinh dưỡng qua đường tĩnh mạch số thuốc kháng sinh phổ rộng nguyên nhân gây tăng tỉ lệ nhiễm nấm3 Phần lớn trường hợp viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn bị nhầm lẫn vi khuẩn, gây chậm trễ chẩn đoán, điều trị hệ làm nặng lên tình trạng bệnh tăng tỉ lệ tử vong Hiện Việt Nam, nhiễm nấm xâm lấn có xu hướng gia tăng, điều trị nhiễm nấm xâm lấn gặp nhiều thách thức tình trạng giảm đáp ứng với thuốc kháng nấm mầm bệnh, gây kéo dài thời gian nằm viện tăng gánh nặng chi phí bệnh nhân Vào tháng 7/2021, Bộ Y Tế ban hành định 3429/QĐ-BYT “Hướng dẫn chẩn đoán điều trị nhiễm nấm xâm lấn” nhằm cải thiện hợp lý sử dụng thuốc hiệu điều trị lâm sàng Tại bệnh viện Nhân dân Gia Định, trước tháng 7/2021, việc điều trị nhiễm nấm xâm lấn chủ yếu dựa hướng dẫn điều trị bệnh viện năm 2016 IDSA 2016 Tuy nhiên, không hợp lý sử dụng thuốc kháng nấm báo cáo số nghiên cứu Vì vậy, đề tài tiến hành nghiên cứu: “Đánh giá tuân thủ phác đồ điều trị viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn yếu tố liên quan đến hiệu lâm sàng bệnh viện Nhân dân Gia Định” nhằm đánh giá tuân thủ điều trị theo hướng dẫn Bộ Y Tế 2021 so sánh với phác đồ bệnh viện, với mục tiêu: Khảo sát đặc điểm sử dụng thuốc kháng nấm điều trị viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn bệnh viện Nhân dân Gia Định Đánh giá tuân thủ phác đồ điều trị viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn bệnh viện Nhân dân Gia Định Đánh giá yếu tố liên quan đến hiệu điều trị viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Nấm Candida spp nấm Aspergillus spp Từ đầu năm 1980, nấm biết đến nguyên nhân gây bệnh cho người, đặc biệt người bị suy giảm miễn dịch người bệnh điều trị khoa Hồi sức tích cực (Intensive Care Unit - ICU) Tỉ lệ mắc bệnh tử vong liên quan đến bệnh nhiễm trùng nấm tăng lên đáng kể Mcneil cộng công bố phân tích xu hướng tử vong bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ nhận thấy gia tăng tử vong nấm, từ 1.557 trường hợp tử vong năm 1980 lên 6.534 trường hợp tử vong năm 1997 Phần lớn trường hợp tử vong liên quan đến loài nấm Candida spp Aspergillus spp., chiếm khoảng 95% Nấm Candida spp Candida tác nhân gây nhiễm nghiêm trọng, chiếm khoảng 85% nguyên nhân gây nhiễm nấm Nấm men Candida gồm khoảng 150 loài, có 15 lồi sống ký sinh thể người Cơ chế gây bệnh Candida chủ yếu gắn kết đặc hiệu với tế bào người nhờ protein thành tế bào nấm điều hòa phản ứng miễn dịch thành phần mannoprotein có bề mặt thành tế bào nấm Có loài Candida phổ biến (chiếm 90% tỉ lệ nhiễm người) phân thành nhóm C albicans C nonalbicans, gồm C glabrata, C krusei, C parapsilosis C tropicalis Trong 65 – 70% nguyên nhân gây bệnh nấm C albicans, loài nấm C nonalbicans có xu hướng gia tăng năm gần Mỗi lồi có độc tính, tính nhạy cảm với thuốc kháng nấm dịch tễ học khác nhau9 Nấm Aspergillus spp Aspergillus loài nấm gây nhiều bệnh lý người, bao gồm phản ứng mẫn, viêm phổi nhiễm trùng cấp tính 10 Trong 250 lồi nấm Aspergillus, khoảng 19 lồi gây nhiễm người, phần lớn nhiễm A fumigatus, A flavus, A niger A terreus Trong số này, A fumigatus nguyên nhân phổ biến gây nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn 11 Aspergillus xâm nhập qua đường mũi xoang, hô hấp gây viêm phổi1 1.2 Viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn Viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn chi Candida, Aspergillus, Cryptococcus spp., đó, Aspergillus Candida tác nhân thường gặp Bệnh nhân viêm phổi nhiễm nấm có triệu chứng như: ho máu kéo dài không rõ lý do, sốt kéo dài kèm đau ngực, ho khạc đờm kéo dài kèm khó thở hen chẩn đốn viêm phổi điều trị kháng sinh kéo dài không khỏi Trường hợp diễn biến cấp, bệnh nhân có khó thở nhanh, ho khan, đau ngực, sốt cao, phổi có tiếng ran rít, ran ngáy Các biến chứng chỗ viêm phổi nấm như: nấm ăn thủng vách khí quản, thực quản, gây tình trạng rị khí quản thực quản, xơ phổi gây biến chứng mạn tính đường thở, trường hợp viêm phổi cấp tính nấm xảy suy hơ hấp suy đa tạng 12 1.2.1 Cơ chế bệnh sinh viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn Trong viêm phổi Candida nguyên phát, nguyên nhân nhiễm Candida khu trú thực quản đường hô hấp Tuy nhiên thường gặp, phổi có chế tự bảo vệ chống lại xâm nhiễm Candida từ đường hô hấp Trong đó, nhiễm Candida phổi thứ phát, nguyên nhân gây bệnh xâm nhiễm Candida từ máu vị trí mơ, quan da, đường tiêu hóa, từ ổ viêm nhiễm diện rộng biểu mơ tế bào Viêm phổi hình thành xâm nhiễm nấm hội qua tiểu động mạch mao mạch xung quanh mô phổi 13 Do X-quang, nhiễm nấm Candida thường có tổn thương lan tỏa, nhiều ổ nhiễm trùng nhu mô phổi, CT ngực thấy nhiều nốt sần phổi Trong viêm phổi Aspergillus, hệ thống miễn dịch suy yếu, bào tử nấm dễ dàng xâm nhập, khu trú nhu mơ phổi nhờ chất kết dính hydrophobin thụ thể laminin thành tế bào nấm, sau hình thành ống mầm trưởng thành tạo sợi nấm Sau khu trú, sợi nấm xâm chiếm tế bào phổi, gây chết tế bào, ly giải tế bào máu cách tiết loạt chất chuyển hóa thứ cấp Trong đó, gliotoxin chất chuyển hóa có độc tính cấp, gây ức chế miễn dịch mạnh, tiêu diệt đại thực bào phế nang, ngăn chặn kích hoạt tế bào lympho T lympho B, dễ dàng gây độc phá hủy nhu mơ phổi Các chất chuyển hóa thứ cấp khác làm giảm hoạt tính tế bào biểu mơ phổi, tạo điều kiện cho nấm khu trú phát triển, ngăn chặn tiết peptid kháng khuẩn, hình thành trình viêm cục phổi Trường hợp cấp tính, Aspergillus xâm lấn mạch máu gây suy hô hấp ho máu ạt 14 1.2.2 Dịch tễ học bệnh viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn Trên giới Trên giới, số lượng bệnh nhân mắc bệnh phổi nhiễm nấm xâm lấn 14,6 triệu ca/năm, số lượng tử vong 1,6 triệu ca/năm (tương đương số ca tử vong lao, gấp lần tử vong sốt rét), tỉ suất tử vong thô sau 12 tuần 34% 15 Theo Felix B cộng (2017), nhiễm Aspergillus xâm lấn toàn cầu theo số liệu báo cáo gần cho thấy số ca nhiễm gia tăng với 300.000 trường hợp/năm 16 Hàng năm, có 250.000 ca nhiễm Candida xâm lấn giới 17 Tỉ lệ tử vong nhiễm Candida xâm lấn khoa ICU dao động từ 40 – 60%, lên đến 80 − 90% bệnh nhân có sốc nhiễm trùng Ở bệnh nhân u hạt mạn tính, viêm phổi Candida phổ biến so với nhiễm Aspergillus xâm lấn, tỉ lệ viêm phổi Candida 2% nhóm bệnh nhân Ở bệnh nhân ghép phổi, Candida xâm nhập khu trú mô hoại tử lỗ rò phế quản 18 Tại Việt Nam Tại Việt Nam, liệu dịch tễ học viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn chưa có nhiều Tuy nhiên, báo cáo từ Bệnh viện Bạch Mai cho thấy tỉ lệ nhiễm nấm xâm lấn tăng từ 7% năm 2013 lên 10,6% năm 2016 19 Trong nghiên cứu khác khoa Hồi sức tích cực – Bệnh viện Bạch Mai, Candida tác nhân gây nhiễm nấm xâm lấn thường gặp nhất, phổ biến C albicans C tropicalis (39%), C parapsilosis C glabrata (7,8%) 20 Ở khoa Hô hấp, Aspergillus nguyên nhân gây nhiễm nấm xâm lấn (72%), A fumigatus có tỉ lệ gây bệnh cao (92,3%), thấp A flavus (7,7%) 21 1.3 Các yếu tố nguy viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn Bảng 1.1 Các yếu tố nguy viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn 22-35 Các yếu tố liên quan đến bệnh nhân Các yếu tố liên quan đến điều trị Tuổi cao - Sử dụng corticosteroid liệu pháp Nhiễm virus SARS-CoV-2 suy giảm miễn dịch Đái tháo đường - Sử dụng liệu pháp hóa trị xạ trị Bệnh lý máu ác tính - Đặt catheter tĩnh mạch trung tâm Nhiễm trùng máu thiết bị xâm lấn khác Sốc nhiễm trùng - Sử dụng truyền dinh dưỡng tồn phần Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) qua đường tĩnh mạch Xơ gan - Thở máy Suy thận cấp - Lọc máu Giảm bạch cầu trung tính (nhất - Sử dụng kháng sinh phổ rộng (phối kéo dài 10 ngày) hợp kéo dài) - Viêm tụy cấp, viêm tụy hoại tử - Rò miệng nối đường tiêu hóa - Ghép tủy, tế bào gốc ghép tạng rắn - Thực phẫu thuật lớn Trong nghiên cứu Alessandro C (2009), tỉ lệ Candida khu trú khoang - miệng tăng gấp lần bình thường bệnh nhân đái tháo đường, tỉ lệ nhiễm Candida phổi bệnh nhân điều trị steroid kháng sinh lâu dài cao so với nhóm bệnh nhân khơng dùng thuốc Ngồi ra, đặt nội khí quản yếu tố nguy gây nhiễm Candida lan tỏa bệnh nhân nhi viêm phổi liên quan thở máy, hình thành màng sinh học Candida thiết bị tạo thuận lợi cho xâm nhiễm, tỉ lệ Candida khu trú khí quản tăng theo thời gian thở máy 20%, 31% 34% sau 5, 15 30 ngày 22 Garnacho cộng tiến hành nghiên cứu tiến cứu đa trung tâm bệnh nhân mắc viêm phổi nấm xâm lấn ICU, cho thấy viêm phổi Aspergillus gia tăng bệnh nhân mắc COPD sử dụng corticoid kéo dài 23 Nghiên cứu Herbrecht cộng cho thấy có mối liên quan nhiễm Aspergillus xâm lấn với bệnh nhân viêm phổi nhiễm khuẩn viêm tụy cấp 24 Ở bệnh nhân Covid-19, virus SARS-CoV2 nhân lên làm tăng đột ngột lượng lớn cytokin sản xuất từ hệ thống miễn dịch Do dẫn tới tổn thương phổi nghiêm trọng tạo điều kiện thuận lợi cho xâm lấn nấm gây bệnh Trong nghiên cứu Bartoletti M cộng sự, vòng 30 ngày sau bệnh nhân Covid-19 tiến triển nặng, tỉ lệ nhiễm nấm Aspergillus phổi xâm lấn từ 27,7 – 35% tỉ lệ tử vong cao từ 44 – 59,1% Tương tự theo nghiên cứu Bhatt K., tỉ lệ nhiễm nấm Candida xâm lấn 17% tỉ lệ tử vong 40% 25,26 (Bảng 1.1) 1.4 Chẩn đoán 1.4.1.Phương pháp chẩn đoán Chẩn đoán viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn cần dựa vào xét nghiệm vi sinh, chẩn đốn hình ảnh, sinh thiết giải phẫu mô bệnh học kết hợp với triệu chứng thăm khám lâm sàng Tuy nhiên, biểu lâm sàng bệnh đa dạng, không đặc hiệu, đặc biệt đối tượng bệnh nhân không giảm bạch cầu trung tính, dẫn đến khó khăn chẩn đốn 27 Một số xét nghiệm chẩn đoán viêm phổi nhiễm nấm Aspergillus nấm Candida xâm lấn: - Xét nghiệm soi đờm dùng potassium hydroxid, nhiên kết cấy Candida dương tính từ đờm dịch rửa phế quản không đủ để kết luận viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn, điều kiện bình thường có Candida khu trú đường hô hấp 28 - Nuôi cấy bệnh phẩm máu cho phép xác định viêm phổi nấm Candida lan tỏa28 - Xét nghiệm galactomannan hiệu xác định nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn, độ đặc hiệu cao 97,5%, độ nhạy 92,1%, giá trị tiên đoán dương 87,5% giá trị tiên đoán âm 98,5%, đặc biệt dịch rửa phế quản galactomannan nhạy so với máu 71 – 100% 29 - Kỹ thuật PCR có độ nhạy cao (100%), mẫu bệnh phẩm dịch rửa phế quản bệnh nhân viêm phổi mắc phải nhiễm nấm Aspergillus 29 - Chẩn đốn hình ảnh gồm X-quang CT X-quang ngực cho thấy thâm nhiễm, nốt, đông đặc tạo hang nhu mô phổi, hạch trung thất hạch phì đại bên phổi Ở bệnh nhân giảm bạch cầu nhiễm Aspergillus (60%) thường gặp nốt phổi bao quanh quầng sáng mờ gọi dấu hiệu “halo” hình lưỡi liềm trăng khuyết30 - Kỹ thuật nội soi phế quản cho hiệu 50% trường hợp nhiễm nấm Aspergillus Candida xâm lấn Theo nghiên cứu Saito cộng sự, nội soi phế quản cho độ nhạy 75% độ đặc hiệu 100% chẩn đoán viêm phổi nhiễm nấm Candida xâm lấn bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng 31 - Sinh thiết xuyên thành ngực có giá trị việc phân lập nấm Aspergillus nấm Candida Tuy nhiên, hầu hết trường hợp nhiễm nấm xâm lấn diễn biến bệnh nhân nặng, địa bệnh nhân yếu có nhiều bệnh cảnh phối hợp, sinh thiết xuyên thành ngực cân nhắc sử dụng thể trạng bệnh nhân ổn, đáp ứng đủ điều kiện cho việc sinh thiết, khơng cịn phương pháp khác để chẩn đoán nguyên nhân 32 - Sinh thiết phổi mở dùng trường hợp bệnh nhân khơng cịn lựa chọn để chẩn đốn nhiễm nấm Aspergillus nấm Candida xâm lấn, độ nặng phương pháp cao so với phương pháp sinh thiết xuyên thành ngực, bắt buộc bệnh nhân phải gây mê toàn thân, phẫu thuật để lấy mẫu sinh thiết 33 1.4.2.Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm nấm Candida nấm Aspergillus xâm lấn Theo định “Hướng dẫn chẩn đoán điều trị nhiễm nấm xâm lấn” – QĐ 3429/BYT 2021, tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm nấm xâm lấn tùy thuộc vào yếu tố nguy cơ, lâm sàng mức độ chắn chứng nấm, chia thành mức độ 34: - Chắc chắn (Proven) nhiễm nấm xâm lấn: có tiêu chuẩn vàng chứng nấm mô bệnh học, cấy dịch vô khuẩn (dịch màng phổi, dịch phế quản/ phế nang, dịch não tủy, ) dương tính cấy máu dương với Candida Aspergillus - Nhiều khả (Probable) nhiễm nấm xâm lấn: • Có yếu tố nguy • Tiêu chuẩn lâm sàng (sốt kéo dài sốt trở lại dùng kháng sinh phổ rộng) • Có xét nghiệm huyết PCR dương - Có thể (Possible) nhiễm nấm xâm lấn: • Có yếu tố nguy • Tiêu chuẩn lâm sàng Nhiễm nấm Candida xâm lấn đường hơ hấp xảy quản, khí - phế quản phổi Viêm phổi nấm Candida thường nằm bệnh cảnh nhiễm Candida máu Bệnh nhân chẩn đoán nhiễm nấm phổi Aspergillus có kết xét nghiệm trực tiếp (tế bào học, soi trực tiếp, nuôi cấy) đờm, dịch rửa phế quản, dịch chải phế quản có mặt sợi nấm nuối cấy dương tính với nấm Aspergillus 34 1.5 Điều trị viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn 1.5.1 Các nhóm thuốc kháng nấm Các thuốc kháng nấm toàn thân điều trị viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn gồm nhóm chính: polyen (amphotericin B [AmB] deoxycholat, liposomal AmB, AmB dạng phức hợp lipid [ABLC] AmB phân tán dạng keo [ABCD]); azol (ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol posaconazol); echinocandin (caspofungin, anidulafungin micafungin) flucytosin 35 Nhóm polyen Amphotericin B kháng sinh kháng nấm gắn vào ergosterol màng tế bào nấm, làm tăng tính thấm gây chết tế bào vi nấm 36 Amphotericin B gắn vào cholesterol, nên gây độc tính Do đó, để hạn chế độc tính amphotericin B dạng deoxycholat, thuốc bào chế dạng liposom dạng công thức lipid, dạng có hoạt tính kháng nấm tốt, đề kháng thấp đặc biệt gây độc tính thận amphotericin B deoxycholat 37 Amphotericin B thuốc kháng nấm phổ rộng, có hiệu với hầu hết loại nấm như: Aspergillus spp., Candida spp., Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum Nồng độ ức chế tối thiểu khoảng 0,03 – µg/ml Chưa có báo cáo kháng thuốc in vivo lâm sàng, trừ số ngoại lệ C lusitaniae, C guilliermondii A terreus 38 10 Amphotericin B có tốc độ diệt nấm nhanh thời gian ngắn tác dụng hậu kháng nấm kéo dài, đồng thời hiệu kháng nấm tăng theo nồng độ đạt nồng độ diệt nấm tối ưu khoang khó tiếp cận màng phổi, phúc mạc, thủy dịch, dịch thủy tinh thể màng tim 39 Mặc dù amphotericin B đạt hiệu điều trị cao, Hiệp hội Vi sinh lâm sàng Bệnh nhiễm trùng Châu Âu (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases - ESCMID) 2019 Hiệp hội bệnh nhiễm trùng Hoa Kỳ (Infectious Diseases Society of America - IDSA) 2016 không khuyến cáo amphotericin B lựa chọn khởi đầu điều trị nhiễm nấm xâm lấn, tỉ lệ tử vong có ý nghĩa liên quan đến độc thận đời nhóm thuốc kháng nấm hiệu an tồn 35,40 Amphotericin B khuyến cáo lựa chọn thay trường hợp thuốc khác bị đề kháng, có độc tính tương tác thuốc 41 Nhóm azol Các azol ức chế enzym cytochrom P450 nấm, lanosterol 14-α-demethylase, ức chế trình tổng hợp ergosterol, tích lũy sterol methyl hóa làm thay đổi cấu trúc chức màng tế bào nấm Do đó, azol làm biến đổi màng tế bào, làm tăng tính thấm màng tế bào, tăng tiết yếu tố cần thiết (ví dụ acid amin, kali) giảm vận chuyển tiền chất (ví dụ purin pyrimidin thành phần cấu tạo DNA), gây chết tế bào nấm 42 Các triazol hệ bao gồm fluconazol itraconazol; triazol hệ có phổ rộng gồm voriconazol posaconazol; ketoconazol nhóm imidazol 43 Hầu hết azol có tính kháng nấm mạnh phổ tương đối rộng nấm men nấm sợi, nhiên lực với cytochrom P450 khác thuốc nhóm, hiệu lực phổ tác dụng thuốc khác Tác dụng phụ điển hình nhóm triazol gồm nôn, buồn nôn, tiêu chảy, nhiễm độc gan kéo dài khoảng QT So với fluconazol posaconazol, itraconazol voriconazol có tỉ lệ tác dụng phụ thường gặp Ngoài việc gia tăng tỉ lệ gây độc gan, voriconazol có liên quan đến trường hợp rối loạn thị giác thoáng qua, phản ứng mẫn da rối loạn tâm thần Itraconazol chống định bệnh nhân bị suy tim sung huyết 44 11 Fluconazol hấp thu gần hồn tồn qua đường tiêu hóa, khơng bị ảnh hưởng thức ăn pH dày Sinh khả dụng đường uống tương đương 90% so với đường tiêm truyền tĩnh mạch, nồng độ tối đa máu đạt − giờ, nồng độ ổn định đạt vòng – ngày 45 Hiện nay, fluconazol thường sử dụng điều trị dự phịng bệnh nhân có nguy cao nhiễm nấm Candida Bên cạnh đó, fluconazol dùng liệu pháp thay điều trị theo kinh nghiệm bệnh nhân mắc bệnh nấm Candida mức độ nhẹ − trung bình, bệnh nhân nhiễm nấm Candida khơng giảm bạch cầu trung tính 46 Itraconazol có sinh khả dụng thấp so với fluconazol, sinh khả dụng tuyệt đối 55%, hấp thu bị ảnh hưởng thức ăn pH dày Các thuốc ức chế tiết acid thuốc ức chế histamin H2 PPI làm giảm 30 – 60% hấp thu viên nang itraconazol 47 Itraconazol có tỉ lệ gắn kết với protein huyết tương 99%, chủ yếu albumin, thuốc đạt nồng độ cao mơ, chuyển hóa gan thành hydroxylitraconazol có tác dụng kháng nấm, đạt nồng độ máu gấp đôi nồng độ itraconazol trạng thái ổn định 48 Itraconazol có phổ hoạt động rộng so với fluconazol, cải thiện đề kháng fluconazol chủng nấm Candida nhạy cảm Voriconazol triazol hệ có phổ mở rộng, khuyến cáo liệu pháp ưu tiên điều trị nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn, ngồi voriconazol có hoạt tính in vitro mạnh chống lại hầu hết chủng nấm Candida Một số thử nghiệm lâm sàng cho thấy hiệu lực voriconazol tương đương với amphotericin B điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn bệnh nhân không giảm bạch cầu trung tính 49 Tuy nhiên, voriconazol khơng khuyến cáo dùng trường hợp nhiễm nấm Candida đề kháng với fluconazol đề kháng chéo xảy ra36,50 Posaconazol có phổ hoạt động rộng tất triazol, phê duyệt sử dụng điều trị dự phòng nhiễm trùng nấm Aspergillus Candida xâm lấn bệnh nhân suy giảm miễn dịch 51 Ketoconazol Cục quản lý Thực Phẩm Dược Phẩm Hoa Kỳ 2013 (Food and Drug Administration – FDA) công bố hạn chế sử dụng liệu pháp kháng 12 nấm khởi đầu, thay vào lựa chọn thuốc kháng nấm nhóm triazol cho ưu Ketoconazol sử dụng liệu pháp thay trường hợp thuốc kháng nấm khác khơng có sẵn khơng dung nạp 52 Nhóm echinocandin Các echinocandin có hoạt tính diệt nấm Candida phụ thuộc nồng độ cách ức chế tổng hợp 1,3-β-D glucan thành tế bào nấm thể hoạt tính kháng nấm hầu hết chủng nấm Aspergillus 53 Anidulafungin định để điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn người lớn không giảm bạch cầu trung tính khơng định cho bệnh nhân 18 tuổi Caspofungin định điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn cho người lớn trẻ em dự phòng trường hợp bệnh nhân sốt kèm theo giảm bạch cầu trung tính Micafungin định cho người lớn trẻ em (bao gồm trẻ sơ sinh) điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn, dự phòng nhiễm nấm Candida bệnh nhân sau cấy ghép tủy xương, bệnh nhân có nguy giảm bạch cầu trung tính (số lượng bạch cầu trung tính < 500 tế bào/µl) 10 ngày trở lên 54 Các thuốc nhóm echinocandin có trọng lượng phân tử cao khơng bền mơi trường acid, thuốc sử dụng chủ yếu đường tiêm truyền tĩnh mạch Các echinocandin có khả gắn kết với protein huyết tương cao, 97% caspofungin 99% micafungin anidulafungin, chủ yếu gắn với albumin Các echinocandin dung nạp tốt, gây độc tính gan Tuy nhiên cần theo dõi nồng độ caspofungin máu sử dụng đồng thời với cyclosporin, cyclosporin làm tăng đáng kể nồng độ caspofungin máu làm tăng transaminase lâm sàng, cần hiệu chỉnh liều caspofungin bệnh nhân suy gan mức độ trung bình Các tác dụng phụ thường gặp nhóm echinocandin bao gồm: mề đay, phát ban, khó thở hạ huyết áp, nhiên không nghiêm trọng 55 13 Flucytosin Flucytosin có sinh khả dụng đường uống 78 – 89%, đạt nồng độ đỉnh máu sau uống bệnh nhân có chức thận bình thường Tỉ lệ gắn kết với protein huyết tương thấp (2,9 – 4%), phân bố rộng rãi mô dịch thể Thuốc tiết qua thận (90%) dạng có hoạt tính Thời thời gian bán thải từ 2,4 – 4,8 người khỏe mạnh, kéo dài khoảng 85 bệnh nhân suy thận, cần hiệu chỉnh liều thường xuyên theo dõi nồng độ thuốc máu bệnh nhân suy thận 73 Hiện nay, flucytosin sử dụng đơn trị liệu tỉ lệ đề kháng thuốc tương đối cao, chủ yếu sử dụng phác đồ phối hợp với thuốc kháng nấm khác, đặc biệt phối hợp với amphotericin B điều trị nhiễm trùng Cryptococcus nhiễm Candida xâm lấn 56 Tác dụng phụ thường gặp flucytosin chủ yếu đường tiêu hóa bao gồm: nơn, buồn nơn, tiêu chảy khó chịu Ngồi ra, độc gan suy tủy xảy dùng flucytosin, đặc biệt suy tủy thường xảy sau – tuần điều trị khơng hồi phục Do đó, phải thường xun theo dõi nồng độ đỉnh máu, creatinin huyết tương, xét nghiệm chức gan công thức máu trình điều trị với flucytosin nhằm giảm thiểu nguy suy tủy, độc gan tổn thương thận 57 1.5.2 Nguyên tắc sử dụng thuốc kháng nấm điều trị viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn Nguyên tắc lựa chọn thuốc kháng nấm theo kinh nghiệm Để có sở định điều trị theo kinh nghiệm, số tác giả đưa quy tắc dự báo nhiễm nấm Candida xâm lấn bệnh nhân điều trị ICU, với mục đích xác định bệnh nhân hưởng lợi điều trị thuốc kháng nấm theo kinh nghiệm Quy tắc Pittet dựa vào mức độ nhiễm nấm xâm thực (Colonization index - CI), CI ≥ 0,5 bệnh nhân xem có nguy cao nhiễm nấm xâm lấn 58 León C cộng kết hợp lâm sàng xét nghiệm, đưa thang điểm Candida “Candida score” với bệnh nhân điều trị ICU, với điểm Candida ≥ 14 cần điều trị thuốc kháng nấm 59 Những bệnh nhân điều trị dài ngày ICU (≥ ngày) có sử dụng kháng sinh tồn thân (ngày - 3) có đặt catheter tĩnh mạch trung tâm (ngày – 3) có yếu tố sau: dinh dưỡng tĩnh mạch toàn phần (ngày – 3), lọc máu (ngày – 3), phẫu thuật lớn vùng bụng (trước ngày nhập ICU), viêm tụy (trước ngày nhập ICU), sử dụng steroid (trước sau nhập ICU) sử dụng thuốc ức chế miễn dịch (trước ngày nhập ICU) - Ostrosky-Zeichner xác định có nguy cao nhiễm nấm xâm lấn cần điều trị kháng nấm sớm 60 - IDSA 2016 khuyến cáo lựa chọn caspofungin liệu pháp khởi đầu điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn bệnh nhân có nguy cao, tính an tồn, hiệu cao, phổ kháng nấm rộng, đề kháng tương tác thuốc Các liệu pháp thay gồm: amphotericin B dạng cơng thức lipid (hiệu quả, có nguy độc tính thận chi phí điều trị cao), fluconazol (được dùng trường hợp bệnh nhẹ - trung bình, chưa dùng azol trước đây) 35 - Đối với bệnh nhân viêm phổi nghi ngờ nhiễm Aspergillus xâm lấn, IDSA 2016 khuyến cáo điều trị theo kinh nghiệm nên áp dụng cho bệnh nhân có nguy cao bị giảm bạch cầu trung tính kéo dài (≥10 ngày) kèm theo sốt dai dẳng điều trị kháng sinh phổ rộng Amphotericin B đề xuất thuốc kháng nấm khởi đầu điều trị theo kinh nghiệm viêm phổi nhiễm Aspergillus xâm lấn, phổ kháng nấm rộng, phủ hầu hết chủng vi nấm Aspergillus, đặc biệt nấm A fumigatus (nguyên nhân gây viêm phổi nhiễm nấm) Các liệu pháp thay gồm: thuốc nhóm echinocandin voriconazol 61 Liệu trình xuống thang Cả IDSA 2016 ESCMID 2019 khuyến cáo nên dùng chiến lược xuống thang (chuyển sang fluconazol) vòng 10 ngày trường hợp bệnh nhân ổn định lâm sàng, không giảm bạch cầu, cấy nấm âm tính nấm Candida cịn nhạy với fluconazol IDSA cho thấy liệu pháp xuống thang không làm 15 tăng tỉ lệ tử vong, mà giảm đề kháng với echinocandin (đặc biệt trường hợp nấm C glabrata) giảm chi phí điều trị với echinocandin 35 Tuy nhiên, cần đánh giá nguy thất bại tái phát trước ngưng xuống thang sớm trường hợp 61: - Hệ thống miễn dịch kém: giảm bạch cầu hạt, điều trị với corticoid liều cao, bệnh nhân ghép tạng - Bệnh nhân có ổ nhiễm trùng tiên phát thứ phát chưa kiểm sốt tốt: kiểm sốt nguồn nhiễm khơng hiệu quả, thiết bị cấy ghép catheter dẫn lưu chỗ Liệu trình cứu nguy 62: Theo khuyến cáo điều trị nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn IDSA 2016, việc sử dụng liệu trình cứu nguy áp dụng tình trạng bệnh nhân tiến triển xấu điều trị thuốc kháng nấm Tuy nhiên, trước kết luận thuốc kháng nấm không đạt hiệu điều trị cần xem xét yếu tố liên quan như: mức độ nặng bệnh, tốc độ mức độ lây nhiễm, bệnh lý mắc kèm để loại trừ xuất tác nhân gây bệnh Chiến lược liệu trình cứu nguy: - Thêm thuốc kháng nấm vào thuốc điều trị điều trị phối hợp nhóm thuốc kháng nấm khác - Trường hợp bệnh nhân có tác dụng phụ với thuốc kháng nấm điều trị, khuyến cáo dùng nhóm thuốc kháng nấm khác dùng thuốc kháng nấm khác thay mà khơng có tác dụng phụ trùng lắp - Các thuốc liệu trình cứu nguy gồm: amphotericin B dạng phức hợp lipid, micafungin, caspofungin, posaconazol itraconazol 1.5.3 Hướng dẫn điều trị viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn theo định 3429/QĐ – BYT Bộ Y Tế Điều trị nhiễm Candida xâm lấn34 Điều trị kinh nghiệm - Lựa chọn đầu tay: 16 • Caspofungin liều nạp 70 mg, liều trì 50 mg/ngày • Hoặc micafungin 100 mg/ngày • Hoặc anidulafungin liều nạp 200 mg, liều trì 100 mg/ngày • Fluconazol PO/IV, liều nạp 800 mg (12 mg/kg), liều trì 400 mg (6mg/kg) bệnh nhân chưa dùng fluconazol trước - Lựa chọn thay thế: • Nếu lâm sàng khơng cải thiện sau – ngày điều trị, dùng amphotericin B phức hợp lipid liều – mg/kg/ngày • Sau ngày, bệnh nhân có lâm sàng ổn định, kết kháng nấm đồ Candida nhạy với fluconazol có kết ni cấy Candida âm tính Xuống thang từ echinocandin amphotericin B sang fluconazol liều 400 mg/ngày (6 mg/kg/ngày) voriconazol 400 mg (6 mg/kg/ngày) x lần/ngày đầu, liều trì 200 mg (3 mg/kg/ngày) x lần/ngày - Thời gian điều trị: tuần sau có kết ni cấy Candida âm tính lâm sàng cải thiện Điều trị mục tiêu - Lựa chọn đầu tay: • Caspofungin liều nạp 70 mg, liều trì 50 mg/ngày • Hoặc micafungin 100 mg/ngày • Hoặc anidulafungin liều nạp 200 mg, liều trì 100 mg/ngày - Lựa chọn thay thế: • Fluconazol lựa chọn thay cho echinocandin trường hợp bệnh nhân không nặng nhiễm Candida nhạy với fluconazol PO/IV liều nạp 800 mg (12 mg/kg), sau trì 400 mg (6 mg/kg) hàng ngày • Nếu lâm sàng khơng cải thiện sau – ngày điều trị, không dung nạp kháng với thuốc kháng nấm khác, dùng amphotericin B lipid (3 – mg/kg/ngày) • Sau ngày, bệnh nhân có lâm sàng ổn định, kết kháng nấm đồ Candida cịn nhạy với fluconazol có kết ni cấy Candida âm tính 17 Chuyển từ echinocandin amphotericin B sang fluconazol liều 400 mg/ngày (6 mg/kg/ngày) voriconazol 400 mg (6 mg/kg/ngày) x lần/ngày đầu, liều trì 200 mg (3 mg/kg/ngày) x lần/ngày • Trường hợp bệnh nhân nhiễm C glabrata nhạy với fluconazol nhạy với voriconazol nên chuyển dùng liều cao fluconazol 800 mg (12mg/kg/ngày) voriconazol 200 – 300 mg (3 - mg/kg) x lần/ngày • Trường hợp bệnh nhân nhiễm C krusei, lựa chọn điều trị xuống thang đường uống voriconazol 400 mg (6mg/kg) x lần/ngày cho liều, sau trì 200 mg (3 mg/kg) x lần/ngày - Thời gian điều trị: tuần sau có kết ni cấy Candida âm tính lâm sàng cải thiện Điều trị nhiễm Aspergillus phổi xâm lấn34 Điều trị kinh nghiệm - Với nhóm bệnh nhân bệnh máu ác tính có hóa trị, hay ghép tế bào gốc tạo máu, giảm bạch cầu trung tính, thuốc lựa chọn điều trị theo thứ tự ưu tiên: • Voriconazol liều nạp mg/kg IV lần/ngày PO 400 mg x lần/ngày, sau liều trì 4mg/kg IV PO 200 – 300 mg x lần/ngày • Amphotericin B liposomal mg/kg/ngày IV; amphotericin B phức hợp lipid mg/kg/ngày cAmB 0,5 – mg/kg/ngày • Itraconazol 200 mg IV lần/ngày • Caspofungin IV 70 mg ngày đầu, ngày sau 50 mg (với cân nặng < 80 kg) micafungin 100 mg/ngày - Bệnh nhân sốt, tổn thương phổi làm xét nghiệm loại trừ nguyên nhân lao không đáp ứng với điều trị kháng sinh, thuốc kháng nấm đầu tay voriconazol, thuốc thay điều trị amphotericin B Bệnh nhân thuộc nhóm: • Trên phim CT ngực có thâm nhiễm mới, và/hoặc có tổn thương tắc mạch (cắt cụt) tổn thương ăn mòn mạch máu, có ho máu • Bệnh nhân khơng có bệnh lý ác tính điều trị khoa có mật độ bảo tử nấm > 25 CFU/m3 18 • Bệnh nhân ghép tạng đặc (gan, thận, tim, phổi) Ung thư • Bệnh nhân điều trị corticosteroid kéo dài tuần thuốc ức chế miễn dịch • Cơ địa nghiện rượu, lạm dụng rượu • COPD bệnh phổi mạn với thay đổi cấu trúc phổi • Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển (Acute Respiratory Distress Syndrome ARDS) • Bệnh nhân xơ gan điều trị khoa ICU ngày Suy gan Bệnh viêm phổi vi rút cúm • Mắc bệnh nặng điều trị khoa ICU: bỏng nặng, phẫu thuật tiêu hóa phức tạp có biến chứng, suy dinh dưỡng Điều trị mục tiêu - Nhóm bệnh nhân khơng giảm bạch cầu trung tính, khơng ghép tế bào gốc tạo máu Lựa chọn ưu tiên: • Voriconazol IV, liều nạp 6mg/kg/12 giờ, sau liều trì mg/kg/12 Cân nhắc chuyển sang voriconazol uống với liều tương đương điều kiện lâm sàng cho phép • Hoặc isavuconazol 200 mg/8 cho liều đầu, sau 200 mg/ngày Lựa chọn thay thế: • Amphotericin B liposomal mg/kg/ngày IV, tối đa tới mg/kg/ngày • Echinocandin khơng khuyến cáo lựa chọn điều trị đầu tiên, dùng có chống định với thuốc nhóm azol: caspofungin 70 mg/ngày IV ngày 1, sau 50 mg/ngày IV - Nhóm bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính, khơng ghép tế bào gốc tạo máu: isavuconazol 200 mg, IV lần/ngày - ngày đầu, sau PO 200 mg/ngày - Nhóm bệnh nhân ghép tế bào gốc tạo máu khác loài (có giảm bạch cầu trung tính) nhóm bệnh nhân ghép tế bào gốc tạo máu khác lồi (khơng giảm bạch 19 cầu trung tính) nhóm khác khơng giảm bạch cầu trung tính, mức ưu tiên giảm dần: • Voriconazol IV mg/kg/12 PO 400 mg ngày đầu, sau - mg/kg IV • Hoặc amphotericin B liposomal mg/kg Tối đa tới mg/kg/ngày • Hoặc phối hợp voriconazol khởi đầu 6mg/kg sau mg/kg lần/ngày, sau tuần chuyển sang PO 300 mg lần/ngày phối hợp anidulafungin 200 mg/100mg • Hoặc caspofungin 70 mg IV ngày đầu, ngày sau 50mg (cho bệnh nhân 80kg), itraconazol IV 200 mg 12 ngày đầu, sau 200 mg ngày sau • Hoặc amphotericin B phức hợp lipid mg/kg, amphotericin B deoxycholat 0,5 - mg/kg/ngày, tối đa tới 1,5 mg/kg/ngày 1.5.4 Hướng dẫn điều trị viêm phổi nhiễm nấm Candida xâm lấn bệnh viện Nhân dân Gia Định 2016 Điều trị kinh nghiệm 63 Bệnh nhân khơng giảm bạch cầu trung tính - Lựa chọn đầu tay: • Ưu tiên lựa chọn thuốc nhóm echinocandin, gồm: caspofungin (liều nạp 70 mg, liều trì 50 mg/ngày) micafungin (100 – 150 mg/ngày) anidulafungin (liều nạp 200 mg, liều trì 100 mg/ngày) • Fluconazol PO/IV 400 mg (6 mg/kg/ngày) cho trường hợp ni cấy Candida dương tính nước tiểu, Candida có nước tiểu đường hơ hấp - Lựa chọn thay thế: • Trường hợp bệnh nhân khơng q nặng, khơng dùng fluconazol trước đó, thay echinocandin fluconazol IV/PO, liều nạp 800 mg (12 mg/kg/ngày), liều trì 400 mg (6 mg/kg/ngày) 20 • Xuống thang từ echinocandin sang fluconazol, liều 400 mg (6 mg/kg/ngày) sau ≥ ngày điều trị bệnh nhân có lâm sàng ổn định, có kết kháng nấm đồ Candida nhạy với fluconazol có kết ni cấy nấm âm tính • Trong trường hợp bệnh nhân có lâm sàng khơng cải thiện sau – ngày điều trị, cân nhắc dùng amphotericin B phức hợp lipid (3 – mg/kg/ngày) - Thời gian điều trị: tuần sau có kết ni cấy Candida âm tính lâm sàng cải thiện Bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính - Lựa chọn đầu tay: • Ưu tiên thuốc nhóm echinocandin, gồm: caspofungin (liều nạp 70 mg, liều trì 50 mg/ngày) micafungin (100 – 150 mg/ngày) anidulafungin (liều nạp 200 mg, liều trì 100 mg/ngày) • Có thể lựa chọn amphotericin B phức hợp lipid (3 – mg/kg/ngày) hiệu cao cần thận trọng bệnh nhân suy thận - Lựa chọn thay thế: • Fluconazol IV/PO, liều nạp 800 mg (12 mg/kg cân nặng/ngày), liều trì 400 mg (6 mg/kg cân nặng/ngày) bệnh nhân không nặng không sử dụng thuốc nhóm azol trước • Voriconazol liều 400 mg (6 mg/kg cân nặng/ngày) x lần/ngày đầu tiên, sau 200 – 300 mg (3 – mg/kg cân nặng/ngày) x lần/ngày sử dụng trường hợp cần có tác dụng thêm lồi nấm khác Điều trị mục tiêu63 Bệnh nhân không giảm bạch cầu trung tính: - Lựa chọn đầu tay: thuốc nhóm echinocandin, gồm: caspofungin (liều nạp 70 mg, liều trì 50 mg/ngày) micafungin (100 – 150 mg/ngày) anidulafungin (liều nạp 200 mg, liều trì 100 mg/ngày) - Lựa chọn thay thế: 21 • Trong trường hợp bệnh nhân không nặng không đề kháng thuốc nhóm azol trước đó, thay echinocandin fluconazol voriconazol Fluconazol IV/PO, liều nạp 800 mg (12 mg/kg cân nặng/ngày), liều trì 400 mg (6 mg/kg cân nặng/ngày) Voriconazol liều nạp 400 mg (6 mg/kg) x lần/ngày, liều trì 200 mg (3 mg/kg) x lần/ngày • Xuống thang từ echinocandin amphotericin B sang fluconazol, liều 400 mg (6 mg/kg/ngày) sau ≥ ngày điều trị bệnh nhân có lâm sàng ổn định, có kết kháng nấm đồ Candida cịn nhạy với fluconazol có kết ni cấy nấm âm tính • Trong trường hợp bệnh nhân khơng dung nạp đề kháng với thuốc khác, lựa chọn amphotericin B phức hợp lipid (3 – mg/kg/ngày) - Thời gian điều trị: tuần sau có kết ni cấy Candida âm tính lâm sàng cải thiện Bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính - Lựa chọn đầu tay: thuốc nhóm echinocandin, gồm: caspofungin (liều nạp 70 mg, liều trì 50 mg/ngày) micafungin (100 – 150 mg/ngày) anidulafungin (liều nạp 200 mg, liều trì 100 mg/ngày) - Lựa chọn thay thế: • Có thể thay echinocandin fluconazol, liều nạp 800 mg (12 mg/kg cân nặng/ngày), liều trì 400 mg (6 mg/kg cân nặng/ngày) bệnh nhân khơng nặng khơng đề kháng thuốc nhóm azol • Xuống thang từ echinocandin amphotericin B sang fluconazol, liều 400 mg (6 mg/kg/ngày) bệnh nhân giảm bạch cầu dai dẳng, có kết cấy Candida âm tính lâm sàng ổn định - Thời gian điều trị: tuần kể từ có kết ni cấy Candida âm tính kết lâm sàng ổn định 22 1.6 Các nghiên cứu liên quan Bảng 1.2 Một số nghiên cứu liên quan Tác giả, năm Lê Thị Hà (2021)64 Đối tượng Bệnh nhân điều trị kháng nấm toàn thân bệnh viện Nhân dân Gia Định Thiết kế nghiên cứu, cỡ mẫu Nghiên cứu hồi cứu, cắt ngang mô tả hồ sơ bệnh án có sử dụng kháng nấm tồn thân giai đoạn 2018 – 2019 Tóm tắt kết nghiên cứu Lê Thị Hà thực nghiên cứu “Khảo sát tình hình sử dụng thuốc kháng nấm điều trị bệnh nấm xâm lấn bệnh viên Nhân dân Gia Định”, hồi cứu 157 bệnh nhân sử dụng thuốc kháng nấm toàn thân Kết khảo sát cho thấy: Tỉ lệ hợp lý chung 47,1%, nhóm điều trị kinh nghiệm nhóm điều trị mục tiêu, tỉ lệ 43,2% 56,1% Hợp lý định 85,5%, hợp lý lựa chọn thuốc 89,8%, 61,3% hợp lý liều Lý không hợp lý định kháng nấm không cần thiết (14,5%), không hợp lý lựa chọn (8,7%), không hợp lý liều (29,7%) Tuy nhiên, giai đoạn lấy mẫu (2018 – 2019), Bộ Y Tế chưa ban hành định 3429/QĐ-BYT hướng dẫn điều trị nhiễm nấm xâm lấn, bệnh viện Nhân dân Gia Định chủ yếu áp dụng hướng dẫn điều trị bệnh viện 2016 IDSA 2016 Do đó, việc đánh giá tính hợp lý dựa hướng dẫn Chưa có đánh giá so sánh tình hình tn thủ theo hướng dẫn điều trị định 3429/QĐ-BYT với phác đồ điều trị bệnh viện 2016 23 Tác giả, năm Đối tượng Bệnh nhân nhiễm Candida Nguyễn Cấp Tăng máu số (2021) 65 bệnh viện địa bàn TP.HCM Thiết kế nghiên cứu, cỡ mẫu Nghiên cứu hồi cứu, cắt ngang mô tả 87 bệnh nhân, giai đoạn tháng 2019 – 2020 Bệnh nhân Bùi Thị Ngọc nhiễm nấm phổi Nghiên cứu tiến Thực cs Aspergillus cứu 40 bệnh 66 (2020) định nhân điều trị kháng Tóm tắt kết nghiên cứu Nguyễn Cấp Tăng thực hiên nghiên cứu “Khảo sát tình hình nhiễm Candida máu số bệnh viện địa bàn TP.HCM giai đoạn 2019 – 2020”, hồi cứu 87 bệnh nhân có kết vi sinh nhiễm Candida máu Kết khảo sát cho thấy: Tỉ lệ thuốc kháng nấm định điều trị kinh nghiệm 60,6%, 74,4% định đánh giá hợp lý Tỉ lệ lựa chọn thuốc kháng nấm không hợp lý 16,9%, chủ yếu liên quan đến sử dụng thuốc nhóm azol không phù hợp với kháng nấm đồ Liều dùng không hợp lý dùng thiếu liều nạp fluconazol Nguyên nhân không hợp lý thời gian không cấy máu theo dõi tình trạng nhiễm Candida sau bắt đầu điều trị với kháng nấm Tương tự nghiên cứu Lê Thị Hà (2021), giai đoạn lấy mẫu nghiên cứu (2019 – 2020), bệnh viện chủ yếu áp dụng phác đồ điều trị IDSA 2016 Do việc đánh giá tính hợp lý chủ yếu dựa hướng dẫn IDSA 2016 Bùi Thị Ngọc Thực cộng thực nghiên cứu “Phân tích thực trạng sử dụng thuốc kháng nấm điều trị nhiễm nấm Aspergillus phổi xâm lấn trung tâm hô hấp, bệnh viện Bạch Mai” Kết nghiên cứu cho thấy: Nhóm điều trị kinh nghiệm thường khởi đầu 24 Tác giả, năm Đối tượng Thiết kế nghiên cứu, cỡ mẫu nấm tồn thân Trung tâm Hơ hấp – BV Bạch Mai Bệnh nhân định dùng thuốc kháng Whitney L cs nấm toàn thân (2019) 67 bệnh viện St George, Luân Đôn – Anh Bệnh nhân nhiễm nấm Chester N cs Candida xâm 68 (2017) lấn Trung tâm y khoa dành cho cựu chiến Nghiên cứu can thiệp 428 bệnh nhân Nghiên cứu hồi cứu 94 bệnh nhân Tóm tắt kết nghiên cứu itraconazol (63,3%), amphotericin B thường lựa chọn điều trị đích (51,7%) Tỉ lệ khởi đầu điều trị voriconazol nhóm điều trị tương đương (30%) Tỉ lệ định hợp lý nhóm điều trị đích (75,8%) cao nhiều so với nhóm điều trị kinh nghiệm (9,1%) Tuy nhiên nghiên cứu đánh giá điều trị bệnh nhân nhiễm nấm phổi Aspergillus mà chưa có nghiên cứu đánh giá bệnh nhân nhiễm nấm phổi Candida Tỉ lệ sử dụng thuốc kháng nấm điều trị theo kinh nghiệm không hợp lý 82%, ngun nhân khơng có chứng lâm sàng liên quan nhiễm nấm xâm lấn Đối với nhóm bệnh nhân điều trị đích, tỉ lệ sử dụng thuốc kháng nấm hợp lý 60% Sau có can thiệp “chương trình quản lý thuốc kháng nấm – AFS”, tỉ lệ tử vong 26%, giảm so với trước can thiệp 38% Đồng thời, chi phí điều trị giảm 30% năm đầu can thiệp Việc tuân thủ điều trị theo khuyến cáo IDSA lựa chọn thuốc, liều dùng, thời gian điều trị thấp nhóm (16,7% nhóm bệnh nhẹ - trung bình 17,5% nhóm bệnh nặng) Điều trị khởi đầu thuốc nhóm azol 46% echinocandin 42% Amphotericin B không lựa chọn khởi đầu điều trị Việc tuân thủ điều trị có liên quan đến tỉ lệ tử vong (p = 0,001) 25 Tác giả, năm Đối tượng Thiết kế nghiên cứu, cỡ mẫu binh Mỹ Bệnh nhân định dùng thuốc kháng Valerio M cs nấm toàn thân (2014) 69 bệnh viện Madrid, Tây Ban Nha Nghiên cứu tiến cứu 100 bệnh nhân (trên 18 tuổi) điều trị nội trú Bệnh nhân 18 tuổi định thuốc Nghiên cứu hồi Nivoix Y cs kháng nấm toàn cứu 133 (2012) 70 thân bệnh bệnh nhân viện Hautepierre, Strasbourg Tóm tắt kết nghiên cứu Những bệnh nhân điều trị theo khuyến cáo IDSA có tỉ lệ tử vong thấp mặt thống kê Tỉ lệ sử dụng thuốc kháng nấm hợp lý thường xuyên khoa khám bệnh (80%) Tỉ lệ sử dụng thuốc kháng nấm khơng hợp lý 57% Trong lựa chọn thuốc kháng nấm không hợp lý chiếm 31%, định liều lượng không hợp lý chiếm 32% Nguyên nhân phổ biến kê đơn echinocandin cho bệnh nhân nhiễm nấm Candida nhạy cảm với azol kê fluconazol cho trường hợp nhiễm trùng miệng âm đạo nhẹ điều trị thuốc kháng nấm chỗ Phác đồ đơn trị liệu định dùng 97% phác đồ phối hợp 3% Phác đồ điều trị đích định dùng 21%, phác đồ điều trị theo kinh nghiệm 8,5% Tỉ lệ kê đơn fluconazol chiếm 67%, voriconazol 19%, caspofungin 10%, amphotericin B 4,2% Thời gian điều trị trung bình 16 ngày 34% đơn thuốc kê đơn hợp lý theo phác đồ bệnh viện Kê đơn không hợp lý chủ yếu liên quan đến fluconazol caspofungin 26 Tác giả, năm Đối tượng Bệnh nhân bệnh bạch Pagano L cs cấp dòng (2010) 71 nhiễm Aspergillus lấn Thiết kế nghiên cứu, cỡ mẫu Tóm tắt kết nghiên cứu mắc Tỉ lệ tuân thủ phác đồ điều trị theo hướng dẫn IDSA 55% cầu Chỉ định điều trị phù hợp với voriconazol 28% amphotericin tủy Nghiên cứu tiến B dạng lipid 27% nấm cứu Tỉ lệ đáp ứng điều trị