BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHAN THANH NGỌC KHẢO SÁT KẾT QUẢ VIỆC THEO DÕI NỒNG ĐỘ VANCOMYCIN TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA QUỐC TẾ ĐỒNG NAI GIAI ĐOẠN 2020-2022 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHAN THANH NGỌC KHẢO SÁT KẾT QUẢ VIỆC THEO DÕI NỒNG ĐỘ VANCOMYCIN TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA QUỐC TẾ ĐỒNG NAI GIAI ĐOẠN 2020 - 2022 CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 8720205 NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS HUỲNH NGỌC TRINH THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022 LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi Các số liệu, kết nêu báo cáo trung thực chưa công bố cơng trình khác Người cam đoan Phan Thanh Ngọc i MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT IV DANH MỤC BẢNG VI DANH MỤC HÌNH VIII ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH VANCOMYCIN .3 1.1.1.ĐẶC ĐIỂM DƯỢC LỰC HỌC .3 1.1.2 ĐẶC ĐIỂM DƯỢC ĐỘNG HỌC 1.1.3 CHỈ SỐ PK/PD 1.1.4 TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN .10 1.1.5 CHỈ ĐỊNH VÀ CHỐNG CHỈ ĐỊNH .11 1.1.6 LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG 11 1.1.7 CÁC PHƯƠNG PHÁP GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ VANCOMYCIN TRONG ĐIỀU TRỊ .13 1.2 THÁCH THỨC SỬ DỤNG VANCOMYCIN TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG .15 1.2.1 THỰC TRẠNG ĐỀ KHÁNG VANCOMYCIN .15 1.2.2 THỰC TRẠNG TRIỂN KHAI TDM VANCOMYCIN THEO PHƯƠNG PHÁP BAYESIAN .17 1.3 CÁC HƯỚNG DẪN VỀ THEO DÕI NỒNG ĐỘ VANCOMYCIN TRONG TRỊ LIỆU TRÊN THẾ GIỚI 18 1.3.1.HƯỚNG DẪN ĐỒNG THUẬN NĂM 2009 TỪ CÁC HIỆP HỘI ASHP, IDSA, VÀ SIDP .18 1.3.2 HƯỚNG DẪN ĐỒNG THUẬN CẬP NHẬT NĂM 2020 TỪ CÁC HIỆP HỘI ASHP, IDSA, VÀ SIDP VÀ PIDS .19 ii 1.3.3 MỘT SỐ ĐIỂM KHÁC BIỆT TRONG NỘI DUNG HƯỚNG DẪN TDM VANCOMYCIN NĂM 2009 VÀ 2020 CỦA IDSA 23 1.4 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI 24 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 26 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 2.2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU VÀ THU THẬP DỮ LIỆU .26 2.2.2 CÁCH TIẾN HÀNH 28 2.2.3 CÁC CHỈ TIÊU NGHIÊN CỨU VÀ TIÊU CHÍ ĐÁNH GIÁ 30 2.3 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ THỐNG KÊ 33 2.3.1 TRÌNH BÀY SỐ LIỆU 33 2.3.2 CÁC PHÉP KIỂM ĐƯỢC SỬ DỤNG 33 2.4 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 34 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35 3.1 MỤC TIÊU 1: SO SÁNH PHƯƠNG PHÁP TDM VANCOMYCIN THEO NỒNG ĐỘ ĐÁY VỚI PHƯƠNG PHÁP TDM VANCOMYCIN THEO AUC/MIC 36 3.1.1 ĐẶC ĐIỂM MẪU NGHIÊN CỨU 36 3.1.2 ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHIỄM KHUẨN CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 38 3.1.3 ĐẶC ĐIỂM SỬ DỤNG VANCOMYCIN .42 3.1.4 THỜI GIAN TRUYỀN, LIỀU DÙNG VÀ KHOẢNG CÁCH LIỀU .45 3.1.5 HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ .49 3.1.6 ĐỘC TÍNH TRÊN THẬN 52 3.1.7 YẾU TỐ NGUY CƠ LÀM TĂNG ĐỘC TÍNH THẬN 53 3.2 MỤC TIÊU 2: KHẢO SÁT MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA MỤC TIÊU CĐÁY VÀ MỤC TIÊU AUC/MIC, KHẢO SÁT CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN TỶ LỆ ĐẠT MỤC TIÊU AUC/MIC 54 iii 3.2.1 KHẢO SÁT MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA MỤC TIÊU CĐÁY VÀ MỤC TIÊU AUC/MIC .54 3.2.2 KHẢO SÁT CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN TỶ LỆ ĐẠT MỤC TIÊU AUC/MIC 56 CHƯƠNG BÀN LUẬN .59 4.1 MỤC TIÊU 1: KHẢO SÁT KẾT QUẢ THEO DÕI NỒNG ĐỘ VANCOMYCIN DỰA THEO HAI THÔNG SỐ PK/PD LÀ CĐÁYVÀ AUC/MIC 60 4.1.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .60 4.1.2 ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHIỄM KHUẨN 61 4.1.3 ĐẶC ĐIỂM VỀ KHÁNG SINH ĐIỀU TRỊ 63 4.1.4 ĐẶC ĐIỂM SỪ DỤNG VANCOMYCIN .64 4.1.5 HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ .66 4.1.6 ĐẶC ĐIỂM ĐỘC TÍNH TRÊN THẬN, CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ LÀM TĂNG ĐỘC TÍNH TRÊN THẬN 68 4.2 MỤC TIÊU 2: MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA CĐÁY VÀ AUC/MIC 69 4.3 HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU 72 CHƯƠNG V KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .73 5.1 KẾT LUẬN .73 5.1.1 ĐẶC ĐIỂM NHIỄM KHUẨN .73 5.1.2 ĐẶC ĐIỂM VỀ KHÁNG SINH ĐIỀU TRỊ CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .73 5.1.3 ĐẶC ĐIỂM HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .73 5.1.4 ĐẶC ĐIỂM ĐỘC TÍNH TRÊN THẬN 73 5.1.5 KHẢO SÁT MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA MỤC TIÊU CĐÁY VÀ AUC/MIC .74 5.1.6 KHẢO SÁT CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN TỶ LỆ ĐẠT MỤC TIÊU AUC/MIC 74 5.2 KIẾN NGHỊ 74 TÀI LIỆU THAM KHẢO 75 PHỤ LỤC 88 iv PHỤ LỤC 90 PHỤ LỤC 93 PHỤ LỤC 95 PHỤ LỤC 98 PHỤ LỤC 100 PHỤ LỤC 101 PHỤ LỤC 102 PHỤ LỤC 104 iv DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt ADR Tiếng Anh Adverse drug reaction Tiếng Việt Phản ứng có hại thuốc AKI American Society of Health-System Hội Dược sĩ hệ thống Pharmacists chăm sóc y tế Hoa Kỳ Acute Kidney Injury Tổn thương thận cấp AUC Area under the curve AHSP AUC/MIC BMD CĐỉnh Diện tích đường cong Tỷ số diện tích Area under the curve/Minimum đường cong 24 nồng độ inhibitory Concentration ức chế tối thiểu Phương pháp canh thang vi Broth microdilution pha loãng Nồng độ đỉnh CĐáy CDC Centers of Disease Control and Prevention Nồng độ đáy Trung tâm kiểm soát nhiễm khuẩn Hoa kỳ CrCl Creatinine Clearance Độ thải Creatinin CLSI Clinical and Laboratory Standards Institute Viện chuẩn thức lâm sàng xét nghiệm Hoa Kỳ CRP C-reactive protein Protein phản ứng C ĐLC eGFR FDA f HSBA HICPAC hVISA IDSA MIC Độ lệch chuẩn Estimated Glomerular filtration rate Tốc độ lọc cầu thận ước tính Cục quản lý Thực phẩm Food and Drug Administration Dược phẩm Hoa Kỳ Tiền tố đứng trước số PK/PD kháng sinh thể nồng độ xét dạng tự Hồ sơ bệnh án Uỷ ban tư vấn thực hành kiểm The Healthcare Infection Control sốt nhiễm trùng chăm sóc sức Practices Advisory Committee khoẻ hetero Vancomycin intermediate Tụ cầu vàng dị kháng trung Staphylococcus aureus gian với vancomycin Infectious Diseaces Society of Hiệp hội bệnh nhiễm Hoa Kỳ America Minimum inhibitory Concentration Nồng độ ức chế tối thiểu v PD Tụ cầu vàng đề kháng methicillin Tụ cầu vàng nhạy cảm Methicillin sensitive S.aureus methicillin Non- steroidal anti-inflammatory Các thuốc kháng viêm không drugs Steroid Pharmacodynamics Dược động học PK Pharmacokinetics MRSA MSSA NSAIDs Methicillin resistant S.aureus TDM Dược lực học Chỉ số dược động học-dược Pharmacokinetic/Pharmacodynamic lực học Pediatric Infectious Disease Society Hiệp hội bệnh nhiễm nhi khoa Society of Infectious Diseases Hiệp hội dược sỹ bệnh Pharmacists nhiễm Hoa Kỳ Therapeutic Drug Monitoring Theo dõi nồng độ thuốc trị liệu WHO World Health Organization PK/PD PIDS SIDP Tổ chức Y tế giới vi DANH MỤC BẢNG Trang Bảng 1.1 Nồng độ ức chế tối thiểu vancomycin với số vi khuẩn….…… 05 Bảng 1.2 Chỉ số PK/PD nhóm kháng sinh ……………………… …… 08 Bảng 1.3 Cách xác định liều tần suất sử dụng vancomycin dựa CrCl…… …………………………………………………………………… …12 Bảng 1.4 Các thông số dược động học ước tính AUC phương trình động học bậc 22 Bảng 1.5 So sánh số nội dung hướng dẫn TDM vancomycin năm 2009 2020 IDSA .23 Bảng 1.6 Một số nghiên cứu liên quan đến đề tài 24 Bảng 2.1 Phân loại RIFLE………………………………………………….…….32 Bảng 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân 36 Bảng 3.2 Số bệnh nhân nhiễm khuẩn mắc phải thời điểm sử dụng vancomycin bệnh nhân 38 Bảng 3.3 Phân bố mẫu nghiên cứu theo loại nhiễm khuẩn 39 Bảng 3.4 Phân loại mẫu bệnh phẩm 40 Bảng 3.5 Sự phân bố vi sinh mẫu nghiên cứu 41 Bảng 3.6 Kháng sinh dùng kết hợp với vancomycin bệnh nhân 42 Bảng 3.7 Phân loại kháng sinh dùng phối hợp với vancomycin 43 Bảng 3.8 Đặc điểm số ngày điều trị kháng sinh cho bệnh nhân 44 Bảng 3.9 Đặc điểm hiệu chỉnh liều .45 Bảng 3.10 Đặc điểm liều nạp vancomycin điều trị bệnh nhân 45 Bảng 3.11 Đặc điểm liều trì vancomycin điều trị bệnh nhân 46 Bảng 3.12 Đặc điểm thời gian truyền liều trì vancomycin .47 Bảng 3.13 Đặc điểm khoảng cách liều mẫu nghiên cứu 48 Bảng 3.14 Đặc điểm nồng độ đáy trạng thái ổn định nồng độ đáy mục tiêu 49 Bảng 3.15 Đặc điểm tính hợp lý định vancomycin 50 vii Bảng 3.16 Đặc điểm đáp ứng lâm sàng cận lâm sàng 50 Bảng 3.17 Kết điều trị bệnh nhân ……… , 51 Bảng 3.18 Tỷ lệ mức độ tổn thương thận cấp theo tiêu chuẩn RIFLE…… .52 Bảng 3.19 Đặc điểm điều trị vancomycin > 3- ngày 53 Bảng 3.20 Thống kê thuốc sử dụng bệnh nhân có khả gây độc thận dùng kết hợp với vancomycin 53 Bảng 3.21 Tương quan nồng độ đáy vancomycin đáy ổn định với tỷ số diện tích đường cong 24 nồng độ ức chế tối thiểu 55 Bảng 3.22 Mối liên quan đạt mục tiêu Cđáy việc đạt mục tiêu AUC/MIC 55 Bảng 3.23 Sự phân bố giá trị AUC/MIC nhóm nồng độ đáy ……… 56 Bảng 3.24 Hồi quy logistic đơn biến, yếu tố liên quan đến AUC/MIC mục tiêu 57 viii DANH MỤC HÌNH Trang Hình 1.1 Cơ chế tác dụng vancomycin 03 Hình 1.2 Biểu diễn liên hệ số PK/PD vancomycin hiệu diệt khuẩn MRSA mơ hình nhiễm khuẩn chuột 09 Hình 2.1 Sơ đồ tóm tắt quy trình TDM vancomycin Bệnh viện Quốc Tế Đồng Nai ban hành tháng 1/08/2021, mã tài liệu: DNIH-SOP-PHA-GEN-006 ………………………………………………………… ……………………… 27 Hình 2.2 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu .29 Hình 3.1: Trình bày trình chọn mẫu nghiên cứu 35 Hình 3.2 Biểu đồ mơ tả mối tương quan Cđáy AUC/MIC .54 ĐẶT VẤN ĐỀ Vancomycin khuyến cáo lựa chọn đầu tay điều trị nhiễm khuẩn Staphylococcus aureus kháng methicilin (MRSA) vi khuẩn Gram dương kháng kháng sinh nhóm beta-lactam Những năm gần đây, việc lạm dụng kháng sinh gia tăng đề kháng chủng vi khuẩn, tỷ lệ nhiễm MRSA gia tăng dẫn đến việc điều trị trở nên khó khăn 2,3 Theo Hiệp hội Dược sĩ Y tế Hoa Kỳ (ASHP), việc sử dụng vancomycin không đạt liều điều trị góp phần gây đề kháng vancomycin thất bại điều trị Trong đó, liều vancomycin gây độc tính bệnh nhân, nguy tổn thương thận cấp Do đó, việc theo dõi nồng độ thuốc trị liệu (TDM) khuyến cáo rộng rãi nhằm tối ưu hóa nồng độ kháng sinh máu, nâng cao hiệu điều trị, giảm thời gian chi phí nằm viện cho bệnh nhân, hạn chế tác dụng không mong muốn hạn chế đề kháng kháng sinh Năm 2009, đồng thuận việc TDM vancomycin bệnh nhân người lớn Hoa Kỳ ban hành lần phối hợp Hiệp hội Dược sĩ Y tế Hoa Kỳ (ASHP), Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) Hiệp hội Dược sĩ bệnh truyền nhiễm (SIDP), khuyến cáo loại bỏ việc theo dõi nồng độ đỉnh huyết thanh, xác định AUC24/MIC ≥ 400 yếu tố dự đoán PK/PD vancomycin; nồng độ đáy mục tiêu vancomycin huyết từ 15-20 mg/L thay cho AUC/MIC tối ưu MIC ≤ mg/L bệnh nhân có chức thận bình thường Mới đây, đồng thuận sửa đổi năm 2020 công bố sở cập nhật, đánh giá liệu khoa học có thay đổi rõ rệt việc TDM vancomycin.Theo đó, việc theo dõi nồng độ đáy vancomycin khơng cịn khuyến cáo khơng đủ chứng hiệu độc tính thận bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng MRSA nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, viêm phổi, viêm tủy xương viêm màng não Hiện Bệnh viện Quốc Tế Đồng Nai xây dựng thực quy trình TDM vancomycin theo Bản đồng thuận năm 2020 IDSA Vì vậy, chúng tơi tiến hành thực đề tài “Đánh giá hiệu việc theo dõi nồng độ vancomycin điều trị nhiễm khuẩn nặng MRSA Bệnh viện Quốc Tế Đồng Nai giai đoạn 2020 - 2022 ” để so sánh kết lâm sàng dược động học phương pháp tiếp cận TDM vancomycin với mục tiêu sau: Khảo sát kết theo dõi nồng độ vancomycin dựa theo thông số PK/PD Cđáy AUC/MIC Khảo sát mối tương quan mục tiêu Cđáy mục tiêu AUC/MUC, khảo sát yếu tố liên quan đến tỷ lệ đạt mục tiêu AUC/MIC CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan kháng sinh vancomycin Vancomycin kháng sinh phân lập từ Streptomyces orientalis nhà hóa học E C Kornefeld vào năm 1950, kháng sinh thuộc nhóm glycopeptid Vancomycin có trọng lượng phân tử khoảng 1450 dalton, cấu trúc ba vòng phức tạp với nhiều liên kết peptid nên kháng sinh thân nước, phân bố rộng vào khắp mô dịch ngoại bào thể Năm 1958, thuốc đưa vào sử dụng điều trị nhiễm khuẩn tụ cầu vàng kháng penicillin Tuy nhiên, vancomycin sau khơng ưu tiên sử dụng có nguy độc tính thận thính giác, với đời methicillin penicillin kháng tụ cầu khác Chỉ đến có tụ cầu vàng kháng methicillin xuất vai trị vancomycin dần quay trở lại vào năm 1990 tiếp tục nghiên cứu rộng rãi nhằm tối ưu hóa hiệu thuốc hạn chế tính đề kháng thuốc 6,8 1.1.1 Đặc điểm dược lực học 1.1.1.1 Cơ chế tác dụng Hình 1.1 Cơ chế tác dụng vancomycin Vancomycin ức chế trình sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn cách gắn với nhóm carboxyl tiểu đơn vị peptid chứa D-alanyl-D-alanin tự do, từ ngăn cản tạo thành petidoglycan ức chế trình tổng hợp vách 10 Tuy nhiên với vi khuẩn Gram âm, vancomycin khơng có tác dụng khó xâm nhập vào vách tế bào vi khuẩn thuốc có trọng lượng phân tử lớn Vancomycin có tác dụng diệt khuẩn, với thơng số phản ánh tốt khả đạt hiệu điều trị AUC24h /MIC Vancomycin cịn tác động đến tính thấm màng tế bào ức chế trình tổng hợp ARN vi khuẩn Do vị trí tác dụng khác nhau, không xảy kháng chéo vi khuẩn kháng sinh beta-lactam vancomycin 10 1.1.1.2 Phổ tác dụng Vancomycin có tác dụng diệt khuẩn với hầu hết vi khuẩn Gram dương Các vi khuẩn gram âm thường đề kháng tự nhiên với vancomycin 11,12 Thuốc có tác dụng tốt vi khuẩn Gram dương hiếu khí kỵ khí, bao gồm tụ cầu, đặc biệt Staphylococcus aureus (kể chủng kháng methicilin), Staphylococcus epidermidis (bao gồm chủng đa kháng) 11 Với cầu khuẩn ruột, vancomycin có tác dụng kìm khuẩn phần lớn chủng Enterococcus faecalis tỷ lệ định Enterococcus faecium 11 Các chủng Streptococcus pnemoniae Streptococcus pyogenes nhạy cảm với vancomycin 11 Clostridium difficile hầu hết chủng Clostridium nhạy cảm cao với vancomycin Tuy nhiên để tránh nguy kháng thuốc, vancomycin dùng điều trị nhiễm khuẩn Clostridium difficile kháng sinh khác khơng cịn tác dụng; không dùng vancomycin cho trường hợp mà Clostridium difficile phát triển mức sau dùng kháng sinh 10 Mycobacteria nấm kháng tự nhiên với vancomycin 10 1.1.1.3 Nồng độ ức chế tối thiểu Nồng độ tối thiểu ức chế (MIC) vancomycin hầu hết chủng nhạy cảm từ 0,1-2,0 mg/L10( bảng 1.1) Nồng độ diệt khuẩn không cao nhiều so với MIC Các chủng vi khuẩn có MIC 4,0 mg/L xem nhạy cảm với vancomycin, nhạy cảm vừa phải chủng có MIC từ 4,0-16,0 mg/L Các chủng vi khuẩn có MIC từ 16 mg/L trở lên xếp kháng thuốc 10 Bảng 1.1 Nồng độ ức chế tối thiểu vancomycin với số vi khuẩn 10 Chủng vi khuẩn MIC Tỷ lệ (μg/ml) nhạy cảm (%) Staphylococcus aureus Nhạy cảm với oxacillin 1,0 100 Kháng oxacillin 1,5 100 Staphylococcus spp Nhạy cảm với 2,0 100 Kháng oxacillin 2,0 100 oxacillin Enterococcus (Enterococcus casseliflavus, 256 > 75,3 faecalis, faecium số chủng chưa xác định) Streptococcus.spp 1,0 100 Streptococcus pneumoniae 0,75 100 Corynebacterium 0,75 100 Bacillus 4,0 90,5 1.1.2 Đặc điểm dược động học 1.1.2.1 Hấp thu Vancomycin hấp thu qua đường tiêu hóa khuyến cáo để điều trị nhiễm khuẩn Clostridium difficile đạt nồng độ thuốc cao đại tràng Các báo cáo trước cho thấy việc sử dụng vancomycin đường uống tạo nồng độ đạt ngưỡng trị liệu huyết có khả gây nên độc tính bệnh nhân bị viêm đại tràng màng giả suy thận 13,14 Để điều trị bệnh nhiễm khuẩn toàn thân MRSA, vancomycin thường dùng theo đường tiêm tĩnh mạch sinh khả dụng đường uống gây đau tiêm bắp 13,14 1.1.2.2 Phân bố Vancomycin thân nước với thể tích phân bố trạng thái ổn định tương đương với tổng lượng nước thể Thể tích phân bố nằm khoảng từ 0,39 đến 2,04 L/kg trạng thái ổn định bị ảnh hưởng tuổi tác, giới tính trọng lượng thể Do thể tích phân bố lớn, vancomycin dễ dàng phân bố vào dịch cổ trướng, dịch màng tim, hoạt dịch dịch màng phổi Ngoài ra, nồng độ thuốc dịch áp xe tương tự huyết Vancomycin không qua hàng rào máu não, trừ màng não bị viêm Nồng độ vancomycin xương xấp xỉ 10% nồng độ huyết tăng lên 20-30% xương bị nhiễm khuẩn 13 Tỷ lệ liên kết với protein huyết dao động từ 50-55%, giảm xuống 19-29% người giảm albumin máu (bị bỏng, suy thận giai đoạn cuối) Thuốc qua thai, phân bố vào cuống rốn Vancomycin thải trừ vào sữa mẹ 13,15 1.1.2.3 Chuyển hóa thải trừ Vancomycin khơng bị chuyển hóa thể mà thải trừ dạng cịn hoạt tính Sự thải trừ vancomycin chủ yếu xảy thận thơng qua q trình lọc cầu thận Khoảng 80-90% lượng thuốc đào thải dạng nguyên vẹn qua nước tiểu vòng 24 bệnh nhân cịn chức thận bình thường 16 Trong mơ hình dược động học người trưởng thành, độ thải vancomycin phát có tương quan cao với độ thải creatinin, cân nặng, tuổi 13 Do trọng lượng phân tử lớn, vancomycin không bị đào thải phương pháp thẩm phân máu hiệu suất thấp thẩm phân máu hiệu suất cao, tỷ lệ vancomycin bị loại bỏ tăng lên 16 Vancomycin có thời gian bán thải từ 4-6 người có chức thận bình thường kéo dài đáng kể bệnh nhân có rối loạn chức thận, cần có theo dõi chặt chẽ nhóm bệnh nhân 17 Vancomycin sau uống thải trừ chủ yếu qua phân 17 Ở quần thể người trưởng thành, độ thải vancomycin có mối tương quan cao với độ thải creatinin, tuổi trọng lượng thể người bệnh 18 Do cần thiết phải hiệu chỉnh liều vancomycin trường hợp bệnh nhân có suy giảm chức thận nhằm hạn chế nguy gây độc tính cho bệnh nhân 19 1.1.2.4 Mơ hình dược động học Các mơ hình dược động học một, hai ba ngăn sử dụng để miêu tả dược động học vancomycin Tuy nhiên thực tế lâm sàng, mơ hình dược động học ba ngăn sử dụng phức tạp mặt toán học Trong mơ hình dược động hai ngăn, pha phân bố (pha alpha) thường kéo dài khoảng từ 30-60 phút Sau đó, nồng độ vancomycin huyết giảm từ từ tốc độ thải trừ không đổi pha thải trừ (pha beta) 20 Đối với mơ hình dược động học ngăn, pha phân bố xem ngắn bỏ qua Thuốc thải trừ khỏi thể theo tỷ lệ định theo thời gian 21 1.1.3 Chỉ số PK/PD 1.1.3.1 PK/PD kháng sinh PK/PD số đặc tính dược động học dược lực học, áp dụng để nâng cao tính hiệu an toàn sử dụng kháng sinh Từ nghiên cứu in vitro, có ba số PK/PD liên quan đến tác dụng kháng sinh T/MIC, Cpeak/MIC AUC0-24/MIC 22,23 Đến có nhiều kháng sinh nghiên cứu cách tiếp cận PK/PD đề điều chỉnh cách sử dụng để cải thiện hiệu điều trị: beta lactam kéo dài thời gian truyền, sử dụng chế độ liều dùng 1lần ngày với aminoglycoside, …Các số PK/PD liên quan đến hiệu điều trị nhóm kháng sinh thể bảng 1.2 Bảng 1.2 Chỉ số PK/PD nhóm kháng sinh 24 Kháng sinh Kiểu diệt khuẩn Mục tiêu Chỉ số PK/PD Beta lactam Tối ưu hóa thời Clindamycin Oxazolidion Phụ thuộc thời gian gian tiếp xúc với T >MIC Erythromycin thuốc Clarithromycin Tối đa hóa nồng AUC/MIC Aminoglycosid Phụ thuộc nồng độ Fluoroquinolon độ lượng thuốc Cpeak/MIC tiếp xúc Tetracyclin Tối ưu hóa lượng AUC/MIC Glycopeptid Azithromycin Phụ thuộc thời gian thuốc tiếp xúc Ketolid 1.1.3.2 PK/PD vancomycin Vancomycin kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian Vì vậy, theo dõi nồng độ thuốc huyết tương thời điểm quan trọng Trong đó, có chứng cho thấy tác dụng thuốc phụ thuộc vào nồng độ đỉnh Cpeak mục tiêu 25 Nghiên cứu invitro mơ hình chuột nhiễm khuẩn bắp đùi có giảm bạch cầu trung tính cho thấy tỷ số diện tích đường cong nồng độ - thời gian nồng độ ức chế tối thiểu (AUC/MIC) số tốt để dự đoán tác dụng vancomycin Staphylococcus aureus bao gồm MSSA MRSA 26 (hình1.3) Trên hVISA, Rose cộng tiến hành nghiên cứu tác động vancomycin lên đề kháng chủng lựa chọn Mu3, chủng hVISA xác định Nhật Bản chủng hVISA khác phát Anh Vancomycin thiết kế chế độ lần/ngày tạo fAUC/MIC = 24 -225 Kết cho thấy tỷ lệ fAUC/MIC ≥ 164 đạt hiệu diệt khuẩn hVISA fAUC/MIC = 225 đạt hiệu đến 99,9% khả tiêu diệt với chủng hVISA 27 Dựa sở kết từ thử nghiệm in vitro, nghiên cứu lâm sàng mối liên hệ AUC/MIC hiệu vancomycin Trên bệnh nhân viêm phổi dùng vancomycin, Suzuki cộng tìm thấy khác biệt có ý nghĩa Cđáy AUC/MIC nhóm đáp ứng không đáp ứng điều trị 28 Nghiên Moise cộng nhấn mạnh vai trị dự đốn hiệu số AUC/MIC, bệnh nhân đạt AUC/MIC ≥ 350 có khả điều trị thành cơng cao gấp lần bệnh nhân không đạt AUC/MIC ≥ 