với thuốc kháng nấm khởi đầu cao xâm nhóm bệnh nhân điều trị theo hướng dẫn IDSA 76% 27 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Hồ sơ bệnh án (HSBA) bệnh nhân nội trú chẩn đoán viêm phổi nhiễm nấm Candida nấm Aspergillus, giai đoạn từ tháng năm 2021 đến tháng năm 2022 bệnh viện Nhân Dân Gia Định 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn mẫu HSBA bệnh nhân ≥ 18 tuổi chẩn đoán viêm phổi nhiễm nấm Candida nấm Aspergillus 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ - HSBA phụ nữ có thai cho bú - HSBA bệnh nhân định dự phòng với thuốc kháng nấm - HSBA bệnh nhân chẩn đoán điều trị với thuốc kháng nấm trước nhập viện - HSBA bệnh nhân có thời gian nằm viện ngắn ≤ ngày 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu tiến hành theo phương pháp cắt ngang mô tả liệu dựa vào HSBA bệnh nhân lưu trữ bệnh viện 2.2.2 Phương pháp chọn mẫu cỡ mẫu - Cỡ mẫu: hồi cứu toàn HSBA bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn chọn mẫu không nằm tiêu chuẩn loại trừ giai đoạn từ 6/2021 đến 6/2022 28 2.3 Các biến số nghiên cứu Bảng 2.1 Các biến số nghiên cứu Biến số Nội dung Phân loại Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu Tuổi Tính năm Nhóm tuổi Giới tính Chức thận Biến liên tục TB±SD < 65 tuổi, ≥ 65 tuổi Biến định danh Tỉ lệ % Nam/ nữ Biến nhị phân Tỉ lệ % CrCl (mL/phút) Biến liên tục Phân nhóm CrCl: ≥ 60 mL/phút, < 60 mL/phút C albicans/ C non- Loài Candida nhiễm albicans Thời gian nằm viện Trình bày Tổng số ngày nằm viện Trung vị (IQR) Biến định danh Tỉ lệ % Biến định danh Tỉ lệ % Biến liên tục Trung vị (IQR) Cải thiện: khỏi/ giảm Tình trạng xuất viện Khơng cải thiện: không thay đổi/ nặng hơn/ tử Biến định danh Tỉ lệ % Biến phân loại Tỉ lệ % Biến phân loại Tỉ lệ % Biến phân loại Tỉ lệ % Biến phân loại Tỉ lệ % Biến phân loại Tỉ lệ % vong Một số bệnh lý mắc Bệnh lý mắc kèm kèm Yếu tố nguy Một số yếu tố nguy Tình trạng nhiễm khuẩn Một Vi khuẩn đồng nhiễm sinh tình trạng nhiễm khuẩn kèm theo Kháng số sử Một số vi khuẩn phân lập dụng trước - sau thời điểm Loại kháng sinh cấy nấm dương tính 29 Biến số Nội dung Phân loại Đặc điểm vi nấm gây bệnh Sự phân bố vi nấm theo Các khoa điều trị lâm khoa/phòng Biến phân loại Tỉ lệ % Biến định danh Tỉ lệ % Biến định danh Tỉ lệ % sàng Sự phân bố vi nấm theo Máu, tiết niệu, hô hấp, mẫu bệnh phẩm dịch ổ bụng Trình bày Độ nhạy thuốc Kết kháng nấm đồ kháng nấm: nhạy cảm, nhạy cảm trung gian, đề kháng Đặc điểm sử dụng thuốc Chỉ định điều trị Thuốc kháng nấm khởi đầu thay Sự phối hợp thuốc kháng nấm Thuốc kháng nấm khởi đầu thay Kinh nghiệm/mục tiêu Biến định danh Tỉ lệ % Tên thuốc cụ thể Biến phân loại Tỉ lệ % Đơn trị/phối hợp Biến định danh Tỉ lệ % Tên thuốc cụ thể Biến phân loại Tỉ lệ % - Phân loại thay đổi: Thay đổi thuốc kháng hoạt chất/liều lượng nấm đường dùng - Số lần thay đổi Lý thay đổi thuốc Một số lý thay đổi kháng nấm thuốc kháng nấm Biến định danh Biến phân loại Biến phân loại Thời gian từ nhập Số ngày từ nhập viện đến khởi trị viện khởi kháng nấm (ngày) kháng nấm (ngày) Biến liên tục trị kháng nấm Thời gian điều trị thuốc Số ngày dùng thuốc kháng nấm Tỉ lệ % Biến liên tục Tỉ lệ % Trung vị (IQR) Trung vị (IQR) 30 Biến số Nội dung Thời gian từ điều trị Số ngày từ điều trị Phân loại nhiễm khuẩn đến khởi trị nhiễm khuẩn Biến liên tục kháng nấm (ngày) khởi trị kháng nấm Phân loại thời gian điều < ngày/ – ngày/ trị kháng nấm – 14 ngày/ > 14 ngày Biến phân loại Trình bày Trung vị (IQR) Tỉ lệ % Sự tuân thủ phác đồ điều trị Tuân thủ định dùng thuốc kháng nấm Tuân thủ lựa chọn thuốc kháng nấm Tuân thủ liều dùng Tuân thủ thời gian điều trị Tn thủ chung Có/ khơng Biên nhị phân Tỉ lệ % Có/ khơng Biến nhị phân Tỉ lệ % Có/ khơng Biến nhị phân Tỉ lệ % Có/ khơng Biến nhị phân Tỉ lệ % Có/ khơng Biến nhị phân Tỉ lệ % Hiệu điều trị lâm sàng Đáp ứng/không đáp Hiệu điều trị ứng Biến nhị phân Tỉ lệ % Định nghĩa biến số: - Nhóm tuổi: xác định dựa theo nghiên cứu Lortholary O cộng 72 - Chỉ số creatinin huyết (CrCl) ước tính cơng thức CockcroftGault ghi nhận thời điểm gần với thời gian có kết cấy nấm dương tính khởi trị kháng nấm - Bệnh lý mắc kèm: bệnh đường hô hấp (hen suyễn, COPD, lao phổi,…), tim mạch (tăng huyết áp, nhồi máu tim, suy tim,…), đái tháo đường, ung thư, bệnh thận (suy thận cấp, suy thận mạn, lọc thận, hội chứng thận hư,…), bệnh gan (xơ gan, suy gan, viêm gan siêu vi, hội chứng não gan,…), bệnh đường tiêu hóa, huyết học, xương khớp, số bệnh lý khác 31 - Yếu tố nguy cơ: xác định 14 ngày trước thời điểm bắt đầu điều trị kháng nấm có kết dương tính với nấm, gồm: • Sốt ngày khơng giảm • Dinh dưỡng qua đường tĩnh mạch sốt lại sau thời gian khơng sốt • Suy hơ hấp 48 dùng • Sử dụng kháng sinh phổ rộng (≥ kháng sinh khơng có ngun ngày) • Giảm bạch cầu trung tính (≥ 10 nhân khác gây sốt • Sốc nhiễm trùng ngày) (NEU ≤ 0,5 x 109/L) • Điều trị dài ngày khoa ICU (> • Sử dụng corticosteroid tồn thân liệu pháp ức chế miễn ngày) • Thở máy (≥ 48 giờ), lọc máu (≥ dịch hóa trị, xạ trị (≥ ngày) ngày), đặt catheter tĩnh mạch trung • Nhiễm trùng ổ bụng/ lỗ rị tiêu hóa tâm (≥ 72 giờ), đặt sonde tiểu, đặt • Phẫu thuật lớn vùng bụng sonde dày • Viêm tụy cấp - Tình trạng nhiễm khuẩn kèm theo: nhiễm SAR-CoV2, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn tiết niệu, nhiễm khuẩn ổ bụng, nhiễm khuẩn da/mô mềm - Vi khuẩn đồng nhiễm: Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumonia, Enterococcus faecium, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus epidermidis, Stenotrophomonas maltophilia, số vi khuẩn khác - Kháng sinh sử dụng trước – sau thời điểm cấy nấm dương tính: imipenem/cilastatin, meropenem, levofloxacin, ciprofloxacin số kháng sinh khác khảo sát - Vi nấm gây bệnh: • Các chủng nấm Candida phân lập gồm: C albicans, C tropicalis, C glabrata, C parapsilosis C krusei • Các chủng nấm Aspergillus phân lập gồm: A fumigatus, A flavus, A niger A terreus 32 - Các khoa lâm sàng có định cấy nấm: đơn vị hồi sức Covid-19, khoa hồi sức tích cực chống độc (HSTC-CĐ), nội hô hấp số khoa khác - Thuốc kháng nấm lựa chọn khởi đầu điều trị thay thế: caspofungin, micafungin, fluconazol, amphotericin B - Lý thay đổi thuốc kháng nấm: kháng nấm đồ, tình trạng lâm sàng không cải thiện nặng hơn, tác dụng phụ dùng thuốc, lâm sàng cải thiện, giảm chi phí điều trị - Tuân thủ định dùng thuốc: bệnh nhân đủ điều kiện định dùng thuốc kháng nấm theo hướng dẫn điều trị theo kinh nghiệm điều trị mục tiêu theo hướng dẫn định 3429/QĐ-BYT bệnh viện Nhân dân Gia Định (NDGĐ) (Bảng 2.2) - Tuân thủ lựa chọn thuốc: thuốc kháng nấm khởi đầu thay phải phù hợp với khuyến cáo lựa chọn thuốc định 3429/QĐ-BYT phác đồ bệnh viện NDGĐ (Phụ lục 1) - Tuân thủ liều dùng thuốc kháng nấm: liều dùng thuốc ngày với thuốc lựa chọn điều trị với định điều trị thuốc kháng nấm theo hướng dẫn định 3429/QĐ-BYT bệnh viện NDGĐ (phụ lục 1) - Tuân thủ thời gian điều trị: thời gian điều trị sau có kết cấy nấm âm tính tối thiểu 14 ngày theo khuyến cáo định 3429/QĐ-BYT phác đồ bệnh viện NDGĐ Trường hợp ngưng thuốc tình trạng bệnh bệnh nhân nặng tử vong đánh giá tuân thủ thời gian Tự ý ngưng thuốc chưa có kết ni cấy nấm âm tính đánh giá không tuân thủ - Tuân thủ chung phác điều trị đánh giá sau: định (điều trị/kinh nghiệm) đánh giá tuân thủ → tuân thủ lựa chọn thuốc → tuân thủ liều dùng thuốc → tuân thủ thời gian điều trị → tuân thủ chung phác đồ điều trị Khơng tn thủ có tiêu chí khơng đạt Tn thủ chung phác đồ điều trị không bao gồm tuân thủ lựa chọn liều dùng kháng nấm thay thế, hướng dẫn thay thuốc hướng dẫn định 3429/QĐ-BYT bệnh viện nhân dân Gia Định 33 - Hiệu điều trị lâm sàng ngưng thuốc kháng nấm 73: Đáp ứng: • Khỏi: bệnh nhân điều trị khỏi tất dấu hiệu triệu chứng bệnh (hết sốt, khơng cịn tình trạng sốc nhiễm trùng, số đánh giá tình trạng viêm nhiễm bạch cầu trở bình thường chứng vi nấm âm tính (ni cấy âm tính, trừ trường hợp khơng thể nuôi cấy bổ sung trường hợp nhiễm nấm mơ sâu) • Giảm: bệnh nhân cải thiện dấu hiệu, triệu chứng liên quan, bất thường hình ảnh học cải thiện ổn định chứng vi nấm âm tính Khơng đáp ứng: • Khơng thay đổi: bệnh nhân không cải thiện triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng khơng có chứng nhiễm nấm tiến triển nặng • Nặng thêm: bệnh nhân sống sót thời gian quan sát, dấu hiệu triệu chứng lâm sàng nặng hơn, bất thường X-quang, chứng viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn tiến triển • Tử vong: bệnh nhân tử vong thời gian quan sát, nguyên nhân gây bệnh 2.4 Nội dung nghiên cứu 2.4.1 Khảo sát tình hình viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn 2.4.1.1 Đặc điểm chung bệnh nhân Phân tích đặc điểm chung bệnh nhân yếu tố khác: - Đặc điểm chung: tuổi, nhóm tuổi, giới tính, CrCl, thời gian nằm viện, lồi Candida nhiễm, tình trạng xuất viện - Các yếu tố khác: bệnh lý mắc kèm, tình trạng nhiễm khuẩn kèm theo, tỉ lệ phân bố loài Candida theo yếu tố nguy vi khuẩn đồng nhiễm, thuốc kháng sinh sử dụng 2.4.1.2 Đặc điểm vi nấm gây bệnh Tỉ lệ chủng vi nấm gây bệnh, phân bố theo: mẫu bệnh phẩm, khoa lâm sàng, kết kháng nấm đồ 34 2.4.2 Khảo sát đặc điểm sử dụng thuốc kháng nấm Thu thập liệu thuốc kháng nấm sử dụng điều trị viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn, gồm: - Tỉ lệ loại thuốc kháng nấm lựa chọn khởi đầu/thay theo định điều trị (kinh nghiệm/mục tiêu) - Lý thay đổi thuốc kháng nấm số lần thay đổi - Thời gian điều trị thuốc kháng nấm, thời gian từ nhập viện đến khởi trị kháng nấm, thời gian từ điều trị nhiễm khuẩn đến khởi trị kháng nấm 2.4.3 Đánh giá tuân thủ phác đồ điều trị - Phân tích số liệu tuân thủ định, lựa chọn thuốc, liều dùng thuốc kháng nấm, thời gian điều trị tuân thủ chung phác đồ theo hướng dẫn định 3429/QĐ-BYT hướng dẫn điều trị bệnh viện Nhân dân Gia Định 2016 - So sánh tỉ lệ tuân thủ hướng dẫn điều trị định 3429/QĐ-BYT với phác đồ bệnh viện NDGĐ Bảng 2.2 Tiêu chí đánh giá tuân thủ định dùng thuốc kháng nấm Chỉ định Nhiễm Candida xâm lấn 34,63 Hướng dẫn điều trị định Phác đồ bệnh viện NDGĐ 2016 3429/QĐ-BYT Điều trị theo kinh nghiệm Bệnh nhân không giảm bạch cầu trung Bệnh nhân khơng giảm bạch tính, có tiêu chuẩn sau: cầu trung tính, có - Sốt kéo dài ≥ ngày/sốt trở lại sau tiêu chuẩn sau: 48 dùng kháng - Sử dùng kháng sinh phổ sinh phổ rộng sốc nhiễm trùng rộng ≥ ngày có điểm có điểm Candida ≥ Candida ≥ - Sốt kéo dài ≥ ngày/sốt trở lại sau - Sử dùng kháng sinh phổ 48 dùng kháng rộng ≥ ngày thỏa quy sinh phổ rộng sốc nhiễm trùng tắc dự đoán Ostrosky – thỏa quy tắc dự đoán Ostrosky – Zeichner Zeichner - Nồng độ Candida - Có nhiễm khuẩn ổ bụng có nước tiếu ≥ 105 CFU/mL yếu tố nguy sau: phẫu bệnh nhân có thủ thuật tiết thuật ổ bụng, lỗ rị tiêu hóa, viêm tụy niệu, có triệu chứng nhiễm 35 Chỉ định Nhiễm Aspergillus xâm lấn 34 Nhiễm Candida xâm lấn34,63 Nhiễm Aspergillus xâm lấn phổi 61,74 Hướng dẫn điều trị định Phác đồ bệnh viện 3429/QĐ-BYT NDGĐ 2016 hoại tử trùng tiểu giảm bạch - Bệnh cảnh lâm sàng phù hợp bệnh cầu trung tính nhiễm khuẩn, phát chủng - Candida có nước Candida nấm men lặp lại tiểu mẫu bệnh nước tiểu bệnh phẩm đường hô phẩm hô hấp: nhiễm hấp Candida hệ thống, khả cao nguồn nhiễm trùng từ đường hô hấp Bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính (< Khơng có hướng dẫn điều 500/mm3) kéo dài ≥ 10 ngày, có sốt > trị ngày sốt trở lại sau 48 đùng kháng sinh phổ rộng Điều trị mục tiêu Bệnh nhân có tiêu chí sau: Bệnh nhân có - Cấy máu dịch ổ bụng dương tiêu chí sau: tính với Candida - Cấy máu dịch ổ bụng - Giải phẫu bệnh mơ sinh thiết xun dương tính với Candida phế quản dương tính với nấm - Giải phẫu bệnh mơ sinh Candida thiết xuyên phế quản dương tính với Candida Thỏa mãn đồng thời tiêu chuẩn Khơng có hướng dẫn điều sau: trị - Bệnh nhân có yếu tố nguy cao nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn phổi - Kết mô bệnh học tế bào học nhuộm soi trực tiếp nuôi cấy vô trùng bệnh phẩm đường hơ hấp dương tính với Aspergillus - Triệu chứng lâm sàng phù hợp với bệnh cảnh nhiễm trùng phổi biểu lâm sàng gợi ý huyết khối xoang hang bệnh máu cấp tính liên quan đến sốt 36 - Khảo sát yếu tố liên quan đến tuân thủ phác đồ điều trị: Dùng phân tích hồi quy logistic đơn biến để phân tích yếu tố liên quan đến tuân thủ chung phác đồ điều trị Kết trình bày dạng Odds ratio (OR) p < 0,05 xem có ý nghĩa thống kê, độ tin cậy 95% Các yếu tố sau: • Đặc điểm chung bệnh nhân: tuổi, phân nhóm CrCl, tình trạng nhiễm SARCoV2, yếu tố nguy cơ, điểm Candida ≥ thỏa quy tắc Ostrosky-Zeichner • Đặc điểm điều trị: định điều trị (kinh nghiệm/ mục tiêu), phối hợp thuốc (đơn trị/phối hợp), trình độ bác sĩ (trình độ sau đại học/đại học) 2.4.4 Đánh giá yếu tố liên quan đến hiệu điều trị 2.4.4.1 Các yếu tố liên quan đến hiệu điều trị Dùng phân tích hồi quy logistic đơn biến, yếu tố liên quan đến hiệu điều trị Kết trình bày dạng Odds ratio (OR) p < 0,05 xem có ý nghĩa thống kê, độ tin cậy 95% - HSBA chia thành nhóm: nhóm bệnh nhân đáp ứng (khỏi/ giảm) nhóm không đáp ứng (không thay đổi/ nặng hơn/ tử vong) - Các yếu tố dùng để phân tích mối liên quan với hiệu điều trị: • Các yếu tố nguy cơ: nhiễm SAR-CoV2, nhiễm khuẩn huyết, điều trị dài ngày ICU, sốc nhiễm trùng, đặt catheter tĩnh mạch trung tâm, điểm Candida ≥ 3, thỏa quy tắc Ostrosky-Zeichner • Đặc điểm điều trị: định điều trị (kinh nghiệm/mục tiêu), thay đổi thuốc kháng nấm, trình độ bác sĩ, tuân thủ theo phác đồ định 3429/QĐBYT tuân thủ theo phác đồ bệnh viện NDGĐ 2.4.4.2 Mối liên quan vi nấm gây bệnh với tình trạng tử vong - HSBA chia thành nhóm: sống sót tử vong ngưng thuốc kháng nấm - Các yếu tố liên quan đến vi nấm gồm: loài vi nấm gây bệnh, tỉ lệ nhạy với thuốc kháng nấm (caspofungin, micafungin, amphotericin B fluconazol) 2.5 Bố trí nghiên cứu Bước 1: xây dựng phiếu thu thập thông tin bệnh nhân tiêu cần khảo sát (phụ lục 02) 37 Bước 2: thu thập tổng hợp thông tin từ phiếu thu thập thông tin, nhập số liệu, phân tích xử lý số liệu Mẫu nghiên cứu HSBA bệnh nhân chẩn đoán viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn giai đoạn tháng 6/2021 – 6/2022 Phiếu kết xét nghiệm vi sinh dương tính với Candida Aspergillus Có kháng nấm đồ Khơng có kháng nấm đồ Thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu không nằm tiêu chuẩn loại trừ Phân tích: - Tình hình viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn - Đặc điểm sử dụng thuốc kháng nấm điều trị viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn - Sự tuân thủ phác đồ điều trị - Các yếu tố liên quan đến hiệu điều trị Hình 2.1 Các bước tiến hành nghiên cứu 2.6 Một số quy ước nghiên cứu 2.6.1 Quy ước tình trạng lâm sàng - Sốt xác định bệnh nhân có nhiệt độ đo miệng ≥ 38,3 oC thời điểm nhiệt độ ≥ 38 oC ≥ giờ, theo định nghĩa IDSA 35 - Sốt kéo dài dùng kháng sinh phổ rộng xác định bệnh nhân sốt liên tiếp ≥ ngày dùng kháng sinh phổ rộng 34 38 - Sốt trở lại dùng kháng sinh phổ rộng xác định bệnh nhân sốt lại sau dừng sốt 48 dùng kháng sinh phổ rộng 34 - Giảm bạch cầu trung tính xác định xét nghiệm số lượng bạch cầu trung tính bệnh nhân < 0,5 g/L, theo hướng dẫn IDSA 35 2.6.2 Thang điểm đánh giá nguy nhiễm nấm Candida xâm lấn Thang điểm Candida bệnh nhân tính theo bảng 2.3 Bảng 2.3 Thang điểm Candida 59 Tiêu chí Tìm thấy nấm Candida đồng thời ≥ vị trí: hầu họng, dày, nước Điểm tiểu, dịch hút khí quản Dinh dưỡng tĩnh mạch tồn phần (D-10 – D0) Phẫu thuật lớn Nhiễm trùng máu nặng Điểm Candida ≥ 3: bệnh nhân có nguy cao nhiễm nấm Candida xâm lấn D-10 – D0: vòng 10 ngày trước dùng thuốc kháng nấm 2.6.3 Quy tắc Ostrosky – Zeichner dự đoán nguy nhiễm nấm xâm lấn Đánh giá nguy nhiễm nấm xâm lấn theo quy tắc Ostrosky – Zeichner trình bày bảng 2.4 Bảng 2.4 Quy tắc Ostrosky – Zeichner 60 Tiêu chí Sử dụng kháng sinh tồn thân (D1 – D3) Đặt catheter tĩnh mạch trung tâm (D1 – D3) Bất kỳ phẫu thuật lớn (D-7 – D0) Dinh dưỡng toàn phần qua đường tĩnh mạch (D1 – D3) Chẩn đoán viêm tụy (bằng chụp cắt lớp vi tính mức lipase > Tiêu chí 1.000 U/L) (D-7 – D0) phụ Bất kỳ loại lọc máu (D1 – D3) Dùng corticoid toàn thân (> liều prednisolon ≥ 20mg/ ngày corticoid tương đương) (D-7 – D3) Dùng thuốc ức chế miễn dịch (> liều) (D-7 – D0) 39 Bệnh nhân điều trị ICU ≥ ngày thỏa đồng thời tiêu chí ≥ tiêu chí phụ thỏa đồng thời thở máy ≥ 48 giờ, thỏa tiêu chí ≥ tiêu chí phụ xem có nguy cao nhiễm nấm xâm lấn 2.7 Phân tích liệu - Sử dụng thống kê mô tả để xác định: số lượng, tỉ lệ phần trăm, số trung bình, trung vị - Phần mềm thống kê sử dụng: số liệu thu thập xử lý phần mềm thống kê SPSS 20.0 • So sánh tỉ lệ: sử dụng phép kiểm Chi bình phương, khác biệt có ý nghĩa thống kê p < 0,05 • So sánh giá trị trung bình: sử dụng phép kiểm T-test phân phổi chuẩn Mann – Whitney U test phân phối khơng chuẩn • So sánh nhiều giá trị trung bình Anova one-way test (nếu phân phối chuẩn) Kruskal Wallis (nếu phân phối không chuẩn) - Khảo sát mối liên quan yếu tố đến tuân thủ phác đồ điều trị hiệu điều trị phương pháp phân tích hồi quy logistic đơn biến 2.8 Đạo đức nghiên cứu Đề cương nghiên cứu thông qua Hội Đồng Y Đức nghiên cứu y sinh học trường Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh theo định số 674/HĐĐĐ-ĐHYD ngày 24 tháng 11 năm 2021 Đây nghiên cứu dựa mô tả cắt ngang liệu HSBA nội trú mà không can thiệp người bệnh Tất thông tin bệnh nhân bảo mật phục vụ mục đích nghiên cứu khoa học 40 CHƯƠNG KẾT QUẢ Trong giai đoạn tháng 6/2021 – tháng 6/2022, có 106 HSBA bệnh nhân điều trị nội trú chẩn đoán viêm phổi nhiễm nấm Candida Trong đó, có HSBA bệnh nhân phụ nữ có thai 17 HSBA thiếu liệu, khơng tìm thấy hồ sơ HSBA trường hợp nhiễm nấm Aspergillus phổi khơng có phiếu kết xét nghiệm vi sinh khơng có liệu sử dụng thuốc kháng nấm Vì vậy, 88 HSBA bệnh nhân viêm phổi nhiễm nấm Candida chọn vào mẫu nghiên cứu 3.1 Tình hình viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn 3.1.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu Bảng 3.