400 thời gian kể từ thời điểm cấy máu dương tính lần đầu đến thời điểm cấy máu âm tính ngắn nhiều Thời gian trung bình cấy máu âm tính với nhóm có AUC/MIC ≥ 400 10 ngày, so với nhóm có AUC/MIC < 400 30 ngày (p = 0,0402) Bên cạnh đó, tất bệnh nhân nghiên cứu có %T>MIC = 100% chứng tỏ T > MIC khơng phải số dự báo hiệu vancomycin 29 Từ nghiên cứu in tro in vivo, AUC/MIC số PK/PD phù hợp để dự báo hiệu vancomycin Bản hướng dẫn đồng thuận năm 2020 IDSA khuyến cáo AUC/MIC cần đạt 400 để cải thiện hiệu điều trị vancomycin 30 Hình 1.2 Biểu diễn liên hệ số PK/PD vancomycin hiệu diệt khuẩn MRSA mơ hình nhiễm khuẩn chuột 31 10 1.1.4 Tác dụng không mong muốn Tác dụng không mong muốn liên quan đến việc sử dụng vancomycin báo cáo gồm: độc tính thận, độc tính tai, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, viêm tĩnh mạch, hội chứng người đỏ 32 Độc tính xảy thận mối quan tâm q trình sử dụng vancomycin Cơ chế xác gây độc tính thận vancomycin chưa rõ ràng, nhiên liệu cho thấy việc sử dụng vancomycinmycin gây tình trạng stress oxy hóa ống lượn gần, dẫn đến thiếu máu cục ống thận Thuốc chứng minh can thiệp vào chức tái hấp thu bình thường biểu mơ ống thận gần làm thay đổi chức ty thể tế bào 33 Các yếu tố nguy liên quan đến biến cố bao gồm tình trạng phơi nhiễm vancomycin (nồng độ đáy ≥ 15 mg/L, AUC cao, thời gian điều trị kéo dài), yếu tố thuộc bệnh nhân (tiền sử tổn thương thận cấp, suy thận mạn, bệnh nặng, nhiễm trùng) sử dụng đồng thời với thuốc độc thận khác (thuốc lợi tiểu quai, acyclovir, amphotericin B, aminoglycosid, ) Để phịng ngừa độc tính thận cần ý đến yếu tố nguy kèm theo dõi nồng độ thuốc trị liệu bệnh nhân dùng vancomycin 33,34 Độc tính tai vancomycin tác dụng không mong muốn gặp thường hồi phục Độc tính tai thường xảy bệnh nhân có vấn đề thính giác từ trước người dùng đồng thời loại thuốc gây độc cho tai aminoglycosid, bệnh nhân cao tuổi trung niên (>53 tuổi), sử dụng chế phẩm vancomycin có hàm lượng tạp chất cao Mối liên hệ độc tính tai nồng độ vancomycin máu chưa nghiên cứu đầy đủ 35,36 Hội chứng người đỏ phản ứng có hại thường gặp nhất, xảy 4-50% bệnh nhân dùng vancomycin đường tĩnh mạch, vancomycin tác động tế bào mast gây phóng thích histamin Lượng histamin phóng thích liên quan đến liều lượng tốc độ truyền vancomycin Các triệu chứng bao gồm phát ban đỏ mặt, cổ thân trên, phù mạch, hạ huyết áp, nhịp tim nhanh, co thắt đau ngực lưng Biện pháp phòng ngừa tốt để tránh tình trạng trì tốc độ 10 mg/phút 11 Ở bệnh nhân cần truyền nhanh vancomycin, điều trị dự phòng trước với diphenhydramin ranitidin 37 Giảm bạch cầu trung tính xảy liên quan đến điều trị vancomycin kéo dài Lượng bạch cầu trung tính thường hồi phục sau ngừng vancomycin 38 Viêm tĩnh mạch kích ứng chỗ tiêm hạn chế việc sử dụng liệu pháp truyền tĩnh mạch ngoại vi để giảm thời gian truyền, kết hợp với truyền ngắt quãng 39 1.1.5 Chỉ định chống định 1.1.5.1 Chỉ định Vancomycin đường tiêm tĩnh mạch định trường hợp : nhiễm khuẩn nặng nghi ngờ có chứng nhiễm MRSA; cấy vi khuẩn nhạy cảm với vancomycin kháng với loại kháng sinh khác; bệnh nhân sử dụng không đáp ứng với kháng sinh khác beta lactam 40 Hiệu vancomycin ghi nhận bệnh nhiễm khuẩn Staphylococcus aureus bao gồm viêm nội tâm mạc, nhiễm trùng huyết, nhiễm khuẩn xương khớp, nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới, nhiễm trùng da – mô mềm Đối với viêm nội tâm mạc Enterococci, vancomycin báo cáo hiệu kết hợp với aminoglycosid 40 Đối với dạng đường uống, vancomycin thường định điều trị viêm ruột kết màng giả Clostridium difficile viêm ruột Staphylococcus aureus (kể chủng MRSA) người lớn bệnh nhi < 18 tuổi 41 1.1.5 Chống định Bệnh nhân có tiền sử dị ứng vancomycin 40 1.1.6 Liều lượng cách dùng 1.1.6.1 Liều dùng Vancomycin định với liều nạp liều trì Liều nạp khuyến cáo bệnh nhân nghi ngờ có chẩn đốn xác định nhiễm khuẩn MRSA nghiêm trọng nhằm nhanh chóng đưa nồng độ thuốc máu đến khoảng 12 mục tiêu, giảm nguy nồng độ thuốc ngưỡng trị liệu thời gian đầu điều trị Các loại nhiễm khuẩn nặng bao gồm: nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc, viêm xương tủy xương, viêm phổi, viêm màng não 42 Người lớn Liều nạp: 25-30 mg/kg (tính theo cân nặng thực tế) truyền ngắt quãng không 3000mg/ngày bệnh nhân béo phì 42 Liều trì: 30-40 mg/kg/ngày (tối đa 60 mg/kg/ngày) điều chỉnh theo chức thận bệnh nhân (bảng 1.2), không vượt 4500 mg/ngày bệnh nhân béo phì 42 Bảng 1.3 Cách xác định liều tần suất sử dụng vancomycinmycin dựa CrCl 42 CrCl Liều tần suất Tổng liều hàng ngày >90 mL/phút 15mg/kg 8-12 30-45 mg/kg/ngày 51-89 mL/phút 10-20mg/kg 12 20-40mg/kg/ngày 30-50 mL/phút 10-15mg/kg 12 20-30mg/kg/ngày đến 20mg/kg 24 10-29 mL/phút 10-15mg/kg 24 7,5-15mg/kg/ngày đến 15mg/kg 48 < 10 mL/phút AKI 15mg/kg x1, sau chỉnh Khơng áp dụng liều theo nồng độ 1.1.6.2 Cách dùng Vancomycin truyền tĩnh mạch chậm để điều trị nhiễm khuẩn tồn thân Thuốc kích ứng gây hoại tử mơ nên khơng tiêm bắp Vancomycin đường uống không hiệu nhiễm khuẩn toàn thân 21 Dạng bột pha tiêm cần phải hồn ngun pha lỗng trước sử dụng cách thêm nước cất vô khuẩn vào lọ chứa vancomycin cho đạt dung dịch có nồng độ 50 mg/mL, sau tiếp tục pha lỗng dung dịch hoàn nguyên với dung dịch tiêm truyền đến nồng độ cuối mg/mL Pha loãng vancomycin dextrose 5% natri clorid 0,9% sử dụng vòng 14 ngày bảo 13 quản tủ lạnh ngày với số dung dịch tiêm truyền dextrose 5% natri clorid 0,9%, ringer lactat, ringer lactat dextrose 5% 43 Để giảm nguy gặp phản ứng có hại liên quan đến tiêm truyền, nồng độ vancomycin sau pha lỗng khơng nên vượt q mg/mL nên truyền 60 phút bệnh nhân phải giới hạn thể tích dịch, cân nhắc sử dụng nồng độ 10 mg/mL 43 Dung dịch vancomycin có độ pH thấp bị ổn định trộn với hợp chất khác Hỗn hợp dung dịch vancomycin kháng sinh nhóm β – lactam chứng minh tương kỵ mặt vật lý, gây tình trạng kết tủa tỷ lệ thuận với nồng độ vancomycin 43 1.1.7 Các phương pháp giám sát nồng độ vancomycin điều trị 1.1.7.1 Vai trò việc giám sát nồng độ vancomycin máu Các hướng dẫn giám sát nồng độ khuyến cáo cần thực TDM đối tượng bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng, sốc nhiễm khuẩn, bệnh nhân suy thận, chức thận không ổn định bệnh nhân béo phì, bệnh nhân đáp ứng lâm sàng sau 3-5 ngày điều trị có sử dụng đồng thời thuốc làm tăng nguy độc tính thận nhằm đảm bảo khả đạt đích AUC/MIC 400-600 44,5 Hướng dẫn đồng thuận giám sát nồng độ thuốc máu vanomycin năm 2009 khuyến cáo với Cđáy < 10 mg/L xuất gia tăng chủng vi khuẩn kháng thuốc dẫn đến thất bại điều trị 45 Do cần trì đích Cđáy >10 mg/L để phòng tránh gia tăng chủng tụ cầu vàng đề kháng trung gian với vancomycin Thêm vào đó, hướng dẫn đồng thuận 2020 khuyến cáo độc tính thận tăng lên Cđáy > 15-20 mg/L AUC > 600 mg.h/L 46 Vì vậy, việc giám sát nồng độ vancomycin máu cần thiết khuyến cáo rộng rãi 25 1.1.7.2 TDM vancomycin dựa Cđáy Có nhiều thơng số PK/PD đề xuất, xác định tỉ lệ AUC/MICBMD số phù hợp đánh giá hiệu điều trị vancomycin với đích AUC/MICBMD ≥ 400 Tuy nhiên, việc tính tốn AUC nhiều nồng độ thuốc máu phức tạp không phù hợp để áp dụng lâm sàng Vì vậy, 14 nồng độ đáy đồng thuận coi thông số thay cho AUC giám sát nồng độ vancomycin hướng dẫn IDSA năm 2009 Mục tiêu nồng độ đáy Cđáy > 10mg/L khuyến cáo để đảm bảo hiệu diệt khuẩn giảm nguy đề kháng Đối với nhiễm khuẩn nghiêm trọng, mục tiêu Cđáy khuyến cáo cần đạt 47,4 15-20 mg/L4 Bệnh viện Quốc tế Đồng Nai ban hành hướng dẫn giám sát nồng độ vancomycin theo Cđáy năm 2019, với mục tiêu đáy khuyến cáo 10-15 mg/L nhiễm khuẩn nhẹ 15- 20 mg/L cho nhiễm khuẩn nặng 47 1.1.7.3 TDM vancomycin dựa vào AUC Những nghiên cứu gần cho thấy phương pháp theo dõi nồng độ trị liệu vancomycin dựa vào Cđáy không thật giá trị đại diện tốt cho AUC/MIC Nhiều trường hợp Cđáy đạt mục tiêu điều trị 15-20 mg/L thất bại lâm sàng điều trị nhiễm khuẩn xâm lấn vi khuẩn gam dương 48 Năm 2020, hướng dẫn đồng thuận việc theo dõi TDM vancomycin IDSA không khuyến cáo việc theo dõi dựa nồng độ đáy vancomycin với đích 15- 20 mg/L khơng cịn đủ chứng dựa số liệu hiệu độc tính thận bệnh nhân bị nhiễm khuẩn nghiêm trọng MRSA Thay vào đó, phải hiệu chỉnh liều dựa AUC/MIC mục tiêu từ 400 -600 (giả thiết MIC = 1) Do khoảng AUC để đảm bảo hiệu điều trị giám sát độc tính thận hẹp, nên cách xác tốt để hiệu chỉnh liều vancomycin thông qua giám sát AUC Việc TDM dựa vào AUC khuyến cáo hai phương pháp: Dùng công thức dược động học bậc phương pháp ước tính theo mơ hình Bayesian Hiện Bệnh viện Quốc tế Đồng Nai, dùng phương pháp TDM vancomycin dựa vào AUC theo phương pháp Bayesian Phương pháp Bayesian phương pháp hiệu chỉnh liều dùng thông qua giá trị AUC mục tiêu đề xuất từ phần mềm tính tốn có sẵn Ưu điểm phương pháp thu thập mẫu nồng độ sớm trước thuốc đạt trạng thái cân (thường sau 3-4 liều dùng) Do đó, hiệu chỉnh liều sớm vòng 24- 48 đầu tiên, giúp sớm đạt nồng độ trị liệu; điều 15 quan trọng tình trạng nhiễm khuẩn nặng Ngồi phương pháp cần mẫu nồng độ phương pháp dược động học bậc có sẵn phần mềm để tính tốn 5,49 Nhược điểm phương pháp TDM vancomycin theo Bayesian mơ hình Bayesian xây dựng quần thể định khơng xác quần thể bệnh nhân khác không tương đồng quần thể sử dụng phần mềm 38 Bệnh viện Quốc tế Đồng Nai ban hành hướng dẫn giám sát nồng độ vancomycin theo AUC/MIC năm 2021, với mục tiêu AUC/MIC 400-600 47 1.2 Thách thức sử dụng vancomycin thực hành lâm sàng 1.2.1 Thực trạng đề kháng vancomycin Tình hình đề kháng Staphylococcus aureus vancomycin gia tăng trở thành vấn đề y tế đáng lo ngại Các nhà nghiên cứu chia Staphylococcus aureus kháng vancomycin thành ba loại: Staphylococcus aureus đề kháng vancomycin (VRSA), Staphylococcus aureus đề kháng trung gian vancomycin (VISA), Staphylococcus aureus dị đề kháng vancomycin (hVISA – hetero vancomycin intermediate Staphylococcus aureus) 9,50 Trong năm qua, chủng VRSA quốc gia khác Hoa kỳ, Bồ Đào Nha, Ấn Độ báo cáo có nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) với