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu Đặc điểm Tuổi, TB ± SD Số lượng (n = 88) 67,8 ± 12,9 Tỉ lệ (%) Nhóm tuổi: ≥ 65 tuổi 55 62,5 < 65 tuổi 33 37,5 Nam 42 47,7 Nữ 46 52,3 Giới tính: CrCl, trung vị (IQR) 54,1 (24,6 – 83,8) Phân nhóm CrCl: CrCl < 60 mL/phút 50 56,8 CrCl ≥ 60 mL/phút 38 43,2 Tổng số ngày nằm viện, trung vị (IQR) 23 (17 – 36) Loài Candida nhiễm: C albicans 39 44,3 C non-albicans 49 55,7 41 Số lượng (n = 88) Tỉ lệ (%) Cải thiện (Khỏi, giảm) 25 28,4 Không cải thiện: 63 71,6 Không thay đổi 10,2 Nặng 25 28,4 Tử vong 29 33,0 Đặc điểm Tình trạng xuất viện: Tuổi trung bình bệnh nhân nghiên cứu 67,8 ± 12,9 tuổi, chiếm đa số bệnh nhân cao tuổi (62,5%), nữ giới chiếm tỉ lệ cao nam giới (52,3%) Trung vị CrCl 54,1 mL/phút, phần lớn (56,8%) bệnh nhân bị suy giảm chức thận (CrCl < 60 mL/phút) Tổng số ngày nằm viện có trung vị 23 Lồi nhiễm chủ yếu C non-albicans (55,7%) Tỉ lệ điều trị không cải thiện xuất viện lên đến 71,6%, tử vong chiếm tỉ lệ cao 33% (Bảng 3.1) 3.1.2 Bệnh lý mắc kèm Bệnh tim mạch 84,1 65,9 Đái tháo đường Bệnh thận 62,5 Bệnh đường tiêu hóa 34,1 Bệnh lý huyết học 19,3 Bệnh đường hơ hấp 17,0 Bệnh gan 9,1 Ung thư 6,8 Bệnh xương khớp 5,7 Khác 23,9 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% Khác: rối loạn lipid máu, Parkinson, u xơ tiền liệt tuyến, bướu bàng quang Hình 3.1 Bệnh lý mắc kèm 80% 90% Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 42 Số liệu thống kê cho thấy có 84,1% bệnh nhân mắc bệnh tim mạch kèm theo tăng huyết áp, suy tim, hội chứng mạch vành, Các bệnh lý khác thường gặp đái tháo đường 65,9%, bệnh thận 62,5% Các bệnh lý lại chiếm tỉ lệ thấp hơn, 35% (Hình 3.1) 3.1.3 Các yếu tố nguy viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn Bảng 3.2 Các yếu tố nguy viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn Tổng cộng (%) n = 88 83 (94,3) Nhiễm C albicans (%) n = 39 37 (94,9) Đặt sonde tiểu 82 (93,2) 36 (92,3) 46 (93,9) 0,772 Đặt sonde dày 78 (88,6) 35 (89,7) 43 (87,8) 0,77 Suy hô hấp 76 (86,4) 33 (84,6) 43 (87,8) 0,67 73 (83,0) 35 (89,7) 38 (77,6) 0,131 Thở máy 72 (81,8) 32 (82,1) 40 (81,6) 0,96 Dinh dưỡng tĩnh mạch 71 (80,7) 33 (84,6) 38 (77,6) 0,404 60 (68,2) 26 (66,7) 34 (69,4) 0,785 Sử dụng corticosteroid 55 (62,5) 26 (66,7) 29 (59,2) 0,471 Sốc nhiễm trùng 53 (60,2) 26 (66,7) 27 (55,1) 0,271 Điều trị dài ngày ICU 52 (59,1) 23 (59,0) 29 (59,2) 0,984 Lọc máu 22 (25,0) (17,9) 15 (30,6) 0,173 Nhiễm trùng ổ bụng 14 (15,9) 10 (25,6) (8,2) 0,026 Phẫu thuật lớn vùng bụng 10 (11,4) (20,5) (4,1) 0,016 (3,4) (5,1) (2,0) 0,428 Yếu tố nguy Sử dụng kháng sinh phổ rộng Đặt catheter tĩnh mạch trung tâm Sốt kéo dài/sốt trở lại dùng kháng sinh Lỗ rị tiêu hóa Nhiễm C nonalbicans (%) P n = 49 46 (93,9) 0,841 Giá trị p < 0,05 xem có khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm nhiễm C albicans C non-albicans Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 43 Nhìn chung, tất bệnh nhân nghiên cứu có yếu tố nguy gây viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn trở lên Việc đặt thiết bị xâm lấn yếu tố có nguy cao thở máy (81,8%), đặt catheter tĩnh mạch trung tâm (83%), đặt sonde tiểu (93,2%), đặt sonde dày (88,6%), dinh dưỡng tĩnh mạch (80,7%), khơng có khác biệt yếu tố nguy nhóm nhiễm C albicans C non-albicans Nhưng có khác biệt có ý nghĩa thống kê tỉ lệ nhiễm trùng ổ bụng (p = 0,026 < 0,05), phẫu thuật lớn vùng bụng (p = 0,016 < 0,05) nhóm bệnh nhân nhiễm C albicans C non-albicans (Bảng 3.2) 3.1.4 Tình trạng nhiễm khuẩn kèm theo Bảng 3.3 Tình trạng nhiễm khuẩn kèm theo Tình trạng nhiễm khuẩn Số lượng (n = 88) Tỉ lệ (%) Khơng có nhiễm khuẩn, nhiễm virus 10,2 Nhiễm SAR-CoV2 34 38,6 Nhiễm khuẩn huyết 30 34,1 Nhiễm khuẩn tiết niệu 9,1 Nhiễm khuẩn ổ bụng 5,7 Nhiễm khuẩn da/mô mềm 2,3 Trong thời gian nhiễm Candida, 89,8% bệnh nhân có tình trạng nhiễm khuẩn, nhiễm virus kèm theo, chủ yếu nhiễm SAR-CoV2 (38,6%), nhiễm khuẩn huyết (34,1%) Các tình trạng khác nhiễm khuẩn tiết niệu, nhiễm khuẩn ổ bụng, nhiễm khuẩn da/mơ mềm gặp có tỉ lệ nhỏ 10% (Bảng 3.3) Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 44 3.1.5 Vi khuẩn đồng nhiễm Bảng 3.4 Vi khuẩn đồng nhiễm A baumannii 40 (45,5) Nhiễm C albicans (%) n = 39 13 (33,3) P aeruginosa 18 (20,5) (20,5) 10 (20,4) 0,99 K pneumonia 16 (18,2) (17,9) (18,4) 0,96 E faecium (10,2) (15,4) (6,1) 0,154 E coli (9,1) (10,3) (8,2) 0,734 S aureus (6,8) (7,7) (6,1) 0,772 S haemolyticus (5,7) (2,6) (8,2) 0,26 S epidermidis (4,5) (5,1) (4,1) 0,815 S maltophilia (1,1) (2,0) 0,37 12 (13,6) (15,4) (12,2) 0,67 Vi khuẩn Kháca Tổng cộng (%) N = 88 [a] Khác: Burkholderia pseudomallei, Burkholderia Nhiễm C nonalbicans (%) n = 49 27 (55,1) 0,042 P cepacia, Streptococcus anginosa, Staphylococcus capitis, Staphylococcus sarprophyticus, Salmonella spp., Corynebacterium spp., Enterobacter cloacae, Pseudomonas putida, Providencia stuartii Giá trị p < 0,05 xem có khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm nhiễm C albicans C non-albicans Kết cho thấy có 19 lồi vi khuẩn phân lập từ mẫu bệnh phẩm bệnh nhân viêm phổi nhiễm nấm Candida xâm lấn Có lồi vi khuẩn đa đề kháng gồm K pneumonia (18,2%), P aeruginosa (20,5%) A baumannii (45,5%), có tỉ lệ nhiễm cao so với lồi vi khuẩn cịn lại Chỉ có khác biệt có ý nghĩa thống kê tỉ lệ nhiễm A baumannii nhóm C albicans C non –albicans (p = 0,042 < 0,05) (Bảng 3.4) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 45 3.1.6 Kháng sinh sử dụng trước – sau thời điểm cấy nấm dương tính Bảng 3.5 Kháng sinh sử dụng trước – sau thời điểm cấy nấm dương tính Trước thời điểm cấy Sau thời điểm cấy nấm nấm dương tính, dương, Kháng sinh Số lượng (%) Số lượng (%) n = 88 n = 88 Không sử dụng kháng sinh 25 (28,4) Kháng virus 14 (15,9) Imipenem/cilastatin 58 (65,9) 19 (21,6) Levofloxacin 53 (60,2) (10,2) Meropenem 48 (54,5) 49 (55,7) Colistin 42 (47,7) 43 (48,9) Vancomycin 40 (45,5) 16 (18,2) Ceftriaxon 28 (31,8) Linezolid 23 (26,1) 14 (15,9) Cefoperazol/sulbactam 22 (25,0) 24 (27,3) Amikacin 22 (25,0) (8,0) Piperacillin/tazobactam 19 (21,6) (6,8) Ciprofloxacin 18 (20,5) (6,8) Metronidazol 13 (14,8) (4,5) Fosfomycin 11 (12,5) 10 (11,4) Cinezolid (6,8) (2,3) c Khác 24 (27,3) 15 (17,0) [b] Khác: gentamycin, cefazolin, ceftazidim, doxycillin, ampicillin/sulbactam, sulfamethoxazol/trimethoprim, tigecyclin, clindamycin Theo số liệu Bảng 3.3, có 10,2% bệnh nhân khơng có nhiễm khuẩn mắc kèm Trước thời điểm cấy nấm dương tính, tất bệnh nhân sử dụng kháng sinh theo kinh nghiệm nghi ngờ có tình trạng nhiễm khuẩn Các kháng sinh sử dụng nhiều imipenem/cilastatin (65,9%), levofloxacin (60,2%), meropenem (54,5%), colistin (47,7%), vancomycin (45,5%), ceftriaxon (31,8%) Tuy nhiên, sau thời điểm cấy nấm dương tính, kháng sinh sử dụng nhiều chủ yếu meropenem (55,7%) colistin (48,9%), ceftriaxon khơng cịn sử dụng (Bảng 3.5) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 46 3.1.7 Đặc điểm vi nấm gây viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn 3.1.7.1 Phân bố vi nấm theo khoa lâm sàng Bảng 3.6 Phân bố vi nấm gây bệnh theo khoa lâm sàng Tổng cộng (%) n = 88 30 (34,1) Nhiễm C albicans (%) n = 39 11 (12,5) Nhiễm C nonalbicans (%) n = 49 19 (21,6) 0,299 HSTC-CĐ 28 (22,7) 15 (17,0) 13 (14,8) 0,233 Nội hô hấp 11 (12,5) (5,7) (6,8) 0,935 Nội tiết thận (2,3) (1,1) (1,1) 0,870 Nội tiêu hóa (2,3) (1,1) (1,1) 0,870 Khoa khácc 15 (17,0) (6,8) (10,2) 0,712 Khoa lâm sàng Hồi sức Covid-19 P [c] Khoa khác: Phòng mổ, nội thần kinh, nội tim mạch, lão khoa Giá trị p < 0,05 xem có khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm nhiễm C albicans C non-albicans Trong 10 khoa lâm sàng, bệnh nhân khoa có kết ni cấy nấm dương tính cao đơn vị Hồi sức Covid-19 (34,1%), khoa Hồi sức tích cực chống độc (22,7%) nội hô hấp (12,5%) Tỉ lệ bệnh nhân nhiễm C non-albicans (21,6%) đơn vị Hồi sức Covid-19 cao so với nhiễm C albicans (12,5%), tỉ lệ phân bố loài Candida khoa Hồi sức tích cực chống độc ngược lại, C albicans (17%) C non–albicans (14,8%) Khơng có khác biệt phân bố vi nấm gây bệnh khoa lâm sàng (Bảng 3.6) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 47 3.1.7.2 Phân bố lồi Candida theo mẫu bệnh phẩm Bảng 3.7 Phân bố loài Candida theo mẫu bệnh phẩm Mẫu bệnh phẩm Chủng nấm Máu Tiết niệu Hô hấp Dịch ổ bụng C albicans 18 19 Tổng cộng (%) 49 (44,5) C tropicalis 11 22 (20,0) C auris 10 - - - 10 (9,1) C glabrata - (8,2) C parabsilosis - - - (3,6) Candida spp 11 - 16 (14,5) 56 (50,9) 37 (33,6) 10 (9,1) (6,4) 110 Tổng cộng (%) Trong 88 bệnh nhân chẩn đoán viêm phổi nhiễm Candida xâm lấn, định cấy vi sinh, có 22 bệnh nhân có kết ni cấy Candida mẫu bệnh phẩm, gồm: bệnh phẩm máu tiết niệu (13), máu hô hấp (5), dịch ổ bụng tiết niệu (4); 66 bệnh nhân có kết ni cấy Candida mẫu bệnh phẩm Trong loài Candida phân lập được, loài Candida thường gặp C albicans (44,5%) C tropicalis (20%) Mẫu bệnh phẩm phân lập phổ biến máu (50,9%) tiết niệu (33,6%) (Bảng 3.7) 3.1.7.3 Kháng nấm đồ Bảng 3.8 Tỉ lệ nhạy Candida với thuốc kháng nấm Fluconazol Voriconazol Micafungin Caspofungin Flucytosin C C C C albicans tropicalis glabrata parapsilosis (n = 28) (n = 16) (n = 7) (n = 3) Tỉ lệ nhạy 28 (100) (43,8) (100) 27 (96,4) 13 (81,3) (100) 28 (100) 16 (100) (100) (100) 27 (96,4) 16 (100) (100) 25 (89,3) 16 (100) (100) (100) Amphotericin B 25 (89,3) Thuốc kháng nấm 16 (100) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn (100) (100) C Candida auris spp (n = 2) (n = 3) (100) (100) (100) (100) (100) (50,0) (100) (100) (100) (33,3) (100) (66,7) Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 48 59/88 bệnh nhân có kết kháng nấm đồ C albicans nhạy với thuốc kháng nấm, dao động từ 89,3 – 100% C parapsilosis nhạy hoàn toàn với thuốc kháng nấm Các loài Candida khác giảm nhạy cảm với số thuốc kháng nấm, C tropicalis với fluconazol (tỉ lệ nhạy 43,8%), Candida spp với caspofungin (tỉ lệ nhạy 33,3%), C auris với amphotericin B (tỉ lệ nhạy 50%) C glabrata khơng cịn nhạy với caspofungin (Bảng 3.8) 3.2 Đặc điểm sử dụng thuốc kháng nấm Trong 88 HSBA bệnh nhân viêm phổi nhiễm Candida, có 23 bệnh nhân không điều trị với thuốc kháng nấm Trong đó, 10 bệnh nhân đáp ứng tốt với điều trị kháng virus, kháng sinh tình trạng bệnh ổn, trường hợp lâm sàng không đổi, nặng xin trường hợp tử vong Vì vậy, có 65 HSBA đưa vào phân tích sử dụng thuốc 3.2.1 Đặc điểm lựa chọn thuốc kháng nấm Bảng 3.9 Đặc điểm lựa chọn thuốc kháng nấm Kháng nấm khởi đầu (n = 65) Kinh nghiệm Mục tiêu Thuốc kháng nấm (n = 40) (n = 25) Số lượng (%) Caspofungin 22 (55,0) 16 (64,0) Kháng nấm thay (n = 21) (33,3) Micafungin (15,0) (14,3) Fluconazol 10 (25,0) (20,0) (38,1) Amphotericin B deoxycholat (2,5) (8,0) (9,5) Amphotericin B phức hợp lipid (2,5) (8,0) (4,8) Tại bệnh viện Nhân dân Gia Định có loại thuốc kháng nấm dùng để điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn caspofungin, micafungin, fluconazol amphotericin B Amphotericin B dùng có dạng amphotericin B deoxycholat amphotericin B phức hợp lipid Nhóm định điều trị kinh nghiệm (61,5%) chiếm tỉ lệ cao so với nhóm mục tiêu (38,5%) Thuốc kháng nấm khởi đầu sử dụng nhiều caspofungin (58,5%) fluconazol (23,1%), caspofungin lựa chọn nhiều Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 49 nhóm định, tỉ lệ 55% nhóm kinh nghiệm 64% nhóm mục tiêu Fluconazol thuốc kháng nấm thay sử dụng nhiều (38,3%), caspofungin (33,3%) Không ghi nhận trường hợp phối hợp thuốc phác đồ điều trị (Bảng 3.9) 3.2.2 Đặc điểm định thay đổi thuốc kháng nấm Bảng 3.10 Đặc điểm định thay đổi thuốc kháng nấm Đặc điểm thay đổi Số lượng Tỉ lệ % Điều chỉnh Thay đổi hoạt chất 20 95,2 Thay đổi liều đường dùng 4,8 lần 10 47,6 lần 9,5 lần 4,8 lần 4,8 Số lần thay đổi Có 14 bệnh nhân (21 lượt) thay đổi thuốc kháng nấm trình điều trị Thay đổi thuốc đa số thay đổi hoạt chất (20 lượt) lượt thay đổi liều đường dùng thuốc Số lần thay đổi thuốc chủ yếu lần (10 bệnh nhân), bệnh nhân thay đổi lần, bệnh nhân thay đổi lần (Bảng 3.10) Phần lớn lý thay đổi thuốc kháng nấm tình trạng lâm sàng bệnh nhân không cải thiện, diễn tiến nặng hơn, sốt cao kéo dài không giảm (10 lượt) lượt thay thuốc nghi ngờ ADR amphotericin B deoxycholat nên đổi sang caspofungin fluconazol lượt thay thuốc lâm sàng cải thiện nên thay fluconazol nhằm giảm chi phí điều trị (Bảng 3.11) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 50 Bảng 3.11 Các trường hợp thay đổi thuốc kháng nấm Kháng nấm ban đầu Fluconazol IV 200mg Thay đổi lần Thay đổi lần Thay đổi lần Thay đổi lần Lâm sàng diễn tiến nặng hơn, kết Caspofungin vi sinh cấy nấm dương tính Amphotericin Caspofungin Lâm sàng khơng cải thiện, cịn sốt liên B phức hợp tục lipid Caspofungin Fluconazol PO 300mg Lý Fluconazol Kết kháng nấm đồ, nấm Candida IV 400mg đề kháng với caspofungin Caspofungin Lâm sàng diễn tiến nặng Fluconazol PO Fluconazol 150mg IV 200mg Amphotericin B Fluconazol phức hợp lipid PO 300mg Micafungin Caspofungin Lâm sàng diễn tiến nặng Lâm sàng cải thiện Fluconazol IV Amphotericin Fluconazol Lần lần 2: giảm chi phí điều trị 400mg B deoxycholat IV 200mg Lần 3: lâm sàng khơng cải thiện Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 51 Kháng nấm ban đầu Thay đổi lần Thay đổi lần Thay đổi lần Thay đổi lần Lý Lần 4: tác dụng phụ suy thận cấp Micafungin Giảm chi phí điều trị Caspofungin Lần 1: lâm sàng cải thiện, giảm chi phí Caspofungin Fluconazol IV 400mg điều trị Caspofungin Lần 2: lâm sàng diễn tiến nặng hơn, sốt cao trở lại Amphotericin B deoxycholat Caspofungin Tác dụng phụ sốt lạnh run Lần 1: lâm sàng cải thiện Lần 2: lâm sàng diễn tiến nặng hơn, Micafungin Fluconazol Amphotericin IV 400mg B deoxycholet Caspofungin bilan nhiễm trùng tăng, không phát ổ nhiễm trùng khác Lần 3: lâm sàng khơng cải thiện, cịn sốt liên tục Caspofungin Fluconazol IV 200mg Micafungin Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Lần 1: lâm sàng cải thiện, giảm chi phí điều trị Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 52 Kháng nấm ban đầu Thay đổi lần Thay đổi lần Thay đổi lần Thay đổi lần Lý Lần 2: lâm sàng diễn tiến nặng Lâm sàng diễn tiến nặng hơn, kết Caspofungin Micafungin vi sinh nhiễm nấm tiến triển đề kháng amphotericin B Caspofungin Micafungin Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Khơng rõ ngun nhân Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 53 3.2.3 Thời gian điều trị thuốc kháng nấm Bảng 3.12 Đặc điểm thời gian điều trị kháng nấm Kinh nghiệm (n = 40) Mục tiêu (n = 25) Tổng cộng (n = 65) 14 (9 – 18,75) 15 (12 – 26) 14 (9,5 – 20) 14 (9 – 18,25) 15 (11 – 20) 14 (9 – 19,5) 8,5 (6 – 13,25) 14 (8 – 17) 10 (6 – 15,5) < ngày, tần số (tỉ lệ %) (10,0) (12,0) (10,8) – ngày, tần số (tỉ lệ %) 13 (32,5) (12,0) 16 (24,6) – 14 ngày, tần số (tỉ lệ %) 15 (37,5) (32,0) 23 (35,4) > 14 ngày, tần số (tỉ lệ %) (20,0) 11 (44,0) 19 (29,2) Đặc điểm Thời gian từ nhập viện đến khởi trị kháng nấm (ngày), trung vị (IQR) Thời gian từ điều trị nhiễm khuẩn đến khởi trị kháng nấm (ngày), trung vị (IQR) Tổng thời gian dùng thuốc kháng nấm (ngày), trung vị (IQR) Tổng thời gian dùng thuốc kháng nấm có trung vị 10 ngày 35,4% bệnh nhân có thời gian dùng kháng nấm từ – 14 ngày, 14 ngày (29,2%) – ngày (24,6%) Thời gian từ nhập viện đến khởi trị kháng nấm có trung vị 14 Tương tự, thời gian từ điều trị nhiễm khuẩn đến khởi trị kháng nấm có trung vị 14 ngày khơng có khác biệt nhóm định (Bảng 3.12) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 54 3.3 Đánh giá tuân thủ phác đồ điều trị 3.3.1 Tuân thủ định Bảng 3.13 Đánh giá tuân thủ định theo hướng dẫn điều trị định 3429/QĐ-BYT Chỉ định Điều trị kinh nghiệm Candida xâm lấn Tiêu chí Số lượng Sốt kéo dài ≥ ngày/sốt trở lại sau 48 dùng kháng sinh phổ rộng sốc nhiễm trùng 21 có điểm Candida ≥ Sốt kéo dài ≥ ngày/sốt trở lại sau 48 dùng kháng sinh phổ rộng sốc nhiễm trùng 10 thỏa quy tắc dự đoán Ostrosky – Zeichner Điều trị mục Có kết ni cấy máu dịch ổ bụng dương tính tiêu với Candida 25 Theo tiêu chí Bảng 2.2, có 31/40 bệnh nhân nhóm điều trị kinh nghiệm có tiêu chí thỏa tn thủ định kháng nấm Tất định kháng nấm mục tiêu tuân thủ theo tiêu chí hướng dẫn định 3429/QĐ-BYT (Bảng 3.13) Bảng 3.14 Đánh giá tuân thủ định theo phác đồ bệnh viện NDGĐ Chỉ định Tiêu chí Sử dùng kháng sinh phổ rộng ≥ ngày có điểm Điều trị kinh Candida ≥ nghiệm Sử dùng kháng sinh phổ rộng ≥ ngày thỏa quy tắc Candida xâm dự đoán Ostrosky – Zeichner lấn Số lượng 20 12 Nồng độ Candida nước tiếu ≥ 105 CFU/mL bệnh nhân có thủ thuật tiết niệu, có triệu chứng nhiễm trùng tiểu giảm bạch cầu trung tính Điều trị mục Có kết ni cấy máu dịch ổ bụng dương tính tiêu với Candida 25 37/40 bệnh nhân nhóm điều trị kinh nghiệm, định kháng nấm phù hợp với tiêu chí đánh giá theo hướng dẫn bệnh viện Nhân dân Gia Định Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 55 Tương tự hướng dẫn định 3429/QĐ-BYT, tất bệnh nhân nhóm điều trị mục tiêu đánh giá tuân thủ định (Bảng 3.14) Bảng 3.15 Tuân thủ định kháng nấm theo hướng dẫn điều trị định 3429/QĐ-BYT phác đồ bệnh viện NDGĐ 3429/QĐ-BYT Chỉ định NDGĐ Tuân thủ Không tuân thủ Tuân thủ Không tuân thủ Kinh nghiệm 31 37 Mục tiêu 25 25 Tổng 56 62 Trong 65 bệnh nhân định điều trị kháng nấm, có 86,2% (56/65) đạt tuân thủ định theo hướng dẫn định 3429/QĐ-BYT, 9/65 bệnh nhân đánh giá định thuốc không tuân thủ Tỉ lệ tuân thủ định theo hướng dẫn điều trị bệnh viện Nhân dân Gia Định 95,4% (62/65), tỉ lệ cao so với định 3429/QĐ-BYT (Bảng 3.15) 3.3.2 Tuân thủ lựa chọn thuốc Bảng 3.16 Tuân thủ lựa chọn thuốc kháng nấm khởi đầu theo định 3429/QĐ-BYT Thuốc lựa chọn Caspofungin Điều trị kinh nghiệm Không tuân Tuân thủ thủ 18 Điều trị mục tiêu Không tuân Tuân thủ thủ 16 Micafungin 0 Fluconazol 0 0 2 Amphotericin B deoxycholat Amphotericin B phức hợp lipid Trong nhóm điều trị kinh nghiệm, tất 31 bệnh nhân tuân thủ định kháng nấm đánh giá tuân thủ lựa chọn kháng nấm khởi đầu theo hướng dẫn Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 56 định 3429/QĐ-BYT nhóm điều trị mục tiêu, có 2/25 bệnh nhân đánh giá không tuân thủ lựa chọn amphotericin B deoxycholat thuốc kháng nấm khởi đầu (Bảng 3.16) Bảng 3.17 Tuân thủ lựa chọn thuốc kháng nấm khởi đầu theo phác đồ bệnh viện NDGĐ Thuốc lựa chọn Caspofungin Điều trị kinh nghiệm Không tuân Tuân thủ thủ 21 Điều trị mục tiêu Không tuân Tuân thủ thủ 16 Micafungin 0 Fluconazol 0 2 Amphotericin B deoxycholat Amphotericin B phức hợp lipid Theo hướng dẫn bệnh viện Nhân dân Gia Định, 37 bệnh nhân đánh giá tuân thủ định điều trị kinh nghiệm, có bệnh nhân đánh giá không tuân thủ lựa chọn kháng nấm khởi đầu Trong nhóm định điều trị mục tiêu, có 2/25 bệnh nhân đánh giá không tuân thủ Tất lựa chọn kháng nấm đánh giá không tuân thủ sử dụng amphotericin B deoxycholat (Bảng 3.17) Bảng 3.18 Tuân thủ lựa chọn thuốc kháng nấm khởi đầu theo định 3429/QĐ-BYT phác đồ bệnh viện NDGĐ 3429/QĐ-BYT Chỉ định NDGĐ Tuân thủ Không tuân thủ Tuân thủ Không tuân thủ Kinh nghiệm 31 36 Mục tiêu 23 23 Tổng 54 59 Theo hướng dẫn định 3429/QĐ-BYT, có 54/65 bệnh nhân (83,1%) đánh giá tuân thủ lựa chọn thuốc kháng nấm khởi đầu Trong khi, tỉ lệ 90,8% Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 57 (59/65) theo hướng dẫn điều trị bệnh viện Nhân dân Gia Định Các trường hợp không tuân thủ lựa chọn thuốc hướng dẫn sử dụng amphotericin B deoxycholat (thuốc kháng nấm không nằm hướng dẫn điều trị viêm phổi nhiễm Candida xâm lấn) (Bảng 3.18) Bảng 3.19 Tuân thủ lựa chọn thuốc kháng nấm thay theo định 3429/QĐ-BYT phác đồ bệnh viện NDGĐ Thuốc lựa chọn Caspofungin Tuân thủ Không tuân thủ Micafungin Fluconazol Amphotericin B deoxycholat Amphotericin B phức hợp lipid Theo hướng dẫn định 3429/QĐ-BYT bệnh viện Nhân dân Gia Định, có 18/21 lượt thay thuốc đánh giá tuân thủ lựa chọn lượt đánh giá không tn thủ đổi sáng micafungin mà khơng có lý lượt không tuân thủ khác lựa chọn amphotericin B deoxycholat (Bảng 3.19) 3.3.3 Tuân thủ liều dùng thuốc kháng nấm Bảng 3.20 Tuân thủ liều dùng thuốc kháng nấm khởi đầu theo định 3429/QĐ-BYT Thuốc lựa chọn Caspofungin Điều trị kinh nghiệm Không tuân Tuân thủ thủ 18 Điều trị mục tiêu Không tuân Tuân thủ thủ 16 Micafungin 0 Fluconazol 0 0 Amphotericin B deoxycholat Amphotericin B phức hợp lipid Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 58 Trong 54 bệnh nhân đánh giá tuân thủ lựa chọn thuốc kháng nấm khởi đầu, có 18 bệnh nhân nhóm điều trị kinh nghiệm 20 bệnh nhân nhóm điều trị mục tiêu đánh giá tuân thủ liều dùng kháng nấm khởi đầu Các trường hợp không tuân thủ liều dùng chủ yếu liên quan đến dùng sai liều fluconazol (8 bệnh nhân) (Bảng 3.20) Bảng 3.21 Tuân thủ liều dùng thuốc kháng nấm khởi đầu theo phác đồ bệnh viện NDGĐ Thuốc lựa chọn Caspofungin Điều trị kinh nghiệm Không tuân Tuân thủ thủ 21 Điều trị mục tiêu Không tuân Tuân thủ thủ 16 Micafungin 0 Fluconazol 2 0 0 Amphotericin B deoxycholat Amphotericin B phức hợp lipid Tương tự hướng dẫn định 3429/QĐ-BYT, trường hợp đánh giá không tuân thủ liều dùng kháng nấm khởi đầu dùng sai liều fluconazol, gồm: bệnh nhân nhóm điều trị kinh nghiệm bệnh nhân nhóm điều trị mục tiêu (Bảng 3.21) Bảng 3.22 Tuân thủ liều dùng thuốc kháng nấm khởi đầu theo định 3429/QĐ-BYT phác đồ bệnh viện NDGĐ 3429/QĐ-BYT Chỉ định NDGĐ Tuân thủ Không tuân thủ Tuân thủ Không tuân thủ Kinh nghiệm 26 34 Mục tiêu 20 20 Tổng 46 54 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 59 Tỉ lệ tuân thủ liều dùng thuốc kháng nấm khởi đầu theo hướng dẫn định 3429/QĐ-BYT 70,8% (46/65), thấp tỉ lệ tuân thủ theo hướng dẫn bệnh viện Nhân dân Gia Định (83,1%) (Bảng 3.22) Bảng 3.23 Tuân thủ liều dùng thuốc kháng nấm thay theo định 3429/QĐ-BYT phác đồ bệnh viện NDGĐ Thuốc lựa chọn Caspofungin Tuân thủ Không tuân thủ Micafungin Fluconazol 4 Amphotericin B deoxycholat 0 Amphotericin B phức hợp lipid 14/21 lượt thay đổi kháng nấm đánh giá tuân thủ liều dùng theo hướng dẫn định 3429/QĐ-BYT bệnh viện Nhân dân Gia Định, lượt không tuân thủ dùng sai liều fluconazol (Bảng 3.23) 3.3.4 Tuân thủ thời gian dùng kháng nấm Bảng 3.24 Thời gian điều trị sau có kết cấy nấm âm tính Chỉ định Kinh nghiệm Kết cấy nấm âm tính Khơng có kết Thời gian điều trị sau có kết cấy nấm âm tính (ngày) Có kết 38 17 14 Khơng có kết Mục tiêu Có kết Số lượng 14 22 21 19 16 15 14 13/65 bệnh nhân có kết cấy nấm âm tính có thời gian điều trị sau có kết ≥ 14 ngày Trong 52 bệnh nhân khơng có kết cấy nấm âm tính, có bệnh Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 60 nhân ngưng thuốc tình trạng lâm sàng ổn định, 44 bệnh nhân cịn lại ngưng thuốc tình trạng bệnh nặng hơn, không đổi, bệnh nhân xin tử vong trình điều trị (Bảng 3.24) Bảng 3.25 Tuân thủ thời gian điều trị theo định 3429/QĐ-BYT phác đồ bệnh viện NDGĐ 3429/QĐ-BYT Chỉ định NDGĐ Tuân thủ Không tuân thủ Tuân thủ Không tuân thủ Kinh nghiệm 23 29 Mục tiêu 20 20 Tổng 43 49 Tỉ lệ tuân thủ gian điều trị kháng nấm theo định 3429/QĐ-BYT 66,2% (44/65 bệnh nhân) Tỉ lệ thấp so với tuân thủ hướng dẫn bệnh viện Nhân dân Gia Định (75,4%) Các trường hợp đánh giá không tuân thủ bác sĩ tự ý ngưng thuốc chưa có kết cấy nấm âm tính (Bảng 3.25) 3.3.5 Tuân thủ chung Bảng 3.26 Tuân thủ chung theo định 3429/QĐ-BYT phác đồ bệnh viện NDGĐ Chỉ định Kinh nghiệm 3429/QĐ-BYT Không tuân Tuân thủ thủ 23 17 NDGĐ Không tuân Tuân thủ thủ 29 11 Mục tiêu 20 20 Tổng 43 22 49 16 Bệnh nhân đánh giá tuân thủ phác đồ điều trị thỏa mãn đồng thời tiêu chí: định thuốc, lựa chọn thuốc, liều dùng thuốc kháng nấm khởi đầu thời gian điều trị kháng nấm phù hợp khuyến cáo Tỉ lệ tuân thủ chung nhóm hướng dẫn theo định 3429/QĐ-BYT 66,2%, tỉ lệ tuân thủ chung nhóm hướng dẫn theo bệnh viện Nhân dân Gia Định cao (75,4%) Theo hướng dẫn định 3429/QĐ-BYT, trường hợp không tuân thủ do: định kháng nấm không cần thiết (13,9%), lựa chọn amphotericin B deoxycholat Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 61 kháng nấm khởi đầu (3,1%), dùng sai liều fluconazol (12,3%), ngưng thuốc dựa chẩn đốn lâm sàng chưa có kết cấy nấm âm tính (4,6%) Tương tự, theo hướng dẫn bệnh viện Nhân dân Gia Định, tỉ lệ 4,6%, 4,6%, 7,8% 7,8% (Bảng 3.26) 3.3.6 Các yếu tố liên quan đến tuân thủ phác đồ điều trị Bảng 3.27 Các yếu tố liên quan đến tuân thủ phác đồ khởi trị kháng nấm theo hướng dẫn bệnh viện NDGĐ Yếu tố Tuổi (≥ 65/ 15 tuổi, nghiên cứu Al-Dorzi M có tỉ lệ bệnh nhân ≥ 62 tuổi 51,2%, nghiên cứu khảo sát bệnh nhân > 18 tuổi tỉ lệ người bệnh ≥ 65 tuổi tương đối cao (62,5%) Tuy nhiên, kết nghiên cứu chúng tơi có tương đồng với nghiên cứu Gong Y cs Trung Quốc (2020), tuổi trung bình 69,6 ± 7,1; nghiên cứu Meawed E cs (2021) bệnh nhân Covid-19 có chẩn đốn nhiễm nấm xâm lấn, tuổi trung bình 66 ± 13,7 76,77 Giới tính: nghiên cứu chúng tơi, nữ giới có tỉ lệ viêm phổi nhiễm Candida xâm lấn (52,3%) cao nam giới (47,7%) Nghiên cứu hồi cứu Zeng Z cs Trung Quốc (2019) cho thấy nam giới (57,2%) chiếm tỉ lệ cao nữ giới Nghiên cứu Klingspor L cs (2015) báo cáo tỉ lệ nam giới mắc bệnh 62,5% Nhưng chưa có nghiên cứu cho thấy khác biệt phân bố giới tính ảnh hưởng đến khả nhiễm nấm xâm lấn, giới tính phản ánh đặc điểm mẫu nghiên cứu 17,78 Chức thận: độ thải creatinin trung vị 54,1 mL/phút (5,9 – 195,3) có 56,8% bệnh nhân bị suy giảm chức thận (CrCl < 60 mL/phút), kết thấp nghiên cứu Nivoix cs (2012), CrCl trung vị 71 mL/phút (11 – 163) Sự khác biệt nghiên cứu khảo sát CrCl thời điểm bệnh nhân có kết cấy nấm dương, thời điểm đa số bệnh nhân điều trị bệnh lý khác trước đó, dẫn đến chức thận bị suy giảm 70 Thời gian nằm viện: trung vị thời gian nằm viện 23 ngày, ngắn ngày dài 91 ngày, kết tương đồng với nghiên cứu Menzin J cs (2009) hồi cứu 11.881 bệnh nhân nhiễm nấm xâm lấn, thời gian nằm viện trung bình 24,8 ngày 79 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 67 Phân bố lồi C albicans C non-albicans: tỉ lệ nhiễm C non-albicans (55,7%) cao so với C albicans (44,3%) Trong năm gần đây, nhiều nghiên cứu báo cáo thay đổi phân bố loài C albicans C non-albicans, C non-albicans dần trở thành nguyên nhân > 50% trường hợp nhiễm nấm Candida xâm lấn số quốc gia 75,80 Nghiên cứu hồi cứu Markovic I cs (2021) Bệnh viện Đại học Zagreb, Croatia 160 bệnh nhân nhiễm Candida xâm lấn, tỉ lệ C non-albicans gây bệnh năm 2018, 2019, 2020 55,6%, 58,6% 55,6% 80 Zeng Z cs (2020) hồi cứu năm 201 bệnh nhân nhiễm Candida huyết Trung Quốc, tỉ lệ C non-albicans 59,7% 81 Trong nghiên cứu Caggiano G cs (2015) Ý nghiên cứu Raja N cs (2021) Anh, tỉ lệ 55,8% 55% 82,83 Tình trạng xuất viện: tỉ lệ bệnh nhân cải thiện 28,4%, không cải thiện 71,6%, nặng xin 28,4% tử vong 33%, tương đồng với kết nghiên cứu Bassetti M cs (2013), tỉ lệ tử vong chung 39,9%; cao kết Gong Y cs (2020) hồi cứu 521 bệnh nhân nhiễm nấm xâm lấn, tỉ lệ tử vong nguyên nhân 25,9% 84,76 4.1.2 Bệnh lý mắc kèm Kết khảo sát cho thấy bệnh tim mạch (84,1%), đái tháo đường (65,9%) bệnh thận (62,5%) bệnh lý mắc kèm thường gặp nghiên cứu Đồng thời, bệnh lý xem yếu tố nguy gây viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn nhiều y văn 85,86 Trong nghiên cứu Zeng Z cs (2019), tỉ lệ 32,1%, 38,3% 37% 17 Nghiên cứu Kayaaslan B cs (2022) hồi cứu 1.229 bệnh nhân Covid-19, tỉ lệ tăng huyết áp, đái tháo đường bệnh thận người bệnh nhiễm Candida máu 39,7%, 28,6% 11,1%87 Mặc dù có khác tỉ lệ, có tương đồng mức độ phổ biến ba bệnh lý nghiên cứu Kết nghiên cứu phù hợp với 62,5% dân số người cao tuổi (≥ 65 tuổi) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 68 4.1.3 Các yếu tố nguy gây viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn Đặt thiết bị xâm lấn như: thở máy (81,8%), đặt catheter tĩnh mạch trung tâm (83%), đặt sonde tiểu (93,2%), đặt sonde dày (88,6%), dinh dưỡng tĩnh mạch (80,7%) yếu tố nguy cao mẫu nghiên cứu Việc đặt thiết bị xâm lấn yếu tố làm tăng nguy viêm phổi nhiễm Candida xâm lấn cao đề cập nhiều y văn Bên cạnh đó, với bùng phát dịch bệnh Covid-19, corticoid kháng sinh gia tăng sử dụng, đơn vị ICU, nơi có nguy cao nhiễm chủng vi nấm vi khuẩn đa kháng thuốc 87 Corticoid khuyến cáo điều trị Covid-19 nặng cần hỗ trợ oxy liệu pháp thơng khí làm giảm tỉ lệ tử vong Tuy nhiên, bên cạnh lợi ích mang lại ức chế miễn dịch corticoid làm tăng nguy nhiễm Candida xâm lấn Trong nghiên cứu Riche W cs (2020) cho thấy có mối liên hệ việc sử dụng corticoid với khả nhiễm Candida bệnh nhân Covid-19 (p = 0,001), tỉ lệ sử dụng corticoid cao đáng kể nhóm bệnh nhân 88 Kháng sinh phổ rộng theo hướng kinh nghiệm thường sử dụng điều trị bệnh nhân Covid-19, bác sĩ nghi ngờ tình trạng đồng nhiễm khuẩn xảy Nhưng bên cạnh việc tiêu diệt vi khuẩn gây bệnh, kháng sinh cịn loại trừ vi khuẩn có lợi, với tác dụng ức chế miễn dịch corticoid tạo điều kiện thuận lợi cho Candida từ môi trường bên bám thiết bị y tế xâm nhập vào máu mô sâu Nghiên cứu Kayaaslan B cs (2022) cho thấy có mối liên quan sử dụng kháng sinh phổ rộng với tình trạng nhiễm Candida máu bệnh nhân Covid-19 (p < 0,001) 87 Trong nghiên cứu chúng tôi, sử dụng kháng sinh phổ rộng có tỉ lệ cao (94,3%) sử dụng corticosteroid 62,5%, điều phù hợp với đặc điểm dân số bệnh nhân viêm phổi, tuổi cao nhiều bệnh lý mắc kèm Bên cạnh tiêu chí điều trị dài ngày khoa ICU tích cực thở máy > 48 giờ, phẫu thuật ổ bụng tiêu chí xem xét quy tắc dự đốn Ostrosky-Zeichner để đánh giá việc điều trị kháng nấm sớm theo kinh nghiệm Chúng nhận thấy C albicans gây bệnh nhiều bệnh nhân có phẫu thuật ổ bụng trước C non-albicans (p = 0,016) Nghiên cứu Zeng W cs (2020) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 69 cho thấy có ảnh hưởng yếu tố phẫu thuật lớn vùng bụng lên tình trạng tử vong vịng 30 ngày điều trị kháng nấm (OR = 0,41, 95%CI = 0,17 – 0,98, p = 0,046) 89 4.1.4 Tình trạng đồng nhiễm khuẩn kháng sinh sử dụng Candida phân lập nhiều mẫu bệnh phẩm bệnh nhân nhiễm SARS-CoV2 (38,6%) Nhiều nghiên cứu báo cáo tăng tỉ lệ nhiễm Candida xâm lấn bệnh nhân Covid-19 Trong nghiên cứu hồi cứu Olivgeris P cs (2022) 3.572 bệnh nhân nhiễm nấm xâm lấn Hy Lạp, tỉ lệ nhiễm Candida thời kỳ trước Covid-19 5,2%/ngày, thời kỳ dịch bệnh, tỉ lệ tăng lên 33,6% (p < 0,001); đồng thời có khác biệt tỉ lệ phân bố Candida nhóm bệnh nhân mắc khơng mắc Covid-19 thời kỳ dịch bệnh, bệnh nhân mắc Covid-19, tỉ lệ nhiễm Candida 38,8%, tỉ lệ 26,6% bệnh nhân không Covid-19 (p = 0,019) Bên cạnh đó, lồi C non-albicans chiếm ưu giai đoạn dịch bệnh (73%) 90 Nghiên cứu Mastrangelo A cs (2020) cho thấy, tỉ lệ nhiễm Candida huyết bệnh nhân Covid-19 10,97%/ngày, tỉ lệ 1,48% bệnh nhân không Covid-19 (p < 0,001) Tương tự, tỉ lệ tăng gấp 10 lần nghiên cứu Riche W cs (2020) 91,88 Hơn 80% bệnh nhân nghiên cứu có tình trạng đồng nhiễm vi khuẩn Trong có 22,5% nhiễm loại vi khuẩn, trường hợp cịn lại có từ loại vi khuẩn trở lên A baumannii (45,5%) vi khuẩn đồng nhiễm phổ biến nhất, P aeruginosa (20, 5%), K pneumonia (18,2%), vi khuẩn gram dương (S aureus, S haemolyticus) gặp Kết tương đồng với nghiên cứu Brotfain E cs (2017), mà tỉ lệ vi khuẩn gram âm chiếm ưu 92 Các nghiên cứu Smith cs năm 2004 2015 cho thấy có mối liên quan đồng nhiễm vi khuẩn – nấm với tăng tình trạng bệnh nặng A baumannii sử dụng ethanol nấm men tiết trình tăng trưởng chúng, P aeruginosa hiệp lực với nấm làm tăng sản xuất elastase, tăng đề kháng vi nấm, dẫn đến tiên lượng xấu điều trị viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn 93,94 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 70 Kháng sinh nhóm carbapenem (impenem, meropenem) levofloxacin sử dụng nhiều thời điểm trước có kết cấy nấm dương, điều phù hợp với kết nuôi cấy chủ yếu vi khuẩn gram âm đa kháng (A baumannii, K pneumonia, P seudomonas) Trong điều trị vi khuẩn gram dương, vancomycin sử dụng thường xuyên (45,5%), có 26,1% linezolid 6,8% cinezolid sử dụng, kháng sinh ưu tiên quản lý Điều giải thích tăng tình trạng đề kháng vancomycin thời điểm dịch bệnh xảy ra, báo cáo nhiều nghiên cứu gần 95,96 Nghiên cứu Farooqui Q cs (2013) cho kết tương tự, carbapenem hướng kinh nghiệm có tỉ lệ sử dụng cao (53,1%), vancomycin (41,7%) 97 4.1.5 Đặc điểm vi nấm gây viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn 4.1.5.1 Phân bố vi nấm theo khoa lâm sàng Các khoa ICU có tỉ lệ phân bố vi nấm nhiều mẫu nghiên cứu (34,1% Hồi sức Covid-19 22,7% Hồi sức tích cực – chống độc) C non-albicans chiếm ưu Điều phù hợp với tình hình thực tế sở nghiên cứu, dân số gồm bệnh nhân viêm phổi Covid-19 mức độ nặng – nghiêm trọng, viêm phổi bị suy hô hấp cần thở máy, diễn tiến sốc nhiễm trùng liên tục, tỉ lệ sử dụng kháng sinh phổ rộng cao, dùng nhiều thiết bị xâm lấn Tỉ lệ tương đồng với kết nghiên cứu Zeng Z cs (2020) (54,3%), cao so với nghiên Zeng W cs (2020) (35,2%), thấp so với nghiên cứu Al-Dorzi M cs (2020) mà tỉ lệ vi nấm phát triển thời gian bệnh nhân nằm ICU 62,5% tỉ lệ phân bố C non-albicans (65,9%) cao C albicans (57,1%) 75,81,89 Mặc dù có khác tỉ lệ nghiên cứu ICU nơi có tỉ lệ nhiễm Candida nhiều Trong nghiên cứu xu hướng mắc bệnh tử vong viêm phổi nhiễm Candida xâm lấn ICU Lortholary O cs (2014) cho thấy, có mối liên quan việc điều trị ICU với tỉ lệ tử vong Bệnh nhân ICU có tỉ lệ tử vong vịng 30 ngày cao (51%) so với ICU (30,7%) (OR = 2,12; 95%CI = 1,66 – 2,72; p < 0,0001), đồng thời có tăng tỉ lệ tử vong từ 41,5% (năm 2002) lên 56,9% (năm 2010) (p = 0,001) Trong ICU, tỉ lệ sống sót bệnh nhân nhiễm Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 71 C parabsilosis cao so với nhiễm C albicans (p = 0,0005), C krusei ngược lại, tỉ lệ sống sót thấp (p = 0,0267) 72 Như vậy, việc xác định sớm nguy viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn phân lập loài vi nấm gây bệnh ICU thực cần thiết để cải thiện tình trạng bệnh tỉ lệ sống cịn cho bệnh nhân Khoa nội hơ hấp khoa có tỉ lệ định cấy nấm cao (12,5%), tỉ lệ phù hợp với đặc điểm dân số khảo sát bệnh nhân viêm phổi Các khoa lại nội tim mạch, nội tiết thận, tiêu hóa có tỉ lệ thấp 10%, chủ yếu bệnh nhân phát triển viêm phổi bội nhiễm trình nằm viện 4.1.5.2 Phân bố vi nấm theo mẫu bệnh phẩm Trong nghiên cứu chúng tôi, máu mẫu bệnh phẩm chiếm đa số (50,9%), C albicans (32,1%), C auris (17,9%), C tropicalis (17,9%) chủng phân lập nhiều Kết tương đồng với nghiên cứu Al-Dorzi M cs (2020) mà C albicans phát nhiều mẫu bệnh phẩm máu (41,9%) 75 Trong nghiên cứu khác nghiên cứu Mohandas V cs (2011), C krusei (38,2%) lại chủng vi nấm phân lập nhiều bệnh phẩm máu Nghiên cứu Ahmad S cs (2022), bệnh phẩm máu phổ biến (20%) so với nước tiểu (75,2%) C tropicalis tác nhân gây nhiễm nấm máu (56%) 98,99 Sự khác biệt đặc điểm vi sinh khác theo khu vực địa lý Nước tiểu mẫu bệnh phẩm phổ biến thứ hai (33,6%) Chủng Candida phân lập chủ yếu C albicans (51,4%), C tropicalis (21,6%), C glabrata (16,2%) Tương tự, Feliz cs (2019) báo cáo tỉ lệ ba chủng 72,2%, 27,8% 5,6% 100 Nhưng nghiên cứu Ahmad S cs (2022), C tropicalis chiếm ưu (50%) so với C albicans (31,9%), C glabrata (6,4%)98 Tỉ lệ phân lập vi nấm mẫu bệnh phẩm đường hô hấp 9,1% Ricard J cs (2012) cho việc phát Candida đường hơ hấp mang tính quần cư, Azoulay E cs (2006) diện Candida đường hơ hấp có liên quan đến kết cục điều trị xấu Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 101,102 Một số nghiên cứu Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 72 khác cho thấy Candida đường hô hấp nguyên nhân gây nhiễm nấm phổi, việc điều trị cần thiết điều trị theo hướng kinh nghiệm nhiễm nấm xâm lấn 4.1.5.3 Kháng nấm đồ Theo Pfaller A cs (2010) khảo sát dịch tễ học nhiễm Candida 41 quốc gia (1997 – 2007), có 90,2% chủng Candida cịn nhạy cảm với fluconazol, có 13/31 lồi biểu độ nhạy < 75% Các nghiên cứu gần có đề kháng fluconazol chủng C non-albicans, cụ thể dao động từ 1,2 – 5,2% C parabsilosis, 5,1 – 15% C glabrata 2,3 – 24,2% với C tropicalis 103,104 Trong nghiên cứu Al-Dorzi M cs (2020), tỉ lệ đề kháng với fluconazol 16,7% với C albicans, 57,9% với C parabsilosis 33,3% với C glabrata, tình trạng đề kháng fluconazol có xu hướng tăng theo thời gian 75 Cũng theo Pfaller A cs (2022) cho thấy tỉ lệ đề kháng fluconazol bệnh nhân Covid-19 cao (dao động từ – 13,9%) so với nhóm không Covid-19 (0,7 – 9,8%) 105 Trong nghiên cứu Kayaaslan B cs (2021), có giảm tỉ lệ nhạy cảm với caspofungin bệnh nhân Covid-19 nhiễm nấm Candida máu (84% bệnh nhân không Covid-19 77,1% bệnh nhân Covid-19)106 Cùng với tải khoa ICU dịch bệnh Covid-19, nhiều trường hợp nhiễm C auris (vi nấm có khả kháng nhiều loại thuốc kháng nấm, có tỉ lệ gây bệnh tử vong cao báo cáo nhiều quốc gia) ghi nhận 107 Nhiều khảo sát cho thấy C auris đề kháng cao thuốc kháng nấm nhóm azol (35 – 100% fluconazol, 14 – 90% với voriconazol), amphotericin B (8 – 61%) nhạy cảm cao với thuốc nhóm echinocandin (tỉ lệ kháng 0,5 – 3%) 108 Trong nghiên cứu chúng tơi, chủng Candida cịn nhạy cảm cao với micafungin, flucytosin (tỉ lệ nhạy 89,3 – 100%) voriconazol (81,3 – 100%) Đối với thuốc kháng nấm khác có giảm nhạy cảm với số chủng vi nấm, Candida spp giảm nhạy cảm với caspofungin (tỉ lệ nhạy 33,3%), C tropicalis với fluconazol (43,8%) C glabrata khơng cịn nhạy với caspofungin 3/6 vi nấm phân lập giảm nhạy cảm với amphotericin B gồm C albicans (89,3%), Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 73 Candida spp (66,7%) C auris (50%) Kết tương đồng với nghiên cứu Do đó, việc định kháng nấm đồ cần thiết lâm sàng để có sở lựa chọn thuốc điều trị hợp lý 4.2 Đặc điểm sử dụng thuốc kháng nấm Tất bệnh nhân nghiên cứu định đơn trị kháng nấm hầu hết điều trị kháng nấm hướng kinh nghiệm (61,5%), tương đồng với nghiên cứu Leroy O cs (2016), tỉ lệ đơn trị 99,2% điều trị kinh nghiệm 65,1%109 Mặc dù chưa có chứng mối liên quan kháng nấm kinh nghiệm hiệu điều trị, nhiều nghiên cứu cho thấy việc chậm trễ chẩn đoán điều trị kháng nấm sớm làm tăng tỉ lệ tử vong đáng kể (dao động từ 36 – 61,8%) nhóm bệnh nhân Covid-19 khơng Covid-19 106,110 Việc sử dụng kháng nấm theo kinh nghiệm dần trở nên phổ biến khuyến cáo nhiều hướng dẫn điều trị lâm sàng 110 Caspofungin thuốc kháng nấm khởi đầu thay lựa chọn nhiều nhất, tỉ lệ 58,5% 33,3%, fluconazol (23,1% 38,1%) Nghiên cứu Leroy O cs (2016) cho tỉ lệ sử dụng caspofungin 49,8% fluconazol 41,4% 109 Tỉ lệ nghiên cứu Al-Dorzi M cs (2020) 69,6% 12,8% 75 Có khác tỉ lệ sử dụng nghiên cứu, kết kháng nấm đồ độ nhạy cảm với thuốc kháng nấm khơng giống khu vực, nhìn chung caspofungin fluconazol thuốc ưu tiên sử dụng Theo khuyến cáo ESCMID, trường hợp nhiễm Candida máu chưa loại bỏ catheter tĩnh mạch trung tâm, nên điều trị với echinocandin amphotericin B 109 Đa số bệnh nhân nhiễm Candida máu mẫu nghiên cứu chưa loại bỏ catheter điều trị kháng nấm, kèm theo tình trạng tổn thương thận cấp, 56,8% bệnh nhân suy giảm chức thận (CrCl < 60 mL/phút) thời điểm trước bắt đầu dùng kháng nấm Vì vậy, amphotericin B cần cân nhắc sử dụng, bên cạnh amphotericin B phức hợp lipid có giá thành cao, nên caspofungin lựa chọn tối ưu Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 74 Tỉ lệ thay đổi thuốc kháng nấm nghiên cứu 21,5%, thấp so với kết Leroy O cs (2016) (48,8%) tương đồng với Al-Dorzi M cs (2020) (23%) 75,109 Thay đổi chủ yếu đổi sang thuốc khác trường hợp thay đổi đường dùng fluconazol uống sang tiêm truyền tĩnh mạch lâm sàng diễn tiến nặng Tương tự với báo cáo Leroy O cs (2016), thay đổi hoạt chất xuống thang từ echinocandin sang fluconazol lâm sàng cải thiện, nhằm giảm chi phí điều trị chuyển từ fluconazol sang echinocandin lâm sàng khơng đáp ứng, bệnh nhân cịn sốt, bilan nhiễm trùng không cải thiện 109 Thời gian điều trị thuốc kháng nấm có trung vị 10 ngày, thấp kết Leroy O cs (2016) (12 ngày), cao so với kết Kayaaslan B cs (2021) nghiên cứu bệnh nhân Covid-19 nhiễm Candida xâm lấn (7 ngày), khác biệt bệnh nhân nhiễm Candida mẫu nghiên cứu bao gồm bệnh nhân Covid-19 khơng Covid-19 106,109 Trong nhóm điều trị mục tiêu, có 44% bệnh nhân điều trị kháng nấm ≥ 14 ngày, phù hợp với khuyến cáo hướng dẫn thời gian điều trị (tối thiểu tuần kể từ ngày lấy mẫu có kết