vancomycin ≥ 16 mg/L, ghi nhận lần Hoa Kỳ vào năm 2002 có 14 trường hợp báo cáo năm 2017 9,50 Năm 1997, lần phân lập chủng Staphylococcus aureus giảm nhạy cảm với vancomycin (MIC= 8mg/L) Theo viện Lâm Sàng Xét Nghiệm Hoa Kỳ (CLSI) chủng gọi Staphylococcus aureus đề kháng trung gian với vancomycin (VISA) Staphylococcus aureus đề kháng trung gian với glycopeptid (GISA) Tuy nhiên, theo Ủy ban thử nghiệm tính nhạy cảm Châu Âu với vi khuẩn khơng cịn phân loại đề kháng trung gian mà với chủng Staphylococcus aureus có MIC > mg/L coi đề kháng vancomycin 51, 50 Kiểu hình hVISA quần thể hỗn hợp phần lớn chủng 16 Staphylococcus aureus nhạy cảm với vancomycin (MIC ≤2 mg/L) quần thể chủng Staphylococcus aureus đề kháng với vancomycin mức VISA (MIC ≥ mg/L) Các chủng hVISA phát phương pháp vi pha loãng phương pháp pha loãng thạch với MIC vancomycin ≤ mg/L 2,50 Còn Staphylococcus aureus kháng vancomycin (VRSA) thách thức gánh nặng tương đối cao chế kháng thuốc chưa xác định rõ Tuy nhiên, tổng ca nhiễm VRSA giới hạn chế Người dễ nhiễm VRSA người điều trị kéo dài với Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA) Năm 2004, nghiên cứu Châu Âu bên cạnh MRSA, Enterococci kháng vancomycin (VRE) làm tăng tỷ lệ tử vong nhiễm trùng bệnh viện 52 VRE không gây nhiễm trùng nghiêm trọng so với loại khuẩn cầu ruột khác, chúng khó điều trị 53, 54 Nhiễm trùng VRE có liên quan đến việc thời gian nằm viện kéo dài, tăng tỷ lệ tử vong nhiễm khuẩn bệnh viện, làm gia tăng mối đe dọa sức khoẻ cộng đồng Cụ thể, bệnh nhân có nguy nhiễm VRE bao gồm bệnh nhân bị bệnh nặng suy giảm miễn dịch (bệnh nhân khoa Hồi sức tích cực, bệnh nhân ung thư có thủ thuật cấy ghép), người điều trị vancomycin kéo dài 53 Năm 2008, theo báo cáo bệnh viện Chợ Rẫy có 8% số chủng Staphylococcus aureus phân lập đề kháng với vancomycin Tuy nhiên, đến năm 2009, phần lớn bệnh viện kể Chợ Rẫy khơng có chủng Staphylococcus aureus đề kháng với vancomycin trừ số bệnh viện tỉnh bệnh viện trực thuộc Sở y tế cho kết đáng nghi ngờ tỉ lệ kháng vancomycin Staphylococcus aureus, ví dụ 60,9% Staphylococcus aureus kháng vancomycin bệnh viện ng Bí, 24,1% bệnh viện Bình Định 15,6% bệnh viện Xanh Pôn 55 Theo trung tâm Kiểm sốt Phịng ngừa dịch bệnh (CDC), phân loại chủng Staphylococcus aureus nhạy cảm với vancomycin dựa theo nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) 53,54 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 17 1.2.2 Thực trạng triển khai TDM vancomycin theo phương pháp Bayesian Tại Việt Nam Hướng dẫn Bộ Y Tế quản lý sử dụng kháng sinh năm 2020 khuyến khích sở Y tế đủ điều kiện triển khai giám sát điều trị thông qua định lượng nồng độ thuốc máu số kháng sinh nhóm aminoglycoside glycopeptid 56 Một số bệnh viện bắt đầu triển khai xây dựng áp dụng quy trình TDM vancomycin sở Bệnh viện bắt đầu nghiên cứu từ năm 2011 57 Bệnh viện Đại học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh từ năm 2017 58 Tại bệnh viện Bạch Mai, quy trình giám sát nồng độ vancomycin bước đầu thực qua nghiên cứu Đỗ Thị Hồng Gấm (2014) 57 Lê Vân Anh (2015) với phương thức truyền ngắt quãng Tiếp theo, nghiên cứu Trần Duy Anh (2017) Hồ Trọng Toàn (2018) tiếp tục nghiên cứu áp dụng cải thiện phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục bệnh nhân khoa Hồi sức tích cực 59 Từ đó, Bệnh viện Bạch Mai thức ban hành “Hướng dẫn sử dụng giám sát điều trị vancomycin bệnh nhân người lớn” vào ngày 04/01/2019 dựa theo dõi nồng độ Cđáy 60 Sau bảng đồng thuận năm 2020 IDSA ban hành quy trình giám sát nồng độ thuốc hiệu chỉnh liều dựa AUC đối tượng bệnh nhân người lớn trẻ em bệnh viện ban hành, ưu tiên sử dụng phương pháp ước đoán Bayesian để hiệu chỉnh liều 61 Nghiên cứu tác giả Trịnh Thị Vân Anh tổng kết đánh giá hiệu triển khai phương pháp đối tượng bệnh nhi Bệnh viện bạch Mai 62 Kết ghi nhận độ lệch dự đoán quan sát giảm đáng kể sau cập nhật thông tin TDM vancomycin bệnh nhân xuống 5%, tỷ lệ đạt đích nghiên cứu tăng từ 43% lên 73,6% lần định lượng thứ Hiện có nghiên cứu triển khai đánh giá hiệu chương trình TDM vancomycin dựa AUC theo phương pháp ước đoán Bayesian đối tượng bệnh nhân người lớn nghiên cứu tác giả Lê Thị Minh Hằng bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức (2022) Kết ghi nhận từ nghiên cứu cho thấy khả ước đoán Bayesian chấp nhận tỷ lệ đạt đích tăng đáng kể từ 48,39% lên 70,96% sau hiệu chỉnh liều dựa AUC theo ước đoán Bayesian Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 18 Trên Thế Giới Nghiên cứu tác giả Pai Neely (2014) ghi nhận kết tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu điều trị tăng từ 19% nhóm bệnh nhân TDM theo phương pháp Cđáy lên 70% nhóm tiến hành TDM theo phương pháp AUC/MIC 63 Nghiên cứu Vali cộng (2021) thực so sánh nhóm bệnh nhân phẫu thuật mạch máu sử dụng vancomycin với liều dựa AUC ước đoán theo Bayesian nhóm đối chứng, kết ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân đạt AUC cao đáng kể so với nhóm đối chứng (63,8% so với 41,7%, p < 0,005) 64 Năm 2022, Ueda cộng thực nghiên cứu đánh giá hiệu việc sử dụng AUC ước đoán theo phương pháp Bayesian với việc đo nồng độ đáy điều trị nhiễm khuẩn MRSA cho bệnh nhân Kết ghi nhận tỷ lệ đạt đích AUC từ 400- 600 mg.h/L vào ngày đầu tiên, ngày thứ hai trạng thái cân 40,0%, 47,3% 54,2% 65 Như giới, phương pháp TDM vancomycin đạt mục tiêu AUC theo ước đoán Bayesian triển khai nhiều quần thể bệnh nhân khác Khi so sánh với mục tiêu nồng độ đáy, mục tiêu điều trị theo AUC/MIC ghi nhận tỷ lệ độc tính thận thấp hơn, hạn chế số lần lấy mẫu, rút ngắn thời gian điều trị mà không ảnh hưởng đến hiệu Tiêu biểu nghiên cứu Neely cộng (2018) thực nghiên cứu hồi cứu, 252 bệnh nhân theo dõi cách sử dụng nồng độ đáy mục tiêu 10- 20 mg/L năm so với mục tiêu AUC 400- 600 mg.h/L năm thứ thứ Độc tính thận xảy 8% bệnh nhân năm 0% -2% năm thứ hai thứ ba (p =0,01) 66 Các kết từ nghiên cứu đa phần cho thấy hiệu TDM dựa AUC theo ước đoán Bayesian cải thiện đáng kể tỷ lệ độc tính thận so với phương pháp TDM theo nồng độ đáy 1.3 Các hướng dẫn theo dõi nồng độ vancomycin trị liệu giới 1.3.1.Hướng dẫn đồng thuận năm 2009 từ hiệp hội ASHP, IDSA, SIDP Năm 2009, đồng thuận hiệp hội ASHP, IDSA, SIDP việc thực TDM vancomycin người lớn công bố, gồm điểm sau: Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 19 Thông số AUC/MIC ≥ 400 xem mục tiêu điều trị để đạt hiệu lâm sàng khuyến cáo theo dõi nồng độ đáy vancomycin trạng thái ổn định tiêu chí trung gian đại diện cho AUC/MIC vancomycin với MIC ≤ mg/L bệnh nhân có chức thận bình thường 67 Nồng độ đáy vancomycin < 10 mg/L liên quan đến chủng S.aureus dị kháng với vancomycin (h VISA) nên cần trì nồng độ đáy vancomycin 10 mg/L để tránh đề kháng thuốc 67 Đối với bệnh nhiễm khuẩn nặng nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc, viêm xương xương tủy, viêm màng não viêm phổi bệnh viện S.aureus , cần đạt mục tiêu nồng độ đáy vancomycin 15-20 mg/L Để nhanh chóng đạt nồng độ đáy mục tiêu cho bệnh nhân này, dùng liều nạp 25-30 mg/kg (dựa cân nặng thực tế) 67 Trường hợp MIC ≥ mg/L, mục tiêu AUC/MIC ≥ 400 thường không đạt dùng chế độ liều vancomycin thông thường bệnh nhân có chức thận bình thường, nên lựa chọn thuốc khác thay 67 Khuyến cáo theo dõi nồng độ đáy vancomycin để giảm độc tính thận bệnh hân cần trì nồng độ đáy từ 15-20 mg/L, bệnh nhân dùng đồng thời với thuốc gây độc thận, người có chức thận khơng ổ định người cần điều trị kéo dài (trên 3-5 ngày) Nên theo dõi nồng độ đáy thường xuyên để ngăn ngừa độc tính bệnh nhân huyết động khơng ổ định 60 Dữ liệu độc tính vancomycin truyền liên tục so với truyền ngắt quãng tranh cãi chưa đầy đủ khuyến cáo vấn đề 67 1.3.2 Hướng dẫn đồng thuận cập nhật năm 2020 từ hiệp hội ASHP, IDSA, SIDP PIDS Sau 11 năm từ đồng thuận đàu tiên, dựa sở cập nhật, đánh giá liệu khoa học có tranh cãi liên quan đến việc sử dụng TDM vancomycin, tháng 03/2020, hiệp hội ASHP, IDSA, PIDS công bố hướng dẫn đồng thuận cập nhật thực TDM vancomycin Bản đồng thuận có thêm Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 20 khuyến cáo đối tượng bệnh nhân đặc biệt: bệnh nhân nhi, bệnh nhân béo phì, bệnh nhân có bệnh thận sử dụng liệu pháp thay thận Những điểm TDM vancomycin Đối với bệnh nhân nghi ngờ có chứng nhiễm khuẩn MRSA nghiêm trọng, cần đạt AUC/MIC mục tiêu 400-600 (giả định MIC BMD vancomycin 1mg/L) để đạt hiệu lâm sàng đồng thời cải thiện tính an tồn cho bệnh nhân 67 Việc theo dõi nồng độ đáy mục tiêu vancomycin 15-20 mg/L khơng cịn khuyến cáo khơng đủ chứng dựa liệu hiệu - độc tính thận bệnh nhân bị nhiễm khuẩn nặng MRSA Khơng có đủ chứng để đưa khuyến nghị nên dùng nồng độ đáy hay giá trị AUC để theo dõi nồng độ trị liệu vancomycin cho bệnh nhân nhiễm MRSA không xâm lấn nhiễm khuẩn khác 67 Theo dõi nồng độ vancomycin khuyến cáo bệnh nhân nhiễm MRSA nghiêm trọng nhằm trì mức AUC mục tiêu (giả định MICBMD mg/L trừ xác định mức MIC lớn nhỏ mg/L) Ngoài ra, việc theo dõi nồng độ vancomycin khuyến cáo cho bệnh nhân có nguy gặp độc tính thận (ví dụ, bệnh nhân nặng dùng đồng thời thuốc có độc tính thận), bệnh nhân có chức thận khơng ổn định (suy thận tăng thải thận), bệnh nhân sử dụng vancomycin kéo dài (trên đến ngày) Tần suất theo dõi cần dựa đánh giá lâm sàng nên theo dõi thường xuyên hàng ngày bệnh nhân có huyết động khơng ổn định (ví dụ, người mắc bệnh thận giai đoạn cuối), theo dõi tuần bệnh nhân huyết động ổn định 67 Khi MICBMD > 1mg/L, khả đạt mục tiêu AUC/MIC ≥ 400 thấp sử dụng liều thông thường để định thay đổi phác đồ điều trị nên dựa đánh giá lâm sàng Ngoài ra, MICBMD < 1mg/L, không khuyến cáo giảm liều để đạt mục tiêu AUC/MIC 67  Truyền ngắt quãng truyền liên tục Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 21 Truyễn tĩnh mạch liên tục sử dụng thay chế độ truyền ngắt quãng không đạt AUC mục tiêu Do lấy mẫu thời điểm chỉnh liều cách thay đổi tốc độ truyền nên tăng khả đạt mục tiêu điều trị, lợi chế độ truyền liên tục bệnh nhân nặng Nguy xuất độc tính