ni cấy âm tính đầu tiên) Các trường hợp điều trị kháng nấm < 14 ngày, giải thích bác sĩ có thói quen dùng thuốc đủ 14 ngày sau đánh giá lâm sàng bệnh nhân ổn, bệnh nặng - xin về, tử vong trình điều trị 4.3 Đánh giá tuân thủ phác đồ điều trị 4.3.1 Tuân thủ định Thuốc chống nấm thường kê đơn trường hợp lâm sàng diễn tiến nặng – nghiêm trọng Sử dụng thuốc khơng hợp lý ảnh hưởng đến kết điều trị bệnh nhân chứng minh nhiều nghiên cứu Trong nghiên cứu Nivoix Y cs (2012), bệnh nhân định thuốc khơng hợp lý có tỉ lệ sống sót sau 12 tuần (70%) thấp so với nhóm bệnh nhân định hợp lý (81%) 70 Patel M cs (2004) báo cáo tỉ lệ cải thiện lâm sàng sống sót cao đáng kể bệnh nhân điều trị tuân thủ theo khuyến cáo IDSA (p = 0,003) 111 Tỉ lệ tử vong nhóm định kháng nấm kinh nghiệm khơng hợp lý (28,8%) cao so với nhóm hợp lý (0%) nghiên cứu Zilberberg M cs (2010) 112 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 75 Trong nghiên cứu chúng tôi, tỉ lệ tuân thủ định theo hướng dẫn định 3429/QĐ-BYT (86,2%) thấp so với tuân thủ theo hướng dẫn bệnh viện NDGĐ (95,4%) Sự khác biệt liên quan đến tiêu chí định điều trị kinh nghiệm, tiêu chí đánh giá định theo hướng dẫn định 3429/QĐBYT chi tiết hơn, sốt kéo dài dùng kháng sinh sốc nhiễm trùng xem triệu chứng lâm sàng có liên quan đến nguy nhiễm nấm xâm lấn bên cạnh thang điểm Candida quy tắc Ostrosky Theo hướng dẫn điều trị bệnh viện NDGĐ, tiêu chí chẩn đốn chủ yếu dựa vào thang điểm Candida quy tắc Ostrosky – Zeichner Tuy nhiên số nghiên cứu cho thấy có giảm độ nhạy độ đặc hiệu thang đo trên, thang điểm Candida (độ nhạy 81%, độ đặc hiệu 74%), quy tắc Ostrosky – Zeichner (50% 83%), sốt kéo dài sốc nhiễm trùng chứng minh yếu tố có liên quan đến nhiễm Candida xâm lấn 59,60 Do đó, cần kết hợp triệu chứng lâm sàng với thang điểm dự báo nhiễm Candida xâm lấn để có định thuốc kháng nấm hợp lý 4.3.2 Tuân thủ lựa chọn thuốc Đánh giá dựa tuân thủ định kháng nấm, tỉ lệ tuân thủ lựa chọn thuốc khởi đầu theo hướng dẫn định 3429/QĐ-BYT phác đồ bệnh viện NDGĐ 83,1% 90,8% Kết cao so với nghiên cứu Valerio M cs (2014) (69%), Nivoix Y cs (2012) (65%), Ramos A cs (2015) (40%) 69,70,113 Điều bệnh viện NDGĐ, chương trình quản lý sử dụng kháng sinh thực tốt hoạt động dược lâm sàng triển khai Vì vậy, việc kê đơn thuốc có tham gia hội chẩn bác sĩ điều trị dược sĩ lâm sàng nên đạt tuân thủ điều trị Các trường hợp không tuân thủ kháng nấm khởi đầu thay liên quan đến định sử dụng amphotericin B deoxycholat Theo hướng dẫn định 3429/QĐ-BYT bệnh viện NDGĐ, amphotericin B deoxycholat không chống định bệnh nhân suy thận, không khuyến cáo phác đồ điều trị viêm phổi nhiễm Candida xâm lấn, việc điều trị cân nhắc amphotericin B phức hợp lipid thuốc kháng nấm khác thay 34 Nghiên cứu có 3/6 bệnh nhân định amphotericin B deoxycholat khởi Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 76 đầu điều trị mà không ghi rõ lý sử dụng, nên đánh giá không tuân thủ phác đồ điều trị Các trường hợp lựa chọn caspofungin micafungin đánh giá tuân thủ theo hướng dẫn điều trị Nghiên cứu đối chứng so sánh caspofungin micafungin bệnh nhân nhiễm Candida máu Pappas P cs (2007) cho thấy, micafungin 100 mg 150 mg/ngày có hiệu tương tự với caspofungin (liều nạp 70 mg liều trì 50 mg) 114 Kết tương tự nhóm bệnh nhân sốt giảm bạch cầu trung tính điều trị kinh nghiệm nhiễm Candida xâm lấn nghiên cứu Kubiak D (2010) 115 Theo khuyến cáo IDSA, caspofungin micafungin kháng nấm khởi đầu điều trị kinh nghiệm, điều trị Candida máu/ổ bụng khơng có khác biệt lựa chọn điều trị echinocandin 35 4.3.3 Tuân thủ liều Tỉ lệ không tuân thủ liều dùng thuốc kháng nấm theo hướng dẫn định 3429/QĐ-BYT phác đồ bệnh viện NDGĐ 12,3% 7,7% Kết thấp nghiên cứu Nivoix Y cs (2012) (21%), Pavese P cs (2007) (22,2%), Valerio M cs (2014) (16%) 69,70,116 Có khác biệt nghiên cứu khảo sát thêm bệnh nhân nhiễm loài nấm khác (Aspergillus, Cryptococcus,…), nghiên cứu thu liệu nhiễm Candida Tỉ lệ không tuân thủ liều dùng theo hướng dẫn định 3429/QĐ-BYT cao so với phác đồ bệnh viện NDGĐ Trong phác đồ bệnh viện NDGĐ, nhiễm Candida đường tiết niệu định điều trị kinh nghiệm với fluconazol IV/PO liều 400 mg/ngày Trong đó, hướng dẫn định 3429/QĐ-BYT không định điều trị với trường hợp phân lập Candida tiết niệu, liều fluconazol định điều trị kinh nghiệm viêm phổi nhiễm Candida xâm lấn khuyến cáo 800 mg/400 mg/ngày (liều trì/ liều nạp) Tất 8/65 bệnh nhân nhóm đánh giá theo hướng dẫn định 3429/QĐ-BYT bác sĩ định dùng fluconazol liều 400 mg/ngày, khơng có bệnh nhân có CrCl < 50 mL/phút, điều thói quen kê đơn bác sĩ dựa Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 77 theo hướng dẫn có sẵn bệnh viện mà chưa cập nhật thơng tin điều trị định 3429/QĐ-BYT Tương tự với nghiên cứu Nivoix Y cs (2012), Pavese P cs (2007), Valerio M cs (2014), đánh giá theo phác đồ bệnh viện NDGĐ, trường hợp không tuân thủ liều dùng fluconazol chủ yếu không giữ nguyên liều nạp chưa giảm liều trì bệnh nhân có CrCl < 50 mL/phút khuyến cáo 69,70,116 Điều chế độ liều nạp – liều trì fluconazol tương đối phức tạp cần hiệu chỉnh theo CrCl Mặc dù bệnh nhân có chức thận bình thường nhập viện, sau thời gian nằm viện kéo dài nhiều bệnh lý mắc kèm, dẫn đến phần lớn bệnh nhân có tình trạng tổn thương thận cấp trình điều trị, nên việc chỉnh liều theo CrCl gặp nhiều khó khăn Amphotericin B phức hợp lipid có khoảng liều rộng (3 – mg/kg/ngày) giảm 50% liều creatinin huyết > 260 µmol/L Caspofungin có dạng bào chế phù hợp với chế độ liều nạp 70 mg liều trì 50 mg, giảm 50% liều trì bệnh nhân có suy gan Child-Push A – B Micafungin có dạng bào chế 50 mg 100 mg, phù hợp với chế độ liều 100 mg/ngày 150 mg/ngày không cần hiệu chỉnh liều bệnh nhân suy gan Vì dễ dàng lựa chọn liều điều trị phù hợp cho người bệnh 4.3.4 Tuân thủ thời gian điều trị Theo khuyến cáo IDSA 2016, cần thực cấy nấm theo dõi định kỳ trình điều trị kháng nấm để có chiến lược sử dụng thuốc hợp lý hiệu quả, thời gian điều trị 14 ngày sau có kết ni cấy nấm âm tính phù hợp để ngăn ngừa tái phát nhiễm trùng Shauna J cs (2021) thực nghiên cứu đa trung tâm, đánh giá tình hình tuân thủ hưởng dẫn điều trị IDSA Florida - Hoa Kỳ, tỉ lệ tử vong 21,9% tái phát nhiễm nấm 14,2% nhóm khơng tn thủ thời gian điều trị cao so với nhóm tuân thủ điều trị (tử vong 11,9%, tái phát nhiễm nấm 2,4%) 117 Tương tự, nghiên cứu Ashong cs (2017) cho thấy, nhóm bệnh nhân tuân thủ thời gian điều trị theo IDSA khả tử vong sau tuần (0% so với 42,3%, p < 0,001) 118 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 78 Tỉ lệ tuân thủ thời gian điều trị theo hướng dẫn định 3429/QĐ-BYT phác đồ bệnh viện NDGĐ 66,2% 75,4% Nguyên nhân không tuân thủ hướng dẫn bác sĩ tự ý ngưng thuốc kháng nấm dựa đánh giá lâm sàng bệnh ổn mà chưa có kết ni cấy nấm âm tính Điều số bác sĩ cho việc định cấy nấm theo dõi làm kháng nấm đồ nên thực trường hợp lâm sàng không cải thiện, bệnh nặng hơn, chi phí điều trị nhiễm nấm xâm lấn tương đối cao, việc xét nghiệm nuôi cấy vi sinh định kỳ theo dõi làm tăng gánh nặng chi phí điều trị cho bệnh nhân 4.3.5 Tuân thủ chung Một số nghiên cứu đánh giá sai sót kê đơn báo cáo, tỉ lệ sử dụng kháng nấm không hợp lý dao động từ 26,9 – 74% Sai sót liên quan đến bác sĩ kê đơn mà khơng có tư vấn dược lâm sàng 74,1%, có 33,3% sai sót xảy bác sĩ không thuộc chuyên khoa truyền nhiễm Kết cho thấy cần có phối hợp bác sĩ dược sĩ lâm sàng công tác quản lý sử dụng kháng nấm119 Tỉ lệ tuân thủ chung theo hướng dẫn định 3429/QĐ-BYT 66,2%, theo phác đồ bệnh viện NDGĐ 75,4% Các kết cao tỉ lệ tuân thủ chung nghiên cứu Valerio M cs (2014) (43%), Nivoix Y cs (2012) (60%), Ramos A cs (2015) (40%)70,113,69 Điều cho thấy việc tuân thủ khuyến cáo sử dụng thuốc kháng nấm thực tương đối tốt bệnh viện Nhân dân Gia Định Tỉ lệ tuân thủ chung theo hướng dẫn định 3429/QĐ-BYT thấp so với phác đồ bệnh viện NDGĐ, điều cho thấy từ tháng 7/2021 bệnh viện triển khai điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn theo hướng dẫn định 3429/QĐ-BYT, phận bác sĩ điều trị theo hướng dẫn có sẵn bệnh viện Có thể từ thời điểm 8/2021 trở đi, lượng lớn bệnh nhân Covid-19 tiếp nhận điều trị bệnh viện, dẫn tới khối lượng công việc lớn, lượng bệnh nhân nặng tăng cao, áp lực điều trị khoa ICU tăng, bác sĩ cập nhật liên tục phác đồ điều trị Bộ Y Tế, dẫn tới việc điều trị chủ yếu dựa vào thói quen kê đơn theo hướng dẫn trước bệnh viện Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 79 Vì vậy, việc xây dựng phác đồ điều trị viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn theo hướng dẫn Bộ Y Tế cần thiết nhằm cải thiện tình hình tuân thủ tốt 4.3.6 Các yếu tố liên quan đến tuân thủ phác đồ điều trị Kết phân tích hồi quy logistic đơn biến cho thấy, điều trị dài ngày ICU (p = 0,021 < 0,05) yếu tố có liên quan đến tuân thủ phác đồ điều trị Mặc dù nghiên cứu chúng tơi khơng thấy mối liên quan trình độ bác sĩ tình hình nhiễm Covid-19 với tuân thủ phác đồ điều trị, nhiều nghiên cứu cho thấy có mối liên hệ yếu tố với việc sử dụng hợp lý thuốc kháng nấm Trong chương trình quản lý sử dụng kháng nấm (Antifungal Stewardship – AFS), bên cạnh tư vấn dược lâm sàng kiến thức trình độ chun mơn bác sĩ có liên quan đến sử dụng hợp lý thuốc kháng nấm 120 Theo nghiên cứu đa trung tâm Valerio M cs (2015) 121 bác sĩ, điểm đánh giá hiểu biết kê đơn kháng nấm bác sĩ đào tạo chuyên sâu (bác sĩ nội trú, bác sĩ chuyên khoa) cao (điểm trung bình 6,3 ± 1,8) đáng kể so với bác sĩ đa khoa (điểm trung bình 5,5 ± 1,6, p = 0,01)121 Vì vậy, tỉ lệ tuân thủ phác đồ điều trị nghiên cứu tương đối cao, phần lớn bác sĩ kê đơn có trình độ sau đại học, đồng thời có tham vấn dược lâm sàng trình điều trị Trong bối cảnh dịch bệnh Covid-19 xảy ra, với gia tăng tỉ lệ nhiễm nấm xâm lấn thời gian điều trị ICU kéo dài, tỉ lệ sử dụng kháng nấm tăng lên đáng kể Theo tỉ lệ kháng thuốc tăng cao báo cáo nhiều nghiên cứu, việc sử dụng hợp lý thuốc kháng nấm trở nên cấp thiết lâm sàng 122 Tỉ lệ sử dụng kháng nấm tăng 15% từ năm 2019 đến năm 2020, tăng 75% khoa ICU báo cáo Bayona M cs (2021) 123 Trong nghiên cứu Andreani A cs (2022) đánh giá việc kê đơn posaconazol cho bệnh nhân Covid19 nhiễm nấm xâm lấn, định điều trị hợp lý cao (93%), 95% bệnh nhân định điều trị dự phòng 81% hợp lý liều dùng kháng nấm 124 Tuy nhiên, Oguz A cs (2022) cho việc định kháng nấm dựa yếu tố nguy chưa có xét nghiệm chẩn đốn xác định nhiễm nấm không cần Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 80 thiết, làm tăng độc tính, tương tác thuốc, chọn lọc chủng kháng nấm, dẫn đến làm nặng tình trạng bệnh bệnh nhân Covid-19 125 Nhìn chung có nhiều nỗ lực việc tuân thủ hướng dẫn điều trị nhiễm nấm xâm lấn, việc sử dụng hợp lý kháng nấm gặp nhiều khó khăn phức tạp tình trạng bệnh lý nhiễm trùng người bệnh Covid-19 4.4 Các yếu tố liên quan hiệu điều trị lâm sàng Kết thống kê ngưng thuốc kháng nấm cho thấy, tỉ lệ bệnh nhân đáp ứng điều trị 36,2% không đáp ứng 63,8%, tỉ lệ tử vong 27,6% Số lượng bệnh nhân định thuốc kháng nấm trễ sau có kết vi sinh kháng nấm đồ 12/25 trường hợp chiếm tỉ lệ 20,7% tồn mẫu dùng kháng nấm, có 11 trường hợp (19%) không đáp ứng điều trị Một số báo cáo yếu tố độc lực vi nấm, độ nhạy thuốc kháng nấm, tình trạng bệnh lý, việc khởi trị kháng nấm chậm trễ có liên quan độc lập đến kết cục bất lợi điều trị 6,126 Garey W cs (2006) thực nghiên cứu đa trung tâm 230 bệnh nhân nhiễm Candida xâm lấn cho thấy, tỉ lệ tử vong tăng lên đáng kể khởi trị fluconazol trễ ≥ ngày sau thực nuôi cấy vi nấm (41,4%, p = 0,0009), thời gian điều trị ICU giảm đáng kể bệnh nhân dùng fluconazol sớm vòng 24 phân lập yếu tố nguy nhiễm nấm (p = 0,03) 126 Việc khởi trị kháng nấm trễ > 12 sau có kết ni cấy Candida máu dương tính lần đầu có liên quan đến tăng nguy tử vong lên 2,09 lần (p = 0,018) nghiên cứu Morrell M cs (2005) Vì việc điều trị kháng nấm sớm cần thiết bệnh nhân có nguy cao viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn Kết phân tích hồi quy logistic đơn biến cho thấy, sốc nhiễm trùng (p = 0,024), đặt catheter tĩnh mạch trung tâm (p = 0,01), điểm Candida ≥ (p = 0,01) yếu tố nguy độc lập có liên quan đến đáp ứng điều trị lâm sàng Đây yếu tố đề cập nhiều y văn Sốc nhiễm trùng nguyên nhân dẫn đến nhập viện tử vong đơn vị ICU toàn cầu, với tỉ lệ tử vong dao động từ 30 – 50% Những bệnh nhân viêm phổi nặng kèm theo sốc nhiễm trùng Candida thường có kết cục điều trị xấu Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 81 khơng sử dụng kháng nấm kịp thời hợp lý 127 Nghiên cứu Kollef M cs (2012) hồi cứu 214 bệnh nhân sốc nhiễm trùng Candida cho thấy, 18,3% bệnh nhân tử vong chưa sử dụng kháng nấm chậm trễ việc chẩn đoán nhiễm nấm, thời gian nằm viện nhóm dùng kháng nấm sớm vòng 24 sau sốc nhiễm trùng ngắn đáng kể (8,5 ngày) so với nhóm khơng dùng (24 ngày) (p < 0,001), đồng thời việc trì hỗn sử dụng kháng nấm khơng kiểm sốt nguồn lây nhiễm làm gia tăng đáng kể tỉ lệ tử vong (p ≤ 0,005) 128 Ngoài ra, sốc nhiễm trùng tiêu chí quan trọng thang điểm Candida dự báo nguy nhiễm nấm tiêu chuẩn điều trị kháng nấm kinh nghiệm đề cập nhiều khuyến cáo 40 Thang điểm Candida mơ hình dự đốn nhiễm Candida xâm lấn sử dụng phổ biến lâm sàng khuyến cáo nhiều hướng dẫn điều trị 34,40 Ở bệnh nhân có điểm Candida ≥ 3, nguy nhiễm Candida xâm lấn tăng cao có ý nghĩa thống kê (p < 0,0001) 129 Một số nghiên cứu cho thấy điểm Candida ≥ có liên quan đến nguy tử vong thất bại điều trị 130,131 Trong nghiên cứu Haltmeier T cs (2015), tỉ lệ tử vong cao đáng kể bệnh nhân có Candida ≥ (35,9% so với 5%, p = 0,001), thời gian nằm viện dài (trung bình 49 ngày so với 28 ngày, p =0,002), tăng số ngày điều trị ICU (trung bình 35 ngày so với 20 ngày, p < 0,001) thời gian thở máy lâu (trung bình 22 ngày so với 12 ngày, p < 0,001) 132 Catheter tĩnh mạch trung tâm chứng minh yếu tố nguy cao gây nhiễm Candida xâm lấn, gây biến chứng nghiêm trọng nhiễm trùng máu, sốc nhiễm trùng, viêm nội tâm mạc,…Việc lưu giữ catheter yếu tố nguy độc lập liên quan đến tồn Candida sau 72 điều trị kháng nấm (p < 0,05) tăng nguy tử vong (p < 0,001) 133 Vì vậy, loại bỏ catheter giúp cải thiện kết điều trị, giảm tỉ lệ tử vong, giảm thời gian điều trị nhiễm nấm tái phát nhiễm trùng 134 Trong nghiên cứu chúng tôi, tuân thủ chung phác đồ điều trị theo hướng dẫn bệnh viện có liên quan đến hiệu lâm sàng (p = 0,007, OR = 0,172, 95%CI: 0,048 – 0,614) OR = 0,172 có ý nghĩa đáp ứng điều trị bệnh nhân điều trị Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 82 tuân thủ phác đồ cao 0,172 lần so với không tuân thủ, OR dao động từ 0,048 – 0,614 có ý nghĩa thống kê (p = 0,007 < 0,05) Mặc dù khơng có mối liên quan tn thủ phác đồ theo hướng dẫn định 3429/QĐ-BYT với hiệu điều trị, tỉ lệ không đáp ứng nghiên cứu cao (63,8%) tỉ lệ lệ tử vong 27,6%, tỉ lệ tuân thủ chung phác đồ điều trị theo hướng dẫn định 3429/QĐ-BYT thấp hơn, cho thấy cần cải tiến phác đồ điều trị cũ bệnh viện để cải thiện hiệu điều trị tốt Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 83 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 5.1 Kết luận Sau thu thập hồ sơ bệnh án bệnh nhân viêm phổi nhiễm nấm Candida xâm lấn bệnh viện Nhân dân Gia Định giai đoạn tháng 6/2021 – 6/2022, chúng tơi có số kết luận sau: Tình hình viêm phổi nhiễm Candida xâm lấn - Tuổi trung bình 67,8 ± 12,9 tuổi, tỉ lệ nhiễm C non-albicans cao (55,7%) so với C albicans (44,3%) - Tỉ lệ nhiễm Candida cao bệnh nhân SARS-CoV2 (38,6%) Đặc điểm sử dụng thuốc kháng nấm - Caspofungin thuốc kháng nấm khởi đầu thay lựa chọn điều trị nhiều (58,5% 33,3%), fluconazol (23,1% 38,1%) - Sự thay đổi thuốc chủ yếu chuyển sang thuốc khác (95,2%), lý thay đổi lâm sàng không cải thiện nặng Tuân thủ phác đồ điều trị - Tỉ lệ tuân thủ phác đồ điều trị theo hướng dẫn định 3429/QĐ-BYT (66,2%) thấp so với hướng dẫn bệnh viện NDGĐ (75,4%) - Trong nhóm đánh giá tuân thủ theo hướng dẫn định 3429/QĐ-BYT, tuân thủ định 86,2%, tuân thủ lựa chọn thuốc 83,1%, tuân thủ liều dùng thuốc kháng nấm 70,8%, tuân thủ thời gian điều trị 66,2% - Trong nhóm đánh giá tuân thủ theo phác đồ bệnh viện NDGĐ, tuân thủ định 95,4%, tuân thủ lựa chọn thuốc 90,8%, tuân thủ liều dùng thuốc kháng nấm 83,1%, tuân thủ thời gian điều trị 75,4% - Các trường hợp không tuân thủ: sử dụng kháng nấm không cần thiết, định amphotericin B deoxycholat mà không nằm hướng dẫn điều trị, dùng sai liều fluconazol so với khuyến cáo, bác sĩ tự ý ngưng thuốc chưa có kết cấy nấm âm tính Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 84 Các yếu tố liên quan hiệu điều trị lâm sàng - Hiệu điều trị: không đáp ứng điều trị 63,8%, tỉ lệ tử vong 27,6% - Sốc nhiễm trùng, đặt catheter tĩnh mạch trung tâm, điểm Candida ≥ tuân thủ theo phác đồ bệnh viện NDGĐ có liên quan đến hiệu điều trị lâm sàng 5.2 Kiến nghị Từ kết thu được, chúng tơi có số kiến nghị sau: - Xây dựng hướng dẫn điều trị cho bệnh viện dựa hướng dẫn định 3429/QĐ-BYT để có sở điều trị tốt hơn, đặc biệt tiêu chuẩn định kháng nấm cần cụ thể - Xây dựng hướng dẫn điều trị liều hiệu chỉnh liều theo chức gan, thận với fluconazol - Cần thực kháng nấm đồ sớm có kế hoạch cấy nấm theo dõi q trình điều trị để có chiến lược thay ngưng thuốc kháng nấm hợp lý - Xây dựng hướng dẫn chẩn đoán, điều trị theo kinh nghiệm, điều trị mục tiêu nhiễm nấm xâm lấn bệnh nhân Covid-19 - Xây dựng hướng dẫn chẩn đoán, điều trị nhiễm nấm Aspergillus - Khi có nghi ngờ viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn, cần có hội chẩn bác sĩ dược sĩ lâm sàng bác sĩ chuyên khoa nhằm cải thiện tuân thủ phác đồ điều trị để có hiệu điều trị tốt Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 85 TÀI LIỆU THAM KHẢO Denning DW, Page ID, Chakaya J, et al Case Definition of Chronic Pulmonary Aspergillosis in Resource-Constrained Settings Emerging infectious diseases 2018;24(8)doi:10.3201/eid2408.171312 Cornely O.A., Lass-Flörl C Improving outcome of fungal diseases - Guiding experts and patients towards excellence 2017;60(7):420-425 doi:10.1111/myc.12628 Leroy O., Gangneux J.P., Montravers P., et al Epidemiology, management, and risk factors for death of invasive Candida infections in critical care: a multicenter, prospective, observational study in France (2005-2006) Critical care medicine 2009;37(5):1612-8 doi:10.1097/CCM.0b013e31819efac0 Tragiannidis A., Tsoulas C., Kerl K., et al Invasive candidiasis: update on current pharmacotherapy options and future perspectives Expert opinion on pharmacotherapy.2013;14(11):1515-28 doi:10.1517/14656566.2013.805204 Ben-Ami Ronen Treatment of Invasive Candidiasis: A Narrative Review J Fungi (Basel) 2018;4(3):97 doi:10.3390/jof4030097 Morrell M., Fraser V.J., Kollef M.H Delaying the empiric treatment of candida bloodstream infection until positive blood culture results are obtained: a potential risk factor for hospital mortality Antimicrobial agents and chemotherapy 2005;49(9):3640-5.doi:10.1128/aac.49.9.3640-3645.2005 Mark H.B., Roberts S.P The Merck Manual of Diagnosis and Therapy Merck Sharp & Dohme Corp: Kenilworth; 2016 Guinea J., Zaragoza Ó, Escribano P., et al Molecular identification and antifungal susceptibility of yeast isolates causing fungemia collected in a population-based study in Spain in 2010 and 2011 Antimicrobial agents and chemotherapy 2014;58(3):1529-37 doi:10.1128/aac.02155-13 Pappas Peter G., Kauffman CA, Andes DR, et al Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 86 Society of America Clinical Infectious Diseases 2015;62(4):e1-e50 doi:10.1093/cid/civ933 10 Alastruey-Izquierdo A., Cadranel J, Flick H, et al Treatment of Chronic Pulmonary Aspergillosis: Current Standards and Future Perspectives Respiration; international review of thoracic diseases 2018;96(2):159-170 doi:10.1159/000489474 11 Geiser D.M Sexual structures in Aspergillus: morphology, importance and genomics Medical mycology 2009;47 Suppl 1:S21-6 doi:10.1080/13693780802139859 12 Hage C.A., Knox K S., Wheat L J Endemic mycoses: overlooked causes of community acquired pneumonia Respiratory medicine 2012;106(6):769-76 doi:10.1016/j.rmed.2012.02.004 13 Schnabel R.M., Linssen CF, Guion N, et al Candida pneumonia in intensive care unit? Open forum infectious diseases 2014;1(1):ofu026 doi:10.1093/ofid/ofu026 14 McCarthy M.W., Walsh T.J Special considerations for the diagnosis and treatment of invasive pulmonary aspergillosis Expert review of respiratory medicine 2017;11(9):739-748 doi:10.1080/17476348.2017.1340835 15 Brown GD, Denning DW, Gow NA, et al Hidden killers: human fungal infections Science translational medicine 2012;4(165):165rv13 doi:10.1126/scitranslmed.3004404 16 Bongomin F., Gago S Global and Multi-National Prevalence of Fungal Diseases-Estimate Precision 2017;3(4)doi:10.3390/jof3040057 17 Zeng Z.R., Tian G., Ding Y.H., et al Surveillance study of the prevalence, species distribution, antifungal susceptibility, risk factors and mortality of invasive candidiasis in a tertiary teaching hospital in Southwest China 2019;19(1):939 doi:10.1186/s12879-019-4588-9 18 Nicod LP, Pache J‐C, Howarth N Fungal infections in transplant recipients European Respiratory Journal 2001;17(1):133-140 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 87 19 Nguyễn Nhị Hà Tình hình nhiễm nấm xâm nhập mức độ đề kháng thuốc kháng nấm chủng nấm phân lập Bệnh viện Bạch Mai từ 2013 – 2017 Luận văn thạc sĩ Y học Đại học Y Hà Nội.2017 20 Tan TY, Hsu LY, Alejandria MM, et al Antifungal susceptibility of invasive Candida bloodstream isolates from the Asia-Pacific region Medical mycology 2016;54(5):471-7 doi:10.1093/mmy/myv114 21 Nguyễn Thị Như Quỳnh Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng kết điều trị nấm phổi xâm lấn Trung tâm Hô hấp - Bệnh viện Bạch Mai Luận văn Thạc sĩ Y học, Đại học Y Hà Nội 2018 22 Delisle M.S., Williamson DR, Perreault MM, et al The clinical significance of Candida colonization of respiratory tract secretions in critically ill patients J Crit Care 2008;23(1):11-7 doi:10.1016/j.jcrc.2008.01.005 23 Agustí Carlos, Ró A, Aldabó I, et al Fungal pneumonia, chronic respiratory diseases and glucocorticoids Medical mycology 2006;44(Supplement_1):S207-S211 doi:10.1080/13693780600857348 24 Herbrecht R., Bories P, Moulin JC, et al Risk stratification for invasive aspergillosis in immunocompromised patients Annals of the New York Academy of Sciences 2012;1272:23-30 doi:10.1111/j.1749- 6632.2012.06829.x 25 Bartoletti M., Pascale R, Cricca M, et al Epidemiology of invasive pulmonary aspergillosis among COVID-19 intubated patients: a prospective study Clinical infectious diseases 2020;doi:10.1093/cid/ciaa1065 26 Bhatt K., Agolli A, Patel MH, et al High mortality co-infections of COVID19 patients: mucormycosis and other fungal infections Discoveries (Craiova, Romania) 2021;9(1):e126 doi:10.15190/d.2021.5 27 Jenks J.D., Hoenigl M Treatment of Aspergillosis J Fungi (Basel) 2018;4(3)doi:10.3390/jof4030098 28 Cao Xuân Thục Thực Hành Chẩn Đoán Và Điều Trị Viêm Phổi Do Nấm Thời Y học 2017 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 88 29 Eigl S., Hoenigl M, Spiess B, et al Galactomannan testing and Aspergillus PCR in same-day bronchoalveolar lavage and blood samples for diagnosis of invasive aspergillosis Medical mycology 2017;55(5):528-534 doi:10.1093/mmy/myw102 30 Gompelmann D., Heussel CP, Schuhmann M, et al The role of diagnostic imaging in the management of invasive fungal diseases report from an interactive workshop Mycoses 2011;54 Suppl 1:27-31 doi:10.1111/j.14390507.2010.01983.x 31 Von Eiff M., Roos N, Fegeler W, et al Hospital-acquired candida and aspergillus pneumonia diagnostic approaches and clinical findings The Journal of hospital infection 1996;32(1):17-28 doi:10.1016/s0195- 6701(96)90161-9 32 Marr K A., Carter RA, Crippa F, et al Epidemiology and outcome of mould infections in hematopoietic stem cell transplant recipients Clinical infectious diseases 2002;34(7):909-17 doi:10.1086/339202 33 Lease E.D., Alexander B.D Fungal diagnostics in pneumonia Seminars in respiratory and critical care medicine 2011;32(6):663-72 doi:10.1055/s0031-1295714 34 Bộ Y Tế Hướng dẫn chẩn đoán điều trị nhiễm nấm xâm lấn Quyết định số 3429/QĐ-BYT 2021 35 Pappas P.G., Kauffman C.A., Andes D.R., et al Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America Clinical infectious diseases 2016;62(4):e1-50 doi:10.1093/cid/civ933 36 Ashley Elizabeth S Dodds, Lewis R, Lewis JS, et al Pharmacology of Systemic Antifungal Agents Clinical Infectious Diseases 2006;43(Supplement_1):S28-S39 doi:10.1086/504492 37 Safdar A., Ma J, Saliba F, et al Drug-induced nephrotoxicity caused by amphotericin B lipid complex and liposomal amphotericin B: a review and Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 89 meta-analysis Medicine 2010;89(4):236-244 doi:10.1097/MD.0b013e3181e9441b 38 Chandrasekar Ph Amphotericin B lipid complex: treatment of invasive fungal infections in patients refractory to or intolerant of amphotericin B deoxycholate Ther Clin Risk Manag 2008;4(6):1285-1294 doi:10.2147/tcrm.s1554 39 Cantón E, Pemán J, Gobernado M, et al Patterns of amphotericin B killing kinetics against seven Candida species Antimicrobial agents and chemotherapy 2004;48(7):2477-2482 doi:10.1128/AAC.48.7.2477- 2482.2004 40 Cornely O.A., Bassetti M., Calandra T., et al ESCMID* guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: non-neutropenic adult patients Clinical microbiology and infection 2012;18 Suppl 7:19-37 doi:10.1111/1469-0691.12039 41 Keane S., Geoghegan P, Povoa P, et al Systematic review on the first line treatment of amphotericin B in critically ill adults with candidemia or invasive candidiasis Expert review of anti-infective therapy 2018;16(11):839-847 doi:10.1080/14787210.2018.1528872 42 Sheehan D.J., Hitchcock C.A., Sibley C.M Current and emerging azole antifungal agents Clinical microbiology reviews 1999;12(1):40-79 doi:10.1128/cmr.12.1.40 43 Sagatova AA, Keniya MV, Wilson RK, et al Structural Insights into Binding of the Antifungal Drug Fluconazole to Saccharomyces cerevisiae Lanosterol 14α-Demethylase Antimicrobial agents and chemotherapy 2015;59(8):4982-9 doi:10.1128/aac.00925-15 44 Pound MW, Townsend ML, Dimondi V, et al Overview of treatment options for invasive fungal infections Medical mycology 2011;49(6):561-80 doi:10.3109/13693786.2011.560197 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 90 45 Wattier RL, Steinbach WJ Antifungal Agents Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases (Fifth Edition) Elsevier; 2018:15321541.e3:chap 293 46 Chang YL, Yu SJ, Heitman J, et al New facets of antifungal therapy Virulence 2017;8(2):222-236 doi:10.1080/21505594.2016.1257457 47 Dodds AE Management of drug and food interactions with azole antifungal agents in transplant recipients Pharmacotherapy 2010;30(8):842-54 doi:10.1592/phco.30.8.842 48 Nett E, Andes DR Antifungal Agents: Spectrum of Activity, Pharmacology, and Clinical Indications Infectious disease clinics of North America 2016;30(1):51-83 doi:10.1016/j.idc.2015.10.012 49 Kullberg BJ, Sobel JD, Ruhnke M, et al Voriconazole versus a regimen of amphotericin B followed by fluconazole for candidaemia in non-neutropenic patients: a randomised non-inferiority trial Lancet (London, England) 2005;366(9495):1435-42 doi:10.1016/s0140-6736(05)67490-9 50 Pfaller MA, Diekema DJ, Gibbs DL, et al Results from the ARTEMIS DISK Global Antifungal Surveillance Study, 1997 to 2007: a 10.5-year analysis of susceptibilities of Candida Species to fluconazole and voriconazole as determined by CLSI standardized disk diffusion Journal of clinical microbiology 2010;48(4):1366-77 doi:10.1128/jcm.02117-09 51 Greer Nickie D Posaconazole (Noxafil): a new triazole antifungal agent Proc (Bayl Univ Med Cent) 2007;20(2):188-196 doi:10.1080/08998280.2007.11928283 52 FDA Drug Safety Communication: FDA limits usage of Nizoral (ketoconazole) oral tablets due to potentially fatal liver injury and risk of drug interactions and adrenal gland problems 2013;UCM 362444 53 Antachopoulos C., Meletiadis J, Sein T, et al Concentration-dependent effects of caspofungin on the metabolic activity of Aspergillus species Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 91 Antimicrobial agents and chemotherapy 2007;51(3):881-7 doi:10.1128/aac.01160-06 54 Wiederhold NP, Lewis RE The echinocandin antifungals: an overview of the pharmacology, spectrum and clinical efficacy Expert opinion on investigational drugs 2003;12(8):1313-33 doi:10.1517/13543784.12.8.1313 55 Zilberberg MD, Shorr AF Fungal infections in the ICU Infectious disease clinics of North America 2009;23(3):625-42 doi:10.1016/j.idc.2009.04.008 56 Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F, et al Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the infectious diseases society of america Clinical infectious diseases 2010;50(3):291322 doi:10.1086/649858 57 Vermes A., Van-Der SH., Guchelaar H J Flucytosine: correlation between toxicity and pharmacokinetic parameters Chemotherapy 2000;46(2):86-94 doi:10.1159/000007260 58 Pittet D., Monod M, Suter PM, et al Candida colonization and subsequent infections in critically ill surgical patients Ann Surg 1994;220(6):751-758 doi:10.1097/00000658-199412000-00008 59 León C., Ruiz-Santana S, Saavedra P, et al Usefulness of the "Candida score" for discriminating between Candida colonization and invasive candidiasis in non-neutropenic critically ill patients: a prospective multicenter study Critical care medicine 2009;37(5):1624-33 doi:10.1097/CCM.0b013e31819daa14 60 Ostrosky-Zeichner L., Pappas PG, Shoham S, et al Improvement of a clinical prediction rule for clinical trials on prophylaxis for invasive candidiasis in the intensive care unit Mycoses 2011;54(1):46-51 doi:10.1111/j.1439-0507.2009.01756.x 61 Patterson T F., Thompson GR, 3rd, Denning DW, et al Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 92 Infectious Diseases Society of America Clinical infectious diseases 2016;63(4):e1-e60 doi:10.1093/cid/ciw326 62 Vazquez J., Reboli AC, Pappas PG, et al Evaluation of an early step-down strategy from intravenous anidulafungin to oral azole therapy for the treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis: results from an open-label trial.BMC Infect Dis.2014;14:97.doi:10.1186/1471-2334-14-97 63 Bệnh viện Nhân dân Gia Định Hướng dẫn điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn 2016 64 Lê Thị Hà Khảo sát tình hình sử dụng thuốc kháng nấm điều trị bệnh nấm xâm lấn bệnh viện Nhân dân Gia Định Luận văn thạc sĩ Dược học TPHCM 2021 65 Nguyễn Cấp Tăng Khảo sát tình hình nhiễm nấm Candida máu số bệnh viện địa bàn thành phố hồ chí minh giai đoạn 2019 - 2020 Luận văn thạc sĩ Dược học TPHCM 2021 66 Bùi Thị Ngọc Thực, Nguyễn Thị Tuyến, Bùi Tiến Sơn, et al Phân tích thực trạng sử dụng thuốc kháng nấm điều trị nhiễm nấm aspergillus phổi xâm lấn trung tâm hơ hấp, Bệnh viện Bạch Mai Tạp Chí Y Học Lâm Sàng 2020;(118) 67 Whitney L., Al-Ghusein H., Glass S., et al Effectiveness of an antifungal stewardship programme at a London teaching hospital 2010-16 The Journal of antimicrobial chemotherapy 2019;74(1):234-241 doi:10.1093/jac/dky389 68 Ashong CN., Hunter AS, Mansouri MD, et al Adherence to clinical practice guidelines for the treatment of candidemia at a Veterans Affairs Medical Center International journal of health sciences 2017;11(3):18-23 69 Valerio M, Rodriguez G, Carmen G, et al Evaluation of antifungal use in a tertiary care institution: antifungal stewardship urgently needed Journal of Antimicrobial Chemotherapy doi:10.1093/jac/dku053 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 2014;69(7):1993-1999 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 93 70 Nivoix Y, Launoy A, Lutun P, et al Adherence to recommendations for the use of antifungal agents in a tertiary care hospital Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2012;67(10):2506-2513 doi:10.1093/jac/dks256 71 Pagano L, Caira M, Offidani M, et al Adherence to international guidelines for the treatment of invasive aspergillosis in acute myeloid leukaemia: feasibility and utility (SEIFEM-2008B study) Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2010;65(9):2013-2018 doi:10.1093/jac/dkq240 72 Lortholary O., Renaudat C., Sitbon K., et al Worrisome trends in incidence and mortality of candidemia in intensive care units (Paris area, 2002-2010) Intensive care medicine.2014;40(9):1303-12.doi:10.1007/s00134-014-3408-3 73 Segal BH, Herbrecht R, Stevens DA, et al Defining responses to therapy and study outcomes in clinical trials of invasive fungal diseases: Mycoses Study Group and European Organization for Research and Treatment of Cancer consensus criteria Clinical infectious diseases 2008;47(5):674-83 doi:10.1086/590566 74 Barbara G.W., Joseph T.D., Terry L.S., et al Pharmacotherapy Handbook Mc Graw Hill 2015;9th edition:353 – 360 New York 75 Al-Dorzi H.M., Sakkijha H., Khan R., et al Invasive Candidiasis in Critically Ill Patients: A Prospective Cohort Study in Two Tertiary Care Centers Journal of intensive care medicine 2020;35(6):542-553 doi:10.1177/0885066618767835 76 Gong Y., Li C., Wang C., et al Epidemiology and Mortality-Associated Factors of Invasive Fungal Disease in Elderly Patients: A 20-Year Retrospective Study from Southern China 2020;13:711-723 doi:10.2147/idr.s242187 77 Meawed TE, Ahmed SM, Mowafy-Sherif M.S., et al Bacterial and fungal ventilator associated pneumonia in critically ill COVID-19 patients during the second wave Journal of Infection and Public Health 2021;14(10):13751380 doi:https://doi.org/10.1016/j.jiph.2021.08.003 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 94 78 Klingspor L., Tortorano A.M., Peman J., et al Invasive Candida infections in surgical patients in intensive care units: a prospective, multicentre survey initiated by the European Confederation of Medical Mycology (ECMM) (2006–2008) Clinical Microbiology and Infection 2015;21(1):87.e1-87.e10 doi:https://doi.org/10.1016/j.cmi.2014.08.011 79 Menzin J., Meyers J.L., Friedman M., et al Mortality, length of hospitalization, and costs associated with invasive fungal infections in highrisk patients American journal of health-system pharmacy 2009;66(19):1711-7 doi:10.2146/ajhp080325 80 Mareković I., Pleško S., Rezo Vranješ V., et al Epidemiology of Candidemia: Three-Year Results from a Croatian Tertiary Care Hospital Journal of fungi (Basel, Switzerland) 2021;7(4)doi:10.3390/jof7040267 81 Zeng Z, Ding Y, Tian G, et al A seven-year surveillance study of the epidemiology, antifungal susceptibility, risk factors and mortality of candidaemia among paediatric and adult inpatients in a tertiary teaching hospital in China Antimicrobial Resistance & Infection Control 2020;9(1):133 doi:10.1186/s13756-020-00798-3 82 Caggiano G., Coretti C., Bartolomeo N., et al Candida Bloodstream Infections in Italy: Changing Epidemiology during 16 Years of Surveillance BioMed research international 2015;2015:256580 doi:10.1155/2015/256580 83 Raja N.S Epidemiology, risk factors, treatment and outcome of Candida bloodstream infections because of Candida albicans and Candida nonalbicans in two district general hospitals in the United Kingdom International journal of clinical practice 2021;75(1):e13655 doi:10.1111/ijcp.13655 84 Bassetti M., Merelli M., Righi E., et al Epidemiology, species distribution, antifungal susceptibility, and outcome of candidemia across five sites in Italy Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 95 and Spain Journal of clinical microbiology 2013;51(12):4167-72 doi:10.1128/jcm.01998-13 85 Lao M., Li C., Li J., et al Opportunistic invasive fungal disease in patients with type diabetes mellitus from Southern China: Clinical features and associated factors 2020;11(3):731-744 doi:10.1111/jdi.13183 86 Sung AH., Martin S., Phan B Patient Characteristics and Risk Factors in Invasive Mold Infections: Comparison from a Systematic Review and Database Analysis 2021;13:593-602 doi:10.2147/ceor.s308744 87 Kayaaslan B., Kaya Kalem A., Asilturk D., et al Incidence and risk factors for COVID-19 associated candidemia (CAC) in ICU patients Mycoses 2022;65(5):508-516 doi:10.1111/myc.13431 88 Riche C.V.W., Cassol R., Pasqualotto A.C Is the Frequency of Candidemia Increasing in COVID-19 Patients Receiving Corticosteroids? Journal of fungi (Basel, Switzerland) 2020;6(4)doi:10.3390/jof6040286 89 Zhang W., Song X., Wu H., et al Epidemiology, species distribution, and predictive factors for mortality of candidemia in adult surgical patients BMC infectious diseases 2020;20(1):506 doi:10.1186/s12879-020-05238-6 90 Papadimitriou-Olivgeris M., Kolonitsiou F., Kefala S., et al Increased incidence of candidemia in critically ill patients during the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) pandemic The Brazilian journal of infectious diseases : an official publication of the Brazilian Society of Infectious Diseases 2022;26(2):102353 doi:10.1016/j.bjid.2022.102353 91 Mastrangelo A., Germinario B.N., Ferrante M., et al Candidemia in Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Patients: Incidence and Characteristics in a Prospective Cohort Compared With Historical NonCOVID-19 Controls Clinical infectious diseases 2021;73(9):e2838-e2839 doi:10.1093/cid/ciaa1594 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 96 92 Brotfain E., Sebbag G., Friger M Invasive Candida Infection after Upper Gastrointestinal Tract Surgery for Gastric Cancer 2017;2017:6058567 doi:10.1155/2017/6058567 93 Smith K., Rajendran R., Kerr S., et al Aspergillus fumigatus enhances elastase production in Pseudomonas aeruginosa co-cultures Medical mycology 2015;53(7):645-55 doi:10.1093/mmy/myv048 94 Smith M.G., Des Etages S.G., Snyder M Microbial synergy via an ethanoltriggered pathway Molecular and cellular biology 2004;24(9):3874-84 doi:10.1128/mcb.24.9.3874-3884.2004 95 Fukushige M., Syue L.S., Morikawa K., et al Trend in healthcare-associated infections due to vancomycin-resistant Enterococcus at a hospital in the era of COVID-19: More than hand hygiene is needed Journal of microbiology, immunology, and infection = Wei mian yu gan ran za zhi 2022;doi:10.1016/j.jmii.2022.08.003 96 Toc D.A., Butiuc-Keul A.L Descriptive Analysis of Circulating Antimicrobial Resistance Genes in