thận sử dụng chế độ truyền liên tục tương đương thấp so với truyền ngắt quãng nồng độ mục tiêu trạng thái ổn định 67  Phương pháp ước tính AUC/MIC Do khoảng giá trị AUC để đảm bảo hiệu giảm thiểu độc tính thận vancomycin hẹp, cách xác tối ưu để hiệu chỉnh liều vancomycin thông qua việc theo dõi nồng độ vancomycin dựa theo AUC Có thể thực việc cách: TDM theo nồng độ: Sử dụng phần mền ước tính theo phương pháp Bayesian Trong đó, áp dụng mơ hình dược động học vancomycin xây dựng trước làm mơ hình Bayesian ban đầu để tối ưu hóa sử dụng vancomycin dựa việc thu thập nồng độ vancomycin, với nồng độ đáy Trong đó, ưu tiên lấy mẫu đo nồng độ (1 đến sau kết thúc truyền cuối khoảng cách đưa thuốc) để ước tính AUC theo phương pháp Bayesian Chỉ sử dụng Cđáy ước tính AUC theo phương pháp Bayesian số bệnh nhân, cần có thêm liệu nhiều đối tượng bệnh nhân để đánh giá tính khả thi phương pháp 67 TDM theo nồng độ: thu thập nồng độ trạng thái ổn định, gồm nồng độ đỉnh (Cđỉnh) sau pha phân bố thời điểm sau truyền 1-2 nồng độ đáy (Cđáy) vào cuối khoảng cách đưa thuốc (ngay trước bắt đầu truyền liều tiếp theo), không bắt buộc tốt nên lấy nồng độ liều (nếu có thể) sử dụng phương trình động học bậc để ước tính AUC 60 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 22 Bảng 1.4 Các thông số dược động học ước tính AUC phương trình động học bậc 67 Thông số Công thức Hằng số thải Nồng độ đỉnh thật (mg/L) Nồng độ đáy thật (mg/L) Độ thải vancomycin 𝐶𝑙𝑣𝑎𝑛𝑐𝑜𝑚𝑦𝑐𝑖𝑛 (𝐿/ℎ) 𝑉𝑑 𝐶đỉ𝑛ℎ = −𝑘 (𝑇1−𝑇𝑖𝑛𝑓) 𝑒 𝑒 𝑘𝑒 = 𝐶đỉ𝑛ℎ 𝑡ℎậ𝑡 𝐶đá𝑦 𝑡ℎậ𝑡 = 𝐶đá𝑦 × 𝑒 −𝑘𝑒(𝑇𝑎𝑢−𝑇2) 𝐶𝑙𝑣𝑎𝑛𝑐𝑜𝑚𝑦𝑐𝑖𝑛 = 𝑉𝑑 𝑥 𝑘𝑒 (L/h) Thể tích phân bố (L) AUC (mg.h/L) 𝑉𝑑 = 𝐷𝑜𝑠𝑒 (1 − 𝑒 −𝑘𝑡 ) 𝑡𝑘𝑒 (𝐶𝑚𝑎𝑥 − [𝐶𝑚𝑖𝑛 𝑒 −𝑘𝑡 ]) 𝐴𝑈𝐶0−24 = (𝐴𝑈𝐶𝑖𝑛𝑓 + 𝐴𝑈𝐶𝑒𝑙𝑖𝑚 ) 24 𝑡𝑎𝑢 Cđỉnh : nồng độ đỉnh vanco trạng thái ổn định (mg/L); Cđáy: nồng độ đáy vancomycin trạng thái ổn định (mg/L); T1: thời điểm lấy mẫu Cđỉnh kể từ truyền vancomycin (h); T2: Thời điểm lấy mẫu Cđáy kể từ truyền vancocomycin (h); Tinf: thời gian truyền vancocomycin (h); Tau: khoảng cách liều(h) Hiệu chỉnh liều vancomycin theo AUC Thực chỉnh liều dựa phương pháp dược động học tuyến tính: trì khoảng cách liều, thay đổi tổng liều hàng ngày dẫn đến thay đổi tỷ lệ với AUC 68 Tổng liều = (AUCmục tiêu /AUCcũ ) x tổng liều cũ Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 23 1.3.3 Một số điểm khác biệt nội dung Hướng dẫn TDM vancomycin năm 2009 2020 IDSA Bảng 1.5 So sánh số nội dung Hướng dẫn TDM vancomycin năm 2009 2020 IDSA Thông số IDSA 2009 IDSA 2020 Mục tiêu Truyền ngắt quãng: Cđáy 15- 20 Mục tiêu AUC/MIC = 400-600 điều trị mg/L (với MIC≤1) bệnh nhân (với MIC≤1) có mức lọc cầu thận bình thường Khuyến cáo phác đồ truyền Không khuyến cáo phác đồ truyền ngắt quãng liên tục liên tục Liều nạp Truyền ngắt quãng 25 -30 mg/kg, Truyền ngắt quãng 20 -35 mg/kg, tối đa 2000mg tối đa 3000mg Truyền liên tục: 15- 20mg/kg Lấy máu Trong vòng 30 phút trước liều thứ AUC theo phương trình dược động định trì thứ lượng học bậc 1: lấy mẫu điểm Cđỉnh Cđáy Lấy nồng độ Cđỉnh sau kết thúc truyền 01 – 02 giờ, Cđáy lấy mẫu trước truyền liều tiếp theo, nên lấy mẫu khoảng liều AUC theo ước doán Bayesian dựa thu thập nồng độ, với nồng độ đáy Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 24 1.4 Một số nghiên cứu liên quan đến đề tài Bảng 1.6 Một số nghiên cứu liên quan đến đề tài Tác giả, năm Đối tượng, Phương nơi nghiên pháp Kết nghiên cứu cứu Nguyễn Thị Mai Hồ sơ bệnh án Nghiên Anh, 2019 69 cứu Đa số bệnh nhân định bệnh nhân cắt ngang mô vancomycin theo kinh nghiệm định tả thường có phối hợp với beta vancomycin lactam 21% bệnh nhân áp (n=138) dụng chế độ liều nạp 20-40 Bệnh mg/kg 35,7% bệnh nhân viện Thanh Nhàn hiệu chỉnh liều vancomycin phù hợp số bệnh nhân có thay đổi hệ số thải creatinin 2,9% bệnh nhân gặp phản ứng giả dị ứng độc thận Trần Ngọc Hồ sơ bệnh án Nghiên Phương Minh, bệnh nhân cắt ngang mơ nhóm có TDM nhóm khơng 2019 70 cứu Tỷ lệ đáp ứng lâm sàng định tả TDM Nhóm tuân thủ TDM vancomycin vancomycin có đáp ứng lâm (n = 200) sàng cải thiện đáng kể so với Bệnh viện Đại nhóm khơng TDM học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 25 Fatima Khalifa Bệnh nhân Cắt ngang mô TDM dựa vào nồng độ đỉnh Al-Sulaiti et al, trưởng thành tả 2019 71 nồng độ đáy có hiệu lâm điịnh sàng cao so với TDM vancomycin dựa nồng độ Tỷ lệ giảm (n=65) bạch cầu trung tính độc tính thận hai nhóm khơng có khác biệt Meng L cộng 296 bệnh nhân Cắt ngang mô Tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu 72 điều trị tả theo AUC/MIC cao tỷ lệ đạt mục tiêu theo Cđáy Tỷ lệ độc tính vancomycin thận nhóm TDM theo Cđáy 11% cao nhóm TDM theo AUC 9,4 % Oda k cộng 74 bệnh nhân Cắt ngang mô Tỷ lệ xảy tổn thương thận cấp (2020) 73 điều trị tả nhóm TDM theo Cđáy 28,8% cao sơn so với nhóm TDM theo vancomycin AUC 9,1% Việc TDM theo AUC xác định yếu tố độc lập để giảm tỷ lệ mắc tổn thương thận cấp thông qua phân tích hồi quy Cox (HR 0,168; CI 95% 0,034 – 0,839) phân tích hồi quy logistic (OR 0,037; CI 95% 0,003-0,285) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 26 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Tất HSBA bệnh nhân điều trị nội trú Bệnh viện Quốc Tế Đồng Nai từ 01/12/2020 đến 31/05/2022, định vancomycin giám sát nồng độ trị liệu thỏa mãn tiêu chuẩn chọn mẫu không thuộc tiêu chuẩn loại trừ Tiêu chuẩn chọn mẫu Bệnh nhân từ đủ 18 tuổi trở lên nhập viện điều trị, định vancomycin ≥ ngày, có kết định lượng nồng độ vancomycin máu lần Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân ung thư; HIV số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối < 1000 tế bào/mm3; dị ứng vancomycin; tiền sử viêm phúc mạc kháng thuốc tái phát; dùng vancomycin để dự phòng nhiễm trùng sau phẫu thuật; thai kỳ; đối tượng lấy mẫu máu theo đánh giá bác sĩ lâm sàng; vô niệu (lượng nước tiểu < 100 mL/ngày); thiếu máu có triệu chứng huyết sắc tố < g/dL 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu thu thập liệu Phương pháp TDM vancomycin theo Cđáy: thực giai đoạn 01/12/2020 - 31/08/2021 Phương pháp TDM vancomycin theo AUC/MIC: thực giai đoạn 01/09/2021 – 31/05/2022 Việc giám sát nồng độ thuốc vancomycin Bệnh viện Quốc Tế Đồng Nai theo hai quy trình tóm tắt hình 2.1 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 27 TDM theo Cđáy TDM theo AUC/MIC Truyền ngắt quãng Truyền ngắt quãng Liều nạp 25-30mg/kg Liều nạp 25-30mg/kg Liều trì dựa CrCl Liều trì dựa CrCl Lấy mẫu vòng 30 phút trước liều thứ (Cđáy) Lấy mẫu vòng 30 phút trước liều thứ (Cđáy) Mục tiêu: 10-20 mg/L (Nặng 15-20 mg/L) Ước tính AUC theo mơ Bayesian Mục tiêu: AUC 400-600 mg x L/h Không Hiệu chỉnh liều Định lượng lại Cđáy sau 24-48h Đạt Khơng Duy trì, theo dõi Hiệu chỉnh theo liều xuất từ phần mềm Định lượng lại Cđáy sau 24-48h Tính lại AUC theo Bayesian Đạt Duy trì liều, định lượng lại vịng tuần Hình 2.1: Sơ đồ tóm tắt quy trình TDM vancomycin Bệnh viện Quốc Tế Đồng Nai ban hành tháng 1/08/2021, mã tài liệu: DNIH-SOP-PHA-GEN-006 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 28 2.2.2 Cách tiến hành - Bước 1: Dùng phần mềm quản lý bệnh viện để lọc HSBA có định vancomycin phù hợp với tiêu chuẩn lựa chọn tiêu chuẩn loại trừ Lập danh sách họ tên bệnh nhân, mã bệnh án, ngày vào viện, ngày xuất viện Trình lãnh đạo khoa dược- phòng kế hoạch tổng hợp duyệt Đối chiếu với phòng kế hoạch tổng hợp lấy mã lưu trữ hồ sơ bệnh án - Bước 2: Vào kho lưu trữ hồ sơ bệnh án, thu thập đầy đủ bệnh án theo danh sách để ghi chép thông tin bệnh nhân vào phiếu thu thập thông tin bệnh nhân (phụ lục 4) - Bước 3: Thống kê, phân tích liệu, so sánh hai giai đoạn - Bước 4: Đánh giá mối tương quan AUC/MIC Cđáy cách:  Dùng phương trình hồi quy tuyến tính  Khảo sát mối tương quan số lượng BN đạt mục tiêu Cđáy số lượng BN đạt mục tiêu AUC/MIC bảng 2x2 - Bước 5: Phân tích hồi quy logistic đơn biến Khảo sát yếu tố liên quan như: nhóm tuổi, giới tính, BMI, độ thải creatinine CrCl < 50 mL/phút đếntỷ lệ đạt mục tiêu AUC/MIC Sơ đồ tóm tắt nghiên cứu trình bày hình 2.2 Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 29 Mục tiêu 1: Khảo sát kết theo dõi nồng độ vancomycin theo hai thông số PK/PD Cđáy AUC/MIC Nhóm1: TDM theo nồng độ đáy (01/12/2020 31/08/2021) Hồi cứu hồ sơ Bệnh nhân định Vancomycin thuộc tiêu chuẩn chọn mẫu, không thuộc tiêu chuẩn loại trừ Mục tiêu 2: Khảo sát mối tương quan mục tiêu Cđáy mục tiêu AUC/MUC, khảo sát yếu tố liên quan đến tỷ lệ đạt mục tiêu AUC/MIC Nhóm 2: TDM theo AUC/MIC (01/09/2021 31/05/2022) Hình 2.2 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Hồi cứu hồ sơ Đặc điểm mẫu nghiên cứu Đặc điểm nhiễm khuẩn Đặc điểm sử dụng vancomycin Thời gian truyền, liều dùng khoảng cách liều Hiệu điều trị Đặc điểm độc tính thận Yếu tố nguy làm tăng độc tính thận 1.Khảo sát mối tương quan Cđáy với AUC/MIC phương pháp TDM vancomycin theo AUC/MIC 2.Khảo sát yếu tố liên quan đến tỷ lệ đạt mục tiêu AUC/MIC Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 30 2.2.3 Các tiêu nghiên cứu tiêu chí đánh giá Nghiên cứu hồi cứu mô tả dựa liệu thu thập từ HSBA Danh sách bệnh nhân sử dụng vancomycin định giám sát nồng độ thuốc máu trích xuất từ hệ thống phần mềm quản lý bệnh viện 2.2.3.1 Mục tiêu 1: Khảo sát kết theo dõi nồng độ vancomycin theo hai thông số PK/PD Cđáy AUC/MIC Mỗi hồ hơ bệnh án thu thập theo tiêu chuẩn lựa chọn tiêu chuẩn loại trừ vào “Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân” (Phụ lục 1) Đặc điểm mẫu nghiên cứu - Tuổi: năm trừ năm sinh - Nhóm tuổi: tỷ lệ bệnh nhân nhóm tuổi - Giới tính: nam/nữ tổng số bệnh nhân - Cân nặng: ghi nhận cân nặng thực tế bệnh nhân lúc vào viện - BMI: ghi nhận BMI thực tế HSBA, phân loại BMI theo Châu Á - Bệnh lý mắc kèm: tỷ lệ loại bệnh mắc kèm tổng số bệnh nhân - Chức thận nền: áp dụng công thức Cockcroft – Gault Đặc điểm độ thải creatinin bệnh nhân khơng béo phì Độ thải creatinin (ClCr) bệnh nhân: tính theo ơng thức CockCroft – Gault 74 Trong nồng độ creatinine huyết cân nặng bệnh nhân lấy thời điểm bệnh nhân bắt đầu sử dụng phác đồ vancomycin 𝐶𝑟𝐶𝑙 (𝑚𝑙/𝑝ℎú𝑡 ) = (140 − 𝑡𝑢ổ𝑖 ) × 𝑇𝐵𝑊 (× 0,85 𝑛ế𝑢 𝑔𝑖ớ𝑖 𝑡í𝑛ℎ 𝑛ữ) 𝑆𝑐𝑟(𝑚𝑔/𝑑𝑙) × 72  Đặc điểm độ thải creatinin bệnh nhân béo phì Khi cân nặng bệnh nhân vượt 30% cân nặng thể lý tưởng độ thải creatinin ước tính phương pháp khác Lúc này, cân nặng thể lý tưởng cân nặng thể hiệu chỉnh thay trị số cân nặng thể thực tế Cân nặng thể hiệu chỉnh = IBW + 0,4 (ABW – IBW) IBW = chiều cao (cm) – 100 (nếu nam) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 31 IBW = chiều cao (cm) – 105 (nếu nữ) - Bệnh nhân thở máy: tỷ lệ bệnh nhân thở máy tổng số bệnh nhân - Khoa điều trị: số bệnh nhân phân bố theo khoa điều trị Đặc điểm nhiễm khuẩn - Vị trí nhiễm khuẩn: tỷ lệ loại nhiễm khuẩn tổng số bệnh nhiễm - Đặc điểm vi sinh: đặc điểm nuôi cấy, tỷ lệ ni cấy, chủng vi khuẩn, tỷ lệ dương tính, đặc điểm kết vi sinh Giá trị MIC vi khuẩn (nồng độ ức chế tối thiểu vi khuẩn) Bệnh viện Quốc Tế Đồng Nai chưa thực đo, quy ước kết MIC Đặc điểm sử dụng vancomycin - Kháng sinh phối hợp với vancomycin: tỷ lệ kháng sinh phối hợp tổng số bệnh nhân - Số ngày điều trị kháng sinh: ngày kết thúc trừ ngày bắt đầu sử dụng vancomycin - Hiệu chỉnh liều: tỷ lệ bệnh nhân hiệu chỉnh liều tổng bệnh nhân theo dõi nồng độ trị liệu vancomycin Thời gian truyền, liều dùng khoảng cách liều - Thời gian truyền: tỷ lệ bệnh nhân theo khung thời gian truyền tổng số bệnh nhân - Đặc điểm liều nạp: tính theo cân nặng bệnh nhân - Đặc điểm liều trì: tỷ lệ bệnh nhân theo mức độ liều trì tổng số bệnh nhân - Khoảng cách liều: ghi nhận theo mức lọc cầu thận với chế độ liều -1224 - Đặc điểm nồng độ đáy mục tiêu, nồng độ đáy trạng thái ổn định Hiệu điều trị - Tính hợp lý định vancomycin: Đánh giá sau có kết kháng sinh đồ, Có/khơng việc ngừng sử dụng vancomycin kết vi sinh gam âm Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 32 - Đánh giá đáp ứng lâm sàng/cận lâm sàng: đánh giá hiệu điều trị dựa vào giảm nhiệt độ, cải thiện kết cận lâm sàng: CRP, Procalcitonin, bạch cầu bệnh nhân xuất viện + Có đáp ứng khơng sốt ( thân nhiệt < 380C) + Bạch cầu khoảng ( 4.0- 10.0) 10^3/uL + Procalcitonin < 0,05 ng/mL + CRP khoảng ( 0- 6) mg/L - Tổng số ngày nằm viện: ngày kết thúc nằm viện trừ ngày nhập viện - Kết điều trị: ghi nhận dựa vào kết luận bác sỹ HSBA bệnh nhân xuất viện Tỷ lệ khỏi bệnh, đỡ giảm, không thay đổi, nặng tử vong ghi nhận tổng số bệnh nhân Đặc điểm độc tính thận - Tổn thương thận cấp: có/khơng tăng creatinin sau sử dụng vancomycin so với creatinine nền, phân loại theo tiêu chuẩn RIFLE Phân loại theo RIFLE: Ghi nhận mức creatinin trước dùng vancomycin mức creatinin trước định lượng nồng độ đáy vancomycin máu, phân loại mức độ tổn thương theo tiêu chuẩn RIFLE (bảng 2.1), ghi nhận tỷ lệ xuất đặc điểm độc tính thận mẫu nghiên cứu Trong trường hợp phân loại theo thay đổi creatinin theo thay đổi độ thải creatinin mức độ khác lựa chọn mức độ nghiêm trọng 75 Bảng 2.1 Phân loại RIFLE 75 Mức độ Tiêu chí xác định R- nguy Tăng nồng độ creatinine 1,5 lần GFR giảm ≥25% I- tổn thương Tăng nồng độ creatinine lần GFR giảm ≥50% F- suy Tăng nồng độ creatinine lần GFR giảm ≥75% L- chức Cần điều trị thay thận thời gian > tuần E- giai đoạn cuối Cần điều trị thay thận thời gian > tháng Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 33 Yếu tố nguy làm tăng độc tính thận - Đặc điểm điều trị vancomycin > – ngày: tỷ lệ bệnh nhân có/khơng sử dụng vancomycin > -5 ngày tổng số bệnh nhân - Đặc điểm thuốc đồng thời gây độc thận: tỷ lệ thuốc gây độc thận tổng số bệnh nhân 2.2.3.2 Khảo sát mối tương quan mục tiêu Cđáy mục tiêu AUC/MUC yếu tố liên quan đến tỷ lệ đạt mục tiêu AUC/MIC - Phương trình hồi quy tuyến tính; hệ số tương quan R - Mối tương quan số BN đạt mục tiêu Cđáy số BN đạt mục tiêu AUC/MIC Khảo sát yếu tố liên quan như: giới tính, nhóm tuổi, BMI, độ thải creatinin CrCl < 50 mL/phút đến việc đạt mục tiêu điều trị theo AUC/MIC 2.3 Phương pháp xử lý thống kê Dữ liệu nhập thống kê phần mềm Microsoft Excel SPSS Statistics 2.3.1 Trình bày số liệu - Biến phân loại: trình bày dạng tần số tỷ lệ % - Biến liên tục: TB ± ĐLC giá trị nhỏ - giá trị lớn phân phối chuẩn; trung vị phân phối không chuẩn 2.3.2 Các phép kiểm sử dụng - Thống kê mô tả để xác định tần số , tỷ lệ phần trăm, số trung bình; - So sánh hai tỷ lệ: sử dụng phép thử Chi bình phương hay Fiher xác; - So sánh hai giá trị trung bình: T-test phân phối chuẩn Mann Whitney UTest phân phối khơng chuẩn; - Phân tích tương quan: Hồi quy tuyến tính; Logistic đơn biến *Kết nghiên cứu có ý nghĩa thống kê P< 0,05 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 34 2.4 Đạo đức nghiên cứu Đây nghiên cứu dựa việc thu thập liệu từ hồ sơ điều trị nội trú người bệnh Tất thơng tin bệnh nhân bảo mật hồn tồn phục vụ cho mục đích nghiên cứu khoa học Nghiên cứu Hội Đồng đạo đức nghiên cứu y sinh học Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh phê duyệt theo định số 277/HĐĐĐ ngày 10 tháng 03 năm 2022 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 35 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Trong thời gian từ tháng 12/2020 đến tháng 05/2022, ghi nhận 121 bệnh nhân tiến hành TDM theo TDM theo nồng độ đáy, đo AUC/MIC định vancomycin bệnh nhiễm khuẩn, có 14 bệnh nhân thuộc tiêu chuẩn loại trừ, bệnh nhân dấu Do đó, việc nghiên cứu tiến hành 100 bệnh nhân lại Phần mềm bệnh viện Phòng KHTH 121 HSBA - Kho lưu trữ Mất dấu 07 hồ sơ Loại trừ: + BN 90 mL/phút 19 (38%) 15 (30%) 76,6 ± 34,7 74,3 ± 37,2 26 (52%) 20 (40%) 23 (46%) 25 (50%) (2%) (10%) Bệnh lý mắc kèm 0,62 Chức thận Trung bình CrCl 0,64 0,75 Khoa điều trị Khoa ngoại chấn thương chỉnh hình Khoa nội Khoa cấp cứu 0,59 Nhìn chung nhóm thực TDM vancomycin theo Cđáy khơng khác biệt so với nhóm TDM vancomycin theo AUC/MIC cụ thể: Tuổi trung bình nhóm TDM theo Cđáy mẫu nghiên cứu 62 ± 14, dao động từ 29 đến 95 tuổi, tương đồng với nhóm TDM theo AUC/MIC tuổi trung bình 65 ± 15, dao động từ 37 đến 94 tuổi Nhóm bệnh nhân ≥ 60 tuổi chiếm tỷ lệ cao Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 38 hai phương pháp Về đặc điểm giới tính tỷ lệ nam nữ tương đồng hai phương pháp Sự phân bổ cân nặng hai giai đoạn có khuynh hướng giống nhau, trung bình cân nặng nhóm TDM vancomycin theo Cđáy 56,5 tương đồng với trung bình cân nặng nhóm TDM vancomycin theo AUC/MIC 60,1 Tuy nhiên, BMI mức nguy béo phì phương pháp TDM theo AUC/MIC có xu hướng cao phương pháp TDM theo Cđáy 20% Bệnh lý suy tim ghi nhận nhiều phương pháp đo, tiếp đến bệnh lý đái tháo đường Bệnh lý tim mạch rung nhĩ, nhồi máu tim ghi nhận nhóm TDM theo Cđáy Có tương đồng trung bình độ thải creatinin hai nhóm 76,6 ± 34,7 nhóm TDM theo Cđáy 74,3 ± 37,2 nhóm TDM theo AUC/MIC, với P> 0,05 Sự phân bố bệnh nhân khoa điều trị tương ứng hai phương pháp đo, bệnh nhân phân bố nhiều khoa nội khoa ngoại chấn thương chỉnh hình với tỷ lệ 98% TDM theo Cđáy 90% TDM theo AUC/MIC 3.1.2 Đặc điểm bệnh nhiễm khuẩn đối tượng nghiên cứu 3.1.2.1 Vị trí nhiễm khuẩn Đặc điểm số bệnh nhiễm khuẩn mà bệnh nhân mắc phải thời điểm sử dụng vancomycin trình bày bảng 3.2 Bảng 3.2 Số bệnh nhiễm khuẩn mắc phải thời điểm sử dụng vancomycin bệnh nhân TDM theo TDM theo Cđáy AUC/MIC N=50,(%) N=50,(%) bệnh nhiễm khuẩn 40 (80%) 42 (84%) bệnh nhiễm khuẩn (18%) (14%) bệnh nhiễm khuẩn ( 2%) (2%) Số bệnh nhiễm khuẩn mắc phải bệnh nhân Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn P Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 39 Nhìn chung mẫu nghiên cứu số bệnh nhân mắc loại nhiễm khuẩn ghi nhận nhiều hai phương pháp, mắc đồng thời loại nhiễm khuẩn chiếm tỷ lệ tương đương Ở nhóm TDM theo Cđáy có bệnh nhân mắc đồng thời viêm phổi, viêm mô tế bào, nhiễm khuẩn đường tiết niệu nhóm TDM theo AUC/MIC bệnh nhân mắc đồng thời nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi, nhiễm khuẩn đường tiết niệu Đặc điểm phân bố vị trí nhiễm khuẩn trình bày bảng 3.3 Bảng 3.3 Phân bố mẫu nghiên cứu theo loại nhiễm khuẩn TDM theo Cđáy (n = 61)a Nhiễm khuẩn n,(%) TDM theo AUC/MIC (n = 59 )a n,(%) Viêm phổi 27 (44,3%) 26 (44,1%) Nhiễm khuẩn da mô mềm 23 (37,7%) 17 (28,8%) Nhiễm trùng xương khớp (9,8%) 9(15,3%) Nhiễm khuẩn huyết (4,9%) 4(6,7%) Nhiễm khuẩn tiết niệu (3,3%) (5,1%) a p 0,73 0,13 Mỗi bệnh nhân mắc nhiều loại vi khuẩn Loại nhiễm khuẩn ghi nhận mẫu nghiên cứu bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi, nhiễm khuẩn xương khớp nhiễm khuẩn da mô mềm, nhiễm khuẩn tiết niệu Viêm phổi bệnh nhiễm khuẩn ghi nhận nhiều mẫu nghiên cứu với 44,3% nhóm TDM theo Cđáy, tương đồng với nhóm TDM theo AUC/MIC 44,1% Tiếp theo nhiễm khuẩn da mô mềm với 37,7% nhóm TDM theo Cđáy tỷ lệ cao so với nhóm TDM theo AUC/MIC 28,8% Mỗi bệnh nhân mắc nhiều loại nhiễm khuẩn 3.1.2.2 Đặc điểm vi sinh đối tượng nghiên cứu Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 40 Có 43 bệnh nhân nhóm TDM vancomycin theo Cđáy 45 bệnh nhân nhóm TDM vancomycin theo AUC/MIC định lấy mẫu xét nghiệm vi sinh Đặc điểm loại mẫu bệnh phẩm tỷ lệ cấy dương tính mẫu nghiên cứu trình bày bảng 3.4 Bảng 3.4 Phân loại mẫu bệnh phẩm Đặc điểm TDM theo Cđáy n,(%) TDM theo AUC/MIC p n,(%) Số lượng mẫu bệnh 43 (86%) 45 (90%) Đàm 19 (44,2%) 18 (40%) Mủ 12 (27,9%) 19 (42,4%) Nước tiểu (9,3%) (4,4%) Dịch khớp gối (9,3%) (8,8%) (7%) (2,2%) (2,3%) 0 (2,2%) Tỷ lệ cấy dương tính 37 (74%) 41 (82%) Nhiễm khuẩn Gram (+) 22 (44%) 34 (68%) Nhiễm khuẩn Gram (-) 15 (30%) (14%) phẩm Máu Dịch màng phổi Dịch não tủy 0,08 0,06 Nhìn chung hai phương pháp, loại bệnh phẩm đàm mủ cấy cao với tổng tỷ lệ 82,4% nhóm TDM theo AUC/MIC 72,1% nhóm TDM theo Cđáy Tỷ lệ cấy âm tính nhóm TDM theo Cđáy 6/43 lượt nuôi cấy, chiếm tỷ lệ 12% cao nhóm TDM theo AUC/MIC với tỷ lệ 4/45 (8%) Mỗi bệnh nhân cấy nhiều loại bệnh phẩm Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 41 Trong 37 mẫu bệnh phẩm cấy vi sinh cho kết dương tính nhóm TDM theo Cđáy 41 mẫu phẩm cấy vi sinh cho kết cấy dương tính nhóm TDM theo AUC/MIC, phân bổ vi sinh trình bày bảng 3.5 Bảng 3.5 Sự phân bổ vi sinh mẫu nghiên cứu TDM theo Cđáy TDM theo AUC/MIC n,(%) n,(%) Nhiễm khuẩn Gram (+) 22 (44%) 34 (68%) MRSA 11 (22%) 17 (34%) MSSA (10%) (12%) S pneumonia (6%) (18%) Streptococcus spp (4%) (0%) S epidermidis (0%) (2%) S haemolyticus (2%) (0%) E faecalis (0%) 1(2%) 15 (30%) (14%) P aeruginosa (8%) (6%) E coli (8%) (4%) K ozaenae (8%) (2%) A baumanni (4%) (0%) Pseudomonas spp 1(2%) (0%) Acinetobacter spp (0%) (2%) Nhóm Nhiễm khuẩn Gram (-) Nhìn chung nhóm TDM theo Cđáy có bệnh nhân lúc mắc loại vi khuẩn A Baumannii E coli bệnh nhân lúc mắc loại vi khuẩn K ozaenae E coli Nhóm TDM theo AUC/MIC bệnh nhân mắc loại vi khuẩn Chủng vi khuẩn MRSA tác nhân phân lập nhiều nhất, chiếm 34% Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 42 tổng số mẫu vi khuẩn gram dương nhóm TDM theo AUC/MIC cao nhóm TDM theo Cđáy 22% 3.1.3 Đặc điểm sử dụng vancomycin 3.1.3.1 Phác đồ kháng sinh điều trị Đặc điểm kết hợp kháng sinh dùng chung với vancomycin bệnh nhân trình bày bảng 3.6 Bảng 3.6 Kháng sinh dùng kết hợp với vancomycin bệnh nhân Đặc điểm TDM theo Cđáy Đơn trị N=50,(%) TDM theo AUC/MIC p N=50,(%) (%) (4%) loại kháng sinh 32 (64%) 36 (75%) loại kháng sinh 17 (34%) 11 (23%) loại kháng sinh (2%) (2%) 0,58 Ở nhóm TDM theo AUC/MIC có bệnh nhân (4%) dùng vancomycin đơn độc Phần lớn bệnh nhân hai nhóm dùng vancomycin với kháng sinh chiếm tỷ lệ 64% 75% Có bệnh nhân giai đoạn dùng đồng thời với kháng sinh khác số kháng sinh nhiều ghi nhận Việc phối hợp cụ thể với loại kháng sinh dùng chung vancomycin trình bày bảng 3.7 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 43 Bảng 3.7 Phân loại kháng sinh dùng phối hợp với vancomycin Loại kháng sinh TDM theo Cđáy n,(%) TDM theo AUC/MIC n,(%) Beta lactam 36(52,2%) 41(67,2%) Imipenem-cilastatin 14(20,4%) 20(32,7%) 1(1,4%) 2(3,3%) 11(15,9%) 7(11,5%) Cefoperazon 2(2,9%) 2(3,3%) Ceftriaxon 8(11,6%) 9(14,8%) Ceftazidim 1(1,6%) Quinolon 31(44,9%) 12(19,6%) Ciprofloxacin 26(37,7%) 11(18%) Levofloxacin 4(5,8%) 1(1,6%) Ofloxacin 1(1,4%) Aminoglycosid 2(2,9%) 4(6,6%) Amikacin 02(2,9%) 4(6,6%) Kháng sinh khác 4(6,6%) Clincomycin 1(1,6%) Doxycillin 3(5%) Meropenem Cefoperazon-sulbactam Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn P 0,64 0,002 0,18 0,20 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 44 Nhìn chung, nhóm kháng sinh Beta lactam kết hợp với vancomycin nhiều hai phương pháp đo, với tỷ lệ 52,2% nhóm TDM theo Cđáy thấp 67,2% nhóm TDM theo AUC/MIC Tỷ lệ dùng kháng sinh nhóm quinolon phối hợp với vancomycin TDM theo Cđáy 44,9% cao tỷ lệ dùng kháng sinh nhóm quinolon phối hợp với vancomycin TDM theo AUC/MIC 19,6% Tỷ lệ dùng kháng sinh nhóm aminoglycosid kết hợp với vancomycin TDM theo Cđáy 2,9% thấp tỷ lệ dùng kháng sinh nhóm aminoglycosid kết hợp với vancomycin TDM theo AUC/MIC 6,6% Nhóm kháng sinh Beta lactam, đặc biệt imipenem-cilastatin kháng sinh dùng phối hợp nhiều với tỷ lệ tương đồng hai phương pháp đo 20,4% 32,7% Ở giai đoạn TDM theo Cđáy phối hợp ciprofloxacin với tỷ lệ 37,7% cao nhiều so với TDM theo AUC/MIC 18% 3.1.3.2 Số ngày điều trị Số ngày điều trị ghi nhận từ ngày bắt đầu sử dụng vancomycin đến ngày kết thúc sử dụng trình bày bảng 3.8 Bảng 3.8 Đặc điểm số ngày điều trị vancomycin cho bệnh nhân Đặc điểm Số ngày điều trị (ngày) TDM theo Cđáy N=50,(%) TDM theo AUC/MIC N=50,(%) 8,14 ± 3,87 8,72 ± 4,9 p 0,51 Nhìn chung, có tương đồng trung bình số ngày điều trị kháng sinh cho bệnh nhân hai nhóm TDM theo Cđáy 8,14 ± 3,87 ngày nhóm TDM theo AUC/MIC 8,72 ± 4,9 ngày, với p >0,05 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 45 3.1.3.3 Đặc điểm hiệu chỉnh liều Bảng 3.9 Đặc điểm hiệu chỉnh liều Đặc điểm TDM theo Cđáy N=50,(%) TDM theo AUC/MIC P N=50,(%) Có hiệu chỉnh 11(22%) 13 (26%) Khơng hiệu chỉnh 39 (78%) 37 (74%) Nhìn chung, có tương đồng tỷ lệ hiệu chỉnh liều hai nhóm TDM theo Cđáy nhóm TDM theo AUC/MIC 3.1.4 Thời gian truyền, liều dùng khoảng cách liều 3.1.4.1 Đặc điểm liều nạp Ở giai đoạn đo phương pháp Cđáy có 21 bệnh nhân (42%) khơng định liều nạp chiếm tỷ cao giai đoạn đo phương pháp AUC/MIC có 3(6%) bệnh nhân Đặc điểm liều nạp vancomycin điều trị cho bệnh nhân trình bày bảng 3.10 Bảng 3.10 Đặc điểm liều nạp vancomycin điều trị bệnh nhân Liều nạp (gram) TDM theo Cđáy N=50,(%) TDM theo AUC/MIC N=50,(%) 0,50 gram (4%) (0%) 1,00 gram (14%) 15 (30%) 1,25 gram (2%) (2%) 1,50 gram 14 (28%) 18 (36%) 2,00 gram (10%) 13 (26%) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn P 0,01 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 46 Liều nạp (gram) Liều nạp TDM theo Cđáy N=50,(%) 0,8 ± 0,76 TDM theo AUC/MIC P N=50,(%) 1,4 ± 0,52 0,01 Nhìn chung, liều nạp trung bình vancomycin cho bệnh nhân nhóm TDM theo Cđáy 0,8 gram, thấp so với trung bình liều nạp nhóm TDM theo AUC/MIC 1,4 gram Chế độ liều 1,5g định nhiều hai phương pháp 3.1.4.2 Đặc điểm liều trì Bảng 3.11 Đặc điểm liều trì vancomycin điều trị bệnh nhân Đặc điểm liều TDM theo Cđáy TDM theo AUC/MIC trì (gram) N=50,(%) 0,50 gram 2(4%) (6%) 0,75 gram 6(12%) (18%) 1,00 gram 41 (82%) 37 (74%) p N=50,(%) 0,01 1,25 gram (0%) (2%) 1,50 gram (2%) (0%) 0,96 ± 0,14 0,93 ± 0,16 Liều trì Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 0,3 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 47 Liều trì trung bình ngày khơng có khác biệt hai nhóm Liều trì ghi nhận nhiều hai nhóm liều gram, chiếm tỷ lệ 82% nhóm TDM theo Cđáy 74% nhóm TDM theo AUC/MIC Liều 1,5 gram liều cao ghi nhận nhóm TDM theo Cđáy (2%) Trong liều 1,25 gram liều trì tối đa nhóm TDM AUC/MIC (2%) 3.1.4.3 Thời gian truyền liều trì Thời gian truyền liều trì vancomycin trình bày bảng 3.12 Bảng 3.12 Đặc điểm thời gian truyền liều trì vancomycin TDM theo Cđáy TDM theo AUC/MIC N=50,(%) N=50,(%) 1,0 (0%) (6%) 1,5 (6%) 1(2%) (10%) 8(16%) 2,5 (18%) 5(10%) 21 (42%) 27(54%) (4%) 3(6%) 10 (20%) 3(6%) Thời gian truyền 3,5 giờ Thời gian truyền vancomycin ghi nhận nhiều hai nhóm giờ, TDM theo Cđáy 42% thấp TDM theo AUC/MIC 54% Tiếp đến thời Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 48 gian truyền 2,5 Ở TDM theo Cđáy khơng có bệnh nhân truyền vancomycin thời gian 3.1.4.4 Khoảng cách liều Khoảng cách liều sử dụng vancomycin theo mức độ lọc cầu thận trình bày bảng 3.13 Bảng 3.13 Đặc điểm khoảng cách liều mẫu nghiên cứu Chế độ liều TDM theo Cđáy TDM theo AUC/MIC n,(%) n,(%) Mức lọc cầu thận (ml/phút) Mức lọc cầu thận (ml/phút) , liều 90 90 0(0%) 1(2%) 1(2%) 1(2%) 9(18%) 1(2%) 0,75g 1(2%) 0 2(4%) 1(2%) 1,0g 0 1(2%) 1(2%) 7(14%) 8(16%) 26(52%) 1(2%) 1(2%) 24(48%) 4(8%) 0,5g 1(2%) 0 2(4%) 0,75g 1(2%) 3(6%) 1(2%) 2(4%) 2(4%) 1,0g 6(12%) 23(46%) 8(16%) 1(2%) 20(40%) 2(4%) Mỗi 24 0(0%) 3(6%) 2(4%) 1(2%) 5(10%) 4(8%) 0,5g 1(2%) 1(2%) 0 0,75g 0 0 1(2%) 1(2%) 1,0g 1(2%) 2(4%) 3(6%) 3(6%) 1,25g 0 0 1(2%) 1,5g 1(2%) 0 0 Mỗi Mỗi 12 Ở nhóm TDM theo Cđáy khoảng cách liều định nhóm bệnh nhân có CrCl < 50 mL/phút 12 Với bệnh nhân có CrCl ≥ 50 mL/phút, khoảng cách liều định 8,12,24 Liều 1g/12h ghi nhận chế độ Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 49 liều định nhiều mức lọc cầu thận hai nhóm phương pháp đo 3.1.4.5 Đặc điểm nồng độ đáy vancomycin nồng độ đáy mục tiêu Nồng độ đáy đo trạng thái ổn định (30 phút trước liều thứ 4) nồng độ đáy mục tiêu mẫu nghiên cứu trình bày bảng 3.14 Bảng 3.14 Đặc điểm nồng độ đáy trạng thái ổn định nồng độ đáy mục tiêu Đặc điểm TDM theo Cđáy N=50,(%) TDM theo AUC/MIC p N=50,(%) Nồng độ đáy mục tiêu 10 – 15 mg/L 17 (34%) 15 (30%) 15 – 20 mg/L 33 (66%) 35 (70%) 14,5 ± 8,6 14,1 ± 7,3 0,668 Nồng độ đáy trạng thái ổn định (mg/L) 0,76 Nhìn chung, có tương đồng trung bình nồng độ đáy trạng thái ổn định hai nhóm TDM theo Cđáy 14,5 ± 8,6 µg/ml nhóm TDM theo AUC/MIC 14,1 ± 7,3 µg/ml, với p >0,05 Khơng có khác biệt tỷ lệ nồng độ đáy mục tiêu 10-15 µg/ml 15-20 µg/ml hai nhóm TDM theo Cđáy nhóm TDM theo AUC/MIC, với p > 0,05 3.1.5 Hiệu điều trị 3.1.5.1 Tính hợp lý định vancomycin sau kết kháng sinh đồ Đánh giá tính hợp lý việc định vancomycin sau có kết kháng sinh đồ trình bày bảng 3.15 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 50 Bảng 3.15 Đặc điểm tính hợp lý định vancomycin TDM theo Cđáy Đặc điểm N=50,(%) TDM theo AUC/MIC P N=50,(%) Hợp lý 45(90%) 50(100%) Không hợp lý 5(10%) 0(0%) 0,62 Đặc điểm tính hợp lý định vancomycin đánh giá đặc điểm vi sinh bệnh nhân Sau can thiệp nhóm TDM theo Cđáy ghi nhận (10%) bệnh nhân định vancomycin không hợp lý 3.1.5.2 Đáp ứng lâm sàng cận lâm sàng Đặc điểm đáp ứng lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân trình bày bảng 3.16 Bảng 3.16 Đặc điểm đáp ứng lâm sàng cận lâm sàng Tiêu chí đáp ứng n (%) Bạch cầu (4.010.0) 10^3 /uL CRP (0-6)mg/L Thân TDM theo Cđáy nhiệt < 380C Procalcitonin < 0,05 ng/mL Tổng thời gian TDM theo AUC/MIC p n (%) 36 (90%) 31 (88,6%) 34 (68%) 40 (80%) 31 (62%) 30 (60%) 0,492 17 (34%) 23 (46%) 0,5 14,9 ± 6,5 15,3 ± 8,1 0,76 nằm viện Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 51 Nhìn chung, đặc điểm đáp ứng lâm sàng cận lâm sàng nhóm TDM theo Cđáy khơng khác biệt so với nhóm TDM theo AUC/MIC cụ thể: tỷ lệ đáp ứng bạch cầu, CRP, thân nhiệt, Procalcitonil, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê, với P>0,05 Tuy nhiên, trung bình tổng thời gian nằm viện bệnh nhân nhóm TDM theo Cđáy 14,9 ± 6,5 thấp so với trung bình tổng thời gian điều trị bệnh nhân nhóm TDM theo AUC/MIC 15,3 ± 8,1 ngày, với p >0,05 3.1.5.3 Kết điều trị Kết điều trị bệnh nhân ghi nhận dựa vào kết luận bác sỹ điều trị cho bệnh nhân xuất viện, trình bày bảng 3.17 Bảng 3.17 Kết điều trị bệnh nhân Kết điều trị TDM theo Cđáy N=50,(%) TDM theo AUC/MIC p N=50,(%) Khỏi, đỡ giảm 46(92%) 46(92%) Không thay đổi 3(6%) 4(8%) Nặng 1(2%) 0(%) Nhìn chung, nhóm TDM theo Cđáy khơng khác biệt so với nhóm TDM theo AUC/MIC kết điều trị cụ thể: khỏi – đỡ giảm, không thay đổi, nặng hơn, với p >0,05 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 52 3.1.6 Độc tính thận Đặc điểm độc tính thận hai nhóm nghiên cứu trình bày bảng 3.18 Bảng 3.18 Tỷ lệ mức độ tổn thương thận cấp theo tiêu chuẩn RIFLE Tiêu chí TDM theo Cđáy N=50,(%) TDM theo AUC/MIC P N=50,(%) Phân loại theo RIFLE R (4%) (0%) 0,75 I Tổn thương thận cấp (2%) (2%) (6%) (2%) 0,62 Nhìn chung, tổn thương thận cấp nhóm TDM theo Cđáy cao nhóm TDM theo AUC/MIC với tỷ lệ 6% 2% Theo phân loại RIFLE nhóm TDM theo Cđáy có bệnh nhân tổn thương thận mức độ R với mức creatinin ghi nhận là: 62,30 µg/L 60,59 µg/L mức creatinin sau sử dụng vancomycin ghi nhận là: 98,88 µg/L 90,07µg/L Trong nhóm TDM, ghi nhận bệnh nhân tổn thương thận mức độ I với mức creatinin ghi nhận :48,42 µg /L 65,29 µg/L mức creatinin sau sử dụng vancomycin ghi nhận là: 93,73 µg/L 117,34 µg/L Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 53 3.1.7 Yếu tố nguy làm tăng độc tính thận 3.1.7.1 Đặc điểm điều trị vancomycin >3-5 ngày Bảng 3.19 Đặc điểm điều trị vancomycin >3-5 ngày Điều trị vancomycin ≥4 ngày TDM theo Cđáy TDM theo AUC/MIC n,(%) n,(%) 47 (94%) 49 (98%) p 0,617 ngày (6%) (2%) Nhìn chung, có tương đồng số ngày điều trị vancomycin ≥ ngày nhóm TDM theo Cđáy 94% tương đương với nhóm TDM theo AUC/MIC 98%, với p >0,05 3.1.7.2 Đặc điểm sử dụng thuốc đồng thời gây độc thận Bảng 3.20 Thống kê thuốc sử dụng bệnh nhân có khả gây độc thận dùng kết hợp với vancomycin Phân loại nhóm TDM theo Cđáy thuốc n,(%) TDM theo AUC/MIC n,(%) NSAID 17(44,7%) 23(67,7%) Diclofenac 13(34,2%) 13(38,3%) Celecoxid 2(5,3%) 5(14,7%) Ibuprofen 1(2,6%) 0(0%) Aspirin 1(2,6%) 3(8,8%) 0(0%) 2(5,9%) 18(47,4%) 10(29,4%) Losartan 13(34,2 %) 5(14,7) Valsartan 5(13,2%) 5(14,7) Meloxicam Kháng AngiotensinII Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn P 0,04 0,16 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 54 Ức chế men chuyển 1(2,6%) 1(2,9%) Captoril 1(2,6%) 1(2,9%) Lợi tiểu 2(5,3%) 0(0%) Furosemid (5,3%) 0(0%) 0,08 Nhìn chung, nhóm thuốc NSAID ghi nhận sử dụng nhiều có tỷ lệ khơng khác biệt hai nhóm TDM Trong Diclofenac (dạng tiêm) thuốc sử dụng nhiều thuốc khác Ở bệnh nhân nhóm TDM theo Cđáy, kháng sinh dùng kết hợp với nhóm kháng AngiotensinII chiếm tỷ lệ 47,4% cao bệnh nhân nhóm TDM theo AUC/MIC 29,4% Với nhóm thuốc lợi tiểu, nhóm TDM theo AUC/MIC khơng ghi nhận kết hợp Mỗi bệnh nhân kết hợp nhiều loại thuốc 3.2 Mục tiêu 2: Khảo sát mối tương quan mục tiêu Cđáy mục tiêu AUC/MIC, khảo sát yếu tố liên quan đến tỷ lệ đạt mục tiêu AUC/MIC 3.2.1 Khảo sát mối tương quan mục tiêu Cđáy mục tiêu AUC/MIC 3.2.1.1 Phương trình hồi quy tuyến tính Hình 3.2 Biểu đồ mơ tả mối tương quan Cđáy AUC/MIC Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 55 Phương trình hồi quy tuyến tính: AUC/MIC = 370,55 + 9,68 * Cđáy ổn định Bảng 3.21 Tương quan nồng độ vancomycin đáy ổn định với tỷ số diện tích đường cong 24 nồng độ ức chế tối thiểu AUC/MIC Yếu tố tương quan Nồng độ Cđáy Hệ số tương quan (r) p 0,51 0,001 Hệ số xác định (R2) 0,51 cho thấy có tương quan nồng độ đáy giá trị AUC ước đoán theo Bayesian, với p 0,05 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 56 Bảng 3.23 Sự phân bố giá trị AUC/MIC nhóm nồng độ đáy AUC/MIC Cđáy 600 < 15mg/L (n=31,%) (18%) 22 (44%) 0(0%) 15-20mg/L (n= 10,%) (0%) (16%) (4%) 0(%) (8%) (10%) (18%) 34 (68%) (14%) >20mg/L (n=9,%) Tổng (n=50) Ghi nhận nhóm TDM theo Cđáy ≥ 15 mg/L có 19 bệnh nhân, khơng có bệnh nhân có giá trị AUC< 400 Tuy nhiên có 6/19 bệnh nhân có AUC/MIC > 600 Trong số 34 (68%) bệnh nhân đạt mục tiêu AUC/MIC 400-600 ghi nhận bệnh nhân có Cđáy < 15mg/L 3.2.2 Khảo sát yếu tố liên quan đến tỷ lệ đạt mục tiêu AUC/MIC Chúng tơi tiến hành phân tích hồi quy logistic đơn biến để tìm xem yếu tố có liên quan đến khả đạt AUC/MIC mục tiêu, kết phân tích trình bày bảng 3.24 Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 57 Bảng 3.24 Hồi quy logistic đơn biến, yếu tố liên quan đến AUC/MIC mục tiêu AUC/MIC Đặc điểm Đạt Không đạt N=50,(%) N=50,(%) Nam 19 (67,9%) (32,2%) Nữ 16 (72,7%) (27,3%) 18 - 39 tuổi (33,3%) (66,7%) 40 - 59 tuổi 11 (78,6%) (21,4%) ≥ 60 tuổi 23 (69,7%) 10 (30,3%) < 25 27 (67,5%) 13 (32,5%) ≥ 25 (80%) (20%) (17,6%) (50%) OR (KTC 95%) P Giới tính 1,26 (0,36 - 4,31) 0,709 Nhóm tuổi 7,33 (0,48 - 111) 4,6 (0,37 - 56,75) 0,151 0,234 BMI 1,92 (0,35 - 10,38) 0,446 Độ thải Creatinin (CrCl) CrCl < 50 mL/phút 4,6 (1,24 - 17,43) 0,022 Nhìn chung, khơng có khác tỷ lệ đạt mục tiêu AUC/MIC theo phân nhóm tuổi, giới tính Cũng khơng có khác biệt tỷ lệ đạt mục tiêu AUC/MIC nhóm BMI < 25 nhóm BMI ≥ 25, với p >0,05 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 58 Chức thận CrCl 500 mg/L 48 Nồng độ trị liệu ngưỡng (< 10 mg/L) dẫn đến hiệu diệt khuẩn điều kiện tăng đề kháng kháng sinh Nhưng việc trì nồng độ trị liệu ngưỡng (> 20 mg/L) dẫn đến tích lũy thuốc làm tăng độc tính thận Trong nghiên cứu tỷ lệ nồng độ ngưỡng >20mg/L 18%, thấp kết tác giả Trần Ngọc Phương Minh bệnh viện đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh 23% 70 Các yếu tố liên quan đến việc đạt AUC/MIC mục tiêu Nghiên cứu chưa ghi nhận giới tính, nhóm tuổi, BMI có mối liên quan đến việc đạt AUC/MIC mục tiêu Trong đó, số nghiên cứu giới ghi nhận bệnh nhân < 65 tuổi cần liều cao bệnh nhân > 65 tuổi để đạt mục tiêu 110 Đồng thuận năm 2009 hiệp hội lớn Mỹ bao gồm Hiệp hội Dược sĩ Mỹ (AHSP), Hiệp hội bệnh nhiễm khuẩn Mỹ (IDSA) Hiệp hội Dược sĩ nhiễm khuẩn Mỹ (ASIDP) khuyến cáo liều dùng vancomycin nên tính theo cân nặng thực tế bệnh nhân Đối với bệnh nhân béo phì, liều ban đầu dựa cân nặng thực tế sau theo dõi nồng độ vancomycin máu để đạt nồng độ đáy mục tiêu Nhóm có độ thải Creatinin 75% có độ thải Creatinin ≤ 60 ml/phút 111,112,110 Theo nghiên cứu hồi cứu Hoa Kỳ bệnh nhân nhập viện từ 2013 đến 2018 để theo dõi nồng độ vancomycin TDM theo Cđáy phương pháp TDM theo AUC/MIC cho thấy khơng có khác biệt chi phí xét nghiệm, nhiên chưa có nghiên cứu tương tự tiến hành Việt Nam Một nghiên cứu phân tích chi phí khác Brazil cho thấy theo dõi AUC Vancomycin qua lần xét nghiệm trạng thái ổn định phương án thay khả thi cho sở có nguồn lực hạn chế có ý định chuyển đổi từ TDM theo Cđáy sang theo dõi AUC / MIC 113 Một khảo sát Hoa Kỳ năm 2021 cho thấy phương pháp tính AUC sử dụng phổ biến số bệnh viện với chiến lược dùng thuốc có hướng dẫn AUC phần mềm Bayesian (38,3%), theo sau phần mềm tính tốn nội (35%), đa số sử dụng Microsoft Excel 114 Do vào tình hình sở y tế, khả phòng xét nghiệm mà chọn phương pháp theo dõi bệnh nhân phù hợp Hiện nay, gia tăng liên tục kháng kháng sinh thúc đẩy nhu cầu tối ưu hóa liều lượng kháng sinh Mục đích TDM cá thể hóa chế độ kháng sinh để đạt nồng độ kháng sinh nhằm cải thiện kết điều trị bệnh nhân Những thay đổi dược động học dược lực học (PK / PD) nhóm người bệnh nặng, béo phì người lớn tuổi, với suy giảm tính nhạy cảm thể làm phức tạp việc đạt mục tiêu PK/PD kháng sinh điều trị Các nghiên cứu cần mở rộng quy mô hướng nghiên cứu để theo dõi nồng độ vancomycin cách tối ưu nhất, phù hợp với nhu cầu bệnh nhân khu vực Trong công tác theo dõi kết chỉnh liều vancomycin, phối hợp bác sĩ dược sĩ lâm sàng thiếu Các chứng cải thiện hiệu điều trị chứng minh vai trò quan trọng dược sĩ lâm sàng Sau ban hành Quy trình theo dõi nồng độ vancomycin máu bệnh viện Quốc tế Đồng Nai, cần lưu ý việc tuân thủ quy trình đẩy mạnh tham gia dược sĩ lâm sàng vào công tác điều trị Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 72 4.3 Hạn chế nghiên cứu Cả hai giai đoạn nghiên cứu thiết kế nghiên cứu hồi cứu dẫn đến số thông tin cần thu thập không đầy đủ Việc theo dõi giá trị creatinin đánh giá lại creatinin khơng đầy đủ làm giảm khả theo dõi đánh giá độc tính vancomycin bệnh nhân; số liệu cận lâm sàng mẫu nghiên cứu: thân nhiệt, bạch cầu, CRP, procalcitonin chưa ghi nhận đầy đủ làm giảm khả đánh giá hiệu điều trị mẫu nghiên cứu Tuy nhiên, thiết kế hồi cứu cho phép quan sát bệnh nhân cỡ mẫu lớn phù hợp với điều kiện thực tế Từ tháng 7/2021, ảnh hưởng lớn từ dịch bệnh COVID-19 làm số lượng bệnh nhân đến khám điều trị Bệnh viện Quốc Tế Đồng Nai giảm đáng kể dịch bệnh làm gián đoạn việc cung ứng hóa chất thực định lượng, xét nghiệm, thuốc điều trị cho bệnh nhân Bên cạnh đó, thời gian tiến độ triển khai nghiên cứu bị ảnh hưởng đáng kể Số lượng bệnh nhân ảnh hưởng đến ý nghĩa phép thống kê đủ để bước đầu đánh giá kết tính khả thi chương trình TDM theo AUC quần thể bệnh nhân Mặc dù số hạn chế trên, kết thu từ đề tài phản ánh tình hình sử dụng vancomycin hiệu việc giám sát nồng độ vancomycin theo quy trình ban hành Bệnh viện Quốc Tế Đồng Nai Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 73 CHƯƠNG V KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 5.1 Kết luận Một số kết ghi nhận nghiên cứu sau: 5.1.1 Đặc điểm nhiễm khuẩn Viêm phổi bệnh nhiễm khuẩn ghi nhận nhiều mẫu nghiên cứu với 43,5% nhóm TDM theo Cđáy tương đồng với nhóm TDM theo AUC/MIC 44,8% nhiễm khuẩn da mô mềm với 38,7% nhóm TDM theo Cđáy tỷ lệ cao so với nhóm TDM theo AUC/MIC 27,6% Tỷ lệ cấy MRSA chủng vi khuẩn Gram dương phân lập 50% 5.1.2 Đặc điểm kháng sinh điều trị đối tượng nghiên cứu Tỷ lệ dùng kháng sinh nhóm beta lactam kết hợp với vancomycin nhóm TDM theo Cđáy 55,4% thấp với tỷ lệ dùng kháng sinh nhóm beta lactam phối hợp với vancomycin nhóm TDM theo AUC/MIC 67,2% Tỷ lệ dùng kháng sinh nhóm Quinolon phối hợp với vancomycin nhómTDM theo Cđáy 41,5% cao tỷ lệ dùng kháng sinh nhóm Quinolon phối hợp với vancomycin nhóm TDM theo AUC/MIC 19,7% 5.1.3 Đặc điểm hiệu điều trị đối tượng nghiên cứu Không có khác biệt hiệu điều trị hai nhómTDM: tỷ lệ đáp ứng cận lâm sàng: bạch cầu, CRP, Procalcitonin, giảm nhiệt độ tình trạng người bệnh xuất viện với P> 0,05 5.1.4 Đặc điểm độc tính thận Ở nhóm TDM theo Cđáy ghi nhận có trường hợp tổn thương thận mức R (2), I(1) Kết có khác biệt so với nhóm TDM theo AUC/MIC ghi nhận trường hợp tổn thương thận mức I Tuy nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê P >0,05 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 