Vancomycin-Resistant Enterococcus (VRE) during the COVID-19 Pandemic 2022;10(5)doi:10.3390/biomedicines10051122 97 Farooqi J.Q., Jabeen K., Saeed N., et al Invasive candidiasis in Pakistan: clinical characteristics, species distribution and antifungal susceptibility Journal of medical microbiology 2013;62(Pt 2):259-268 doi:10.1099/jmm.0.048785-0 98 Ahmad S., Kumar S., Rajpal K., et al Candidemia Among ICU Patients: Species Characterisation, Resistance Pattern and Association With Candida Score: A Prospective Study Cureus 2022;14(4):e24612 doi:10.7759/cureus.24612 99 Mohandas V., Ballal M Distribution of Candida species in different clinical samples and their virulence: biofilm formation, proteinase and phospholipase Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 97 production: a study on hospitalized patients in southern India Journal of global infectious diseases 2011;3(1):4-8 doi:10.4103/0974-777x.77288 100 Fazeli A., Kordbacheh P., Nazari A., et al Candiduria in Hospitalized Patients and Identification of Isolated Candida Species by Morphological and Molecular Methods in Ilam, Iran Iranian journal of public health 2019;48(1):156-161 101 Azoulay E., Timsit J.F., Tafflet M., et al Candida colonization of the respiratory tract and subsequent pseudomonas ventilator-associated pneumonia Chest 2006;129(1):110-7 doi:10.1378/chest.129.1.110 102 Ricard J.D., Roux D Candida colonization in ventilated ICU patients: no longer a bystander! Intensive care medicine 2012;38(8):1243-5 doi:10.1007/s00134-012-2587-z 103 Chapman B., Slavi M, Marriott D., et al Changing epidemiology of candidaemia in Australia The Journal of antimicrobial chemotherapy 2017;72(4):1270 doi:10.1093/jac/dkx047 104 Tan TY, Yang HL, Alejandria MM, et al Antifungal susceptibility of invasive Candida bloodstream isolates from the Asia-Pacific region Medical mycology 2016;54(5):471-477 doi:10.1093/mmy/myv114 105 Pfaller M.A., Carvalhaes C.G Impact of COVID-19 on the antifungal susceptibility profiles of isolates collected in a global surveillance program that monitors invasive fungal infections 2022;60(5)doi:10.1093/mmy/myac028 106 Kayaaslan B., Eser F., Kaya Kalem A., et al Characteristics of candidemia in COVID-19 patients; increased incidence, earlier occurrence and higher mortality rates compared to non-COVID-19 patients Mycoses 2021;64(9):1083-1091 doi:10.1111/myc.13332 107 Hu S., Zhu F., Jiang W., et al Retrospective Analysis of the Clinical Characteristics of Candida auris Infection Worldwide From 2009 to 2020 Frontiers in microbiology 2021;12:658329 doi:10.3389/fmicb.2021.658329 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 98 108 Vinayagamoorthy K., Pentapati K.C., Prakash H Prevalence, risk factors, treatment and outcome of multidrug resistance Candida auris infections in Coronavirus disease (COVID-19) patients: A systematic review 2022;65(6):613-624 doi:10.1111/myc.13447 109 Leroy O., Bailly S., Gangneux J.P., et al Systemic antifungal therapy for proven or suspected invasive candidiasis: the AmarCAND study Annals of intensive care 2016;6(1):2 doi:10.1186/s13613-015-0103-7 110 Gangneux J.P., Dannaoui E., Fekkar A., et al Fungal infections in mechanically ventilated patients with COVID-19 during the first wave: the French multicentre MYCOVID study The Lancet Respiratory medicine 2022;10(2):180-190 doi:10.1016/s2213-2600(21)00442-2 111 Patel M., Kunz D.F., Trivedi V.M., et al Initial management of candidemia at an academic medical center: evaluation of the IDSA guidelines Diagnostic microbiology and infectious disease 2005;52(1):29-34 doi:10.1016/j.diagmicrobio.2004.12.010 112 Zilberberg M.D., Kollef M.H., Arnold H., et al Inappropriate empiric antifungal therapy for candidemia in the ICU and hospital resource utilization: a retrospective cohort study BMC infectious diseases 2010;10:150 doi:10.1186/1471-2334-10-150 113 Ramos A., Pérez-Velilla C., Asensio A., et al Antifungal stewardship in a tertiary hospital Revista iberoamericana de micologia 2015;32(4):209-13 doi:10.1016/j.riam.2014.11.006 114 Pappas P.G., Rotstein C.M., Betts R.F., et al Micafungin versus caspofungin for treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis Clinical infectious diseases 2007;45(7):883-93 doi:10.1086/520980 115 Kubiak D.W., Bryar J.M., McDonnell A.M., et al Evaluation of caspofungin or micafungin as empiric antifungal therapy in adult patients with persistent febrile neutropenia: a retrospective, observational, sequential cohort analysis Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 99 Clinical therapeutics 2010;32(4):637-48 doi:10.1016/j.clinthera.2010.04.005 116 Pavese P., Ouachi Z., Vittoz J.P., et al [Adequacy of new systemic antifungal agents prescriptions in a teaching hospital] Medecine et maladies infectieuses 2007;37 Suppl 3:S223-8 Revue de pertinence des prescriptions des nouveaux antifongiques systémiques dans un hôpital universitaire doi:10.1016/j.medmal.2007.05.009 117 Junco SJ, Chehab S, Giancarelli A, et al Adherence to National Consensus Guidelines and Association with Clinical Outcomes in Patients with Candidemia Infectious diseases 2021;14:11786337211018722 doi:10.1177/11786337211018722 118 Ashong C.N., Hunter A.S., Mansouri M.D., et al Adherence to clinical practice guidelines for the treatment of candidemia at a Veterans Affairs Medical Center International journal of health sciences 2017;11(3):18-23 119 López-Medrano F., Juan R.S., Lizasoain M., et al A non-compulsory stewardship programme for the management of antifungals in a universityaffiliated hospital Clinical microbiology and infection : the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases 2013;19(1):56-61 doi:10.1111/j.1469-0691.2012.03891.x 120 Agrawal Samir, Barnes Rosemary, Brüggemann Roger J., et al The role of the multidisciplinary Antimicrobial team in antifungal Chemotherapy stewardship Journal of 2016;71(suppl_2):ii37-ii42 doi:10.1093/jac/dkw395 121 Valerio M., Vena A., Bouza E., et al How much European prescribing physicians know about invasive fungal infections management? BMC infectious diseases 2015;15:80 doi:10.1186/s12879-015-0809-z 122 Singulani Junya L., Silva Danielle L., Lima Caroline M., et al The impact of COVID-19 on antimicrobial prescription and drug resistance in fungi and Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 100 bacteria Brazilian Journal of Microbiology 2022;53(4):1925-1935 doi:10.1007/s42770-022-00818-x 123 Mulet Bayona J V., Tormo Palop N., Salvador García C Impact of the SARS-CoV-2 Pandemic in Candidaemia, Invasive Aspergillosis and Antifungal Consumption in a Tertiary Hospital 2021;7(6)doi:10.3390/jof7060440 124 Andreani A., Tyler N., Micallef C., et al P05 The impact of COVID-19 on antifungal stewardship in a UK tertiary teaching hospital: a review of prescribing practices and therapeutic drug monitoring of posaconazole JAC Antimicrob Resist 2022 May 31;4(Suppl 2):dlac053.005 doi: 10.1093/jacamr/dlac053.005 eCollection 2022 Jun 125 Avkan-Oğuz Vildan, Irmak Çaglar, Dağdeviren Kağan, et al The Effect of the Pandemic on Antifungal Use: What Has Changed? Infectious Diseases and Clinical Microbiology 2022;4(3) 126 Garey Kevin W., Rege Milind, Pai Manjunath P., et al Time to Initiation of Fluconazole Therapy Impacts Mortality in Patients with Candidemia: A Multi-Institutional Study Clinical Infectious Diseases 2006;43(1):25-31 doi:10.1086/504810 127 Dhainaut J.F., Laterre P.F., LaRosa S.P., et al The clinical evaluation committee in a large multicenter phase trial of drotrecogin alfa (activated) in patients with severe sepsis (PROWESS): role, methodology, and results Critical care medicine 2003;31(9):2291-301 doi:10.1097/01.ccm.0000085089.88077.af 128 Kollef Marin, Micek Scott, Hampton Nicholas, et al Septic Shock Attributed to Candida Infection: Importance of Empiric Therapy and Source Control Clinical Infectious Diseases 2012;54(12):1739-1746 doi:10.1093/cid/cis305 129 Leroy G., Lambiotte F., Thévenin D., et al Evaluation of "Candida score" in critically ill patients: a prospective, multicenter, observational, cohort study Annals of intensive care 2011;1(1):50 doi:10.1186/2110-5820-1-50 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 101 130 Li D., Zhang J., Han W., et al Evaluation of the updated "Candida score" with Sepsis 3.0 criteria in critically ill patients Annals of translational medicine 2020;8(15):917 doi:10.21037/atm-20-995 131 Logan C., Martin-Loeches I Invasive candidiasis in critical care: challenges and future directions 2020;46(11):2001-2014 doi:10.1007/s00134-02006240-x 132 Haltmeier T., Inaba K., Effron Z., et al Candida Score as a Predictor of Worse Outcomes and Mortality in Severely Injured Trauma Patients with Positive Candida Cultures The American surgeon 2015;81(10):1067-73 133 Nguyen M.H., Peacock J.E., Tanner D.C., et al Therapeutic approaches in patients with candidemia Evaluation in a multicenter, prospective, observational study Archives of internal medicine 1995;155(22):2429-35 134 Raad Issam, Hanna Hend, Boktour Maha, et al Management of Central Venous Catheters in Patients with Cancer and Candidemia Clinical Infectious Diseases 2004;38(8):1119-1127 doi:10.1086/382874 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh i PHỤ LỤC 01 TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ TUÂN THỦ LỰA CHỌN, LIỀU DÙNG THUỐC KHÁNG NẤM THEO HƯỚNG DẪN ĐIỀU TRỊ CỦA QUYẾT ĐỊNH 3429/QĐ-BYT VÀ BỆNH VIỆN NHÂN DÂN GIA ĐỊNH 2016 Hướng dẫn điều trị Phác đồ bệnh viện định 3429/QĐ-BYT NDGĐ 2016 Điều trị kinh nghiệm Chỉ định - Hướng Candida xâm lấn Lựa chọn khởi đầu Caspofungin liều nạp 70 mg, - Ưu tiên lựa chọn thuốc liều trì 50 mg/ngày nhóm echinocandin, gồm: Hoặc micafungin 100 caspofungin (liều nạp 70 mg/ngày Hoặc anidulafungin liều nạp mg, liều trì 50 200 mg, liều trì 100 mg/ngày) micafungin mg/ngày (100 – 150 mg/ngày) Fluconazol PO/IV, liều nạp anidulafungin (liều nạp 800 mg (12 mg/kg), liều trì 400 mg (6mg/kg) 200 mg, liều trì 100 bệnh nhân chưa dùng mg/ngày) fluconazol trước - Fluconazol PO/IV 400 mg (6 mg/kg/ngày) cho trường hợp nuôi cấy Candida dương tính nước tiểu, Candida có nước tiểu đường hô hấp Hướng Aspergillus xâm lấn phổi Bệnh nhân bệnh máu ác tính Khơng có hướng dẫn điều trị có hóa trị, ghép tế bào gốc tạo máu, giảm bạch cầu trung tính, thuốc lựa chọn điều trị theo thứ tự ưu tiên: - Voriconazol liều nạp mg/kg IV lần/ngày Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh ii PO 400 mg x lần/ngày, liều trì 4mg/kg IV PO 200 – 300 mg x lần/ngày - Amphotericin B liposomal mg/kg/ngày IV; amphotericin B phức hợp lipid mg/kg/ngày cAmB 0,5 – mg/kg/ngày - Itraconazol 200 mg IV lần/ngày Caspofungin IV 70 mg ngày đầu, ngày sau 50 mg (với cân nặng < 80 kg) micafungin 100 mg/ngày Điều trị mục tiêu Lựa chọn khởi đầu Nhiễm Candida xâm lấn Nhiễm Aspergillus phổi - Caspofungin liều nạp 70 mg, liều trì 50 mg/ngày - Hoặc micafungin 100 mg/ngày - Hoặc anidulafungin liều nạp 200 mg, liều trì 100 mg/ngày - Fluconazol PO/IV, liều nạp 800 mg (12 mg/kg), liều trì 400 mg (6mg/kg) bệnh nhân chưa dùng fluconazol trước Ưu tiên thuốc nhóm echinocandin, gồm: caspofungin (liều nạp 70 mg, liều trì 50 mg/ngày) micafungin (100 – 150 mg/ngày) anidulafungin (liều nạp 200 mg, liều trì 100 mg/ngày) - Bệnh nhân khơng giảm bạch cầu trung tính, khơng ghép tế bào gốc tạo máu Lựa chọn ưu tiên: Khơng có hướng dẫn điều trị • Voriconazol IV, liều nạp 6mg/kg/12 giờ, sau liều trì mg/kg/12 Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh iii Cân nhắc chuyển sang voriconazol uống với liều tương đương điều kiện lâm sàng cho phép • Hoặc isavuconazol 200 mg/8 cho liều đầu, sau 200 mg/ngày Lựa chọn thay thế: • AmphotericinB liposomal mg/kg/ngày IV, tối đa tới mg/kg/ngày • Echinocandin khơng khuyến cáo lựa chọn điều trị đầu tiên, dùng có chống định với thuốc nhóm azol: caspofungin 70 mg/ngày IV ngày 1, sau 50 mg/ngày IV - Bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính, khơng ghép tế bào gốc tạo máu: isavuconazol 200 mg, IV lần/ngày - ngày đầu, sau PO 200 mg/ngày - Lựa chọn điều trị thay điều trị kinh nghiệm mục tiêu nhiễm Candida xâm lấn: • Trong trường hợp bệnh nhân khơng nặng khơng đề kháng thuốc nhóm azol trước đó, thay echinocandin fluconazol voriconazol Fluconazol IV/PO, liều nạp 800 mg (12 mg/kg cân nặng/ngày), liều trì 400 mg (6 mg/kg cân nặng/ngày) Voriconazol liều nạp 400 mg (6 mg/kg) x lần/ngày, liều trì 200 mg (3 mg/kg) x lần/ngày Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh iv • Xuống thang từ echinocandin amphotericin B sang fluconazol, liều 400 mg (6 mg/kg/ngày) sau ≥ ngày điều trị bệnh nhân có lâm sàng ổn định, có kết kháng nấm đồ Candida cịn nhạy với fluconazol có kết ni cấy nấm âm tính • Trong trường hợp bệnh nhân không dung nạp đề kháng với thuốc khác, lựa chọn amphotericin B phức hợp lipid (3 – mg/kg/ngày) - Hiệu chỉnh liều kháng nấm tham khảo theo “Hướng dẫn liều điều chỉnh liều theo chức thận gan” theo sở liệu “Lexicomp-Lexi-Drugs 2017” trình bày: • Hiệu chỉnh liều fluconazol BN suy giảm chức thận: ClCr (mL/phút) >50 Liều dùng so với liều khuyến cáo Giữ nguyên liều Giữ ngun liều nạp, liều trì ≤ 50 mL/phút (khơng lọc máu) giảm 50% ≤ 50 mL/phút (có lọc máu) Giữ nguyên liều sau lần lọc máu • Hiệu chỉnh liều caspofungin bệnh nhân suy gan Suy gan Điểm Child Pugh A (5 - 6) Điểm Child Pugh B (7 – 9) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Liều dùng so với liều khuyến cáo Giữ nguyên liều Giữ nguyên liều nạp 70 mg, liều trì 35 mg Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh v PHỤ LỤC 02 PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN ĐIỀU TRỊ CỦA BỆNH NHÂN I THÔNG TIN BỆNH NHÂN Họ tên BN(viết tắt): Tuổi Nam/Nữ Địa (tỉnh/ thành phố): Mã bệnh án: Mã y tế Ngày vào viện: Ngày xuất viện Thời gian điều trị ngày Chẩn đốn chính: Kết điều trị xuất viện:  Khỏi;  Giảm;  Không đổi;  Nặng hơn;  Tử vong Phân loại chẩn đoán viêm phổi:  Viêm phổi vi khuẩn đa kháng Chủng vi khuẩn:  Viêm phổi SARS-CoV2  Viêm phổi thở máy  Viêm phổi hít  Viêm phổi nấm Candida  Khác: Bệnh lý mắc kèm  Bệnh lý đường hô hấp (hen suyễn, COPD, lao phổi, phẫu thuật cắt thùy phổi phải,…)  Bệnh lý tim mạch (tăng huyết áp, nhồi máu tim, suy tim, bệnh tim thiếu máu cục bộ,…)  Đái tháo đường  Ung thư Loại ung thư:  Bệnh lý thận (suy thận cấp, suy thận mạn, lọc thận, hội chứng thận hư…)  Bệnh lý gan (xơ gan, suy gan, viêm gan siêu vi, hội chứng não gan, hôn mê gan,…)  Bệnh lý đường tiêu hóa  Bệnh máu ác tính Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh vi  Ghép tạng đặc (tim, thận, gan, phổi) Bệnh lý khác: Yếu tố nguy Được xác định 14 ngày trước thời điểm bắt đầu điều trị kháng nấm có kết dương tính với nấm, gồm:  Sốt ngày khơng giảm dù điều  Dinh dưỡng tồn phần qua đường trị kháng sinh phổ rộng tĩnh mạch (≥ 72 giờ)  Sốt lại sau thời gian không sốt  Dinh dưỡng qua đường tĩnh mạch 48 dùng kháng sinh  Suy hơ hấp khơng có ngun nhân khác gây sốt  Suy kiệt/ suy dinh dưỡng  Sốc nhiễm trùng  Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển  Phẫu thuật lớn vùng bụng (ARDS)  Điều trị dài ngày ICU (> ngày)  Sử dụng kháng sinh phổ rộng  Thở máy (≥ 48 giờ) (≥ ngày)  Lọc máu (≥3 ngày)  Giảm bạch cầu trung tính (≥ 10  Đặt Catheter tĩnh mạch trung tâm (≥ ngày) (NEUT ≤ 0,5 x 109/L) 72giờ)  Sử dụng corticosteroid toàn thân  Đặt sonde tiểu liệu pháp ức chế miễn dịch  Đặt sonde dày hóa trị, xạ trị (≥ ngày)  Viêm tụy cấp  Nhiễm trùng ổ bụng  Nhiễm nấm Candida ≥ vị trí  Lỗ rị tiêu hóa  Nhiễm trùng da/ mơ mềm  Khác: ❖ Candida score: (dinh dưỡng tĩnh mạch: điểm, có phẫu thuật: điểm, Candida ≥ vị trí khác: điểm, sốc nhiễm trùng: điểm) ❖ Thỏa quy tắc dự đốn Ostrosky-Zeichner: Có  Tiêu chí Sử dụng kháng sinh toàn thân (N1-N3) Đặt catheter tĩnh mạch trung tâm (N1-N3) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Khơng  Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh vii Bất kỳ phẫu thuật lớn (N-7-N0) Dinh dưỡng đường tĩnh mạch (N1-N3) Chẩn đoán viêm tụy (bằng chụp cắt lớp vi tính mức lipase >1.000 Tiêu chí phụ U/L) (N-7-N0) Bất kỳ loại lọc máu (N1-N3) Dùng corticoid toàn thân (> liều prednisolone ≥ 20mg/ ngày corticoid tương đương) (N-7-N3) Dùng thuốc ức chế miễn dịch (> liều ) (N-7-N0) Bệnh nhân điều trị ICU ≥ ngày thỏa đồng thời tiêu chí ≥ tiêu chí phụ thỏa đồng thời thở máy ≥ 48 giờ, thỏa tiêu chí ≥ tiêu chí phụ xem có nguy cao nhiễm nấm xâm lấn Tổn thương phổi X-quang/CT scan Trước thời điểm có kết cấy nấm Sau điều trị với thuốc kháng nấm dương tính 14 ngày Đơng đặc Đơng đặc Kính mờ Kính mờ Thâm nhiễm Thâm nhiễm Khác Khác Bệnh lý nhiễm khuẩn đồng mắc − Trước thời điểm có kết cấy nấm dương tính điều trị kháng nấm 14 ngày: Số lượng vi khuẩn: Bệnh lý nhiễm khuẩn: Tên vi khuẩn: Kháng sinh sử dụng: Kháng virus sử dụng: − Trong trình điều trị kháng nấm: Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh viii Số lượng vi khuẩn: Bệnh lý nhiễm khuẩn: Tên vi khuẩn: Kháng sinh sử dụng: II ĐẶC ĐIỂM VI NẤM Khoa định cấy nấm: Xét nghiệm vi sinh STT Bệnh phẩm (BF) Ngày lấy BF - trả KQ Vi nấm Kết kháng nấm đồ STT Loại vi nấm AmB Flu Itra Vori Keto Casp Mica 5FC nhạy cảm (S); nhạy cảm trung gian (I); đề kháng (R) AmB: amphotericin B; Flu: fluconazol; Itra: itraconazol; Keto: ketoconazol; Casp: caspofungin; Mica: micafungin; 5-FC: flucytosine III ĐẶC ĐIỂM ĐIỀU TRỊ Khoa định thuốc KN: Tuân thủ định, lựa chọn, liều dùng, đường dùng thuốc KN Chỉ định:  dự phòng; Tuân thủ đinh:  kinh nghiệm;  mục tiêu  tuân thủ;  không tuân thủ Tuân thủ lựa chọn thuốc:  tuân thủ;  không tuân thủ  tuân thủ;  không tuân thủ Tuân thủ liều: Lý tuân thủ /không tuân thủ: Thời gian từ nhập viện đến dùng thuốc kháng nấm: ngày Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh ix Thời gian từ điều trị nhiễm khuẩn đến điều trị kháng nấm: ngày Thời gian từ điều trị kháng virus điều trị kháng nấm: ngày Tổng số ngày dùng thuốc kháng nấm: ngày − Thuốc kháng nấm khởi đầu điều trị: Phác đồ:  đơn trị liệu;  phối hợp Tên thuốc Ngày bắt đầu kết thúc Số lần Liều dùng Đường dùng dùng/ngày − Thuốc kháng nấm thay thế: Lý thay thế:  kháng nấm đồ;  xuống thang;  lâm sàng nặng hơn;  lâm sàng không cải thiện;  chỉnh liều theo chức gan;  chỉnh liều theo chức thận;  không đáp ứng VS;  tác dụng thuôc (sốt lạnh run, suy thận cấp);  lâm sàng cải thiện;  giảm chi phí điều trị  khác: Tên thuốc Ngày bắt đầu kết thúc Liều dùng Bác sĩ định thuốc kháng nấm  Đại học IV  Sau đại học HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ TRÊN LÂM SÀNG − Đáp ứng lâm sàng, cận lâm sàng: Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Đường dùng Số lần dùng/ngày Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh x Đánh giá Nhập viện N0 N72-96h Ngưng thuốc     Nhiệt độ (oC) Tri thức WBC NEU CrCl (mL/phút) Sốc nhiễm trùng Lưu ý: N0 – trước thời điểm bắt đầu dùng thuốc KN; N72-96h- sau 72 – 96h dùng thuốc KN − Đáp ứng vi sinh: Bệnh nhân có kết cấy nấm âm tính (sau điều trị kháng nấm): Có  Khơng  Ngày cho kết cấy nấm ấm tính (nếu có): − Đánh giá hiệu điều trị ngưng thuốc KN:  Khỏi;  Giảm;  Không đổi;  Nặng hơn; Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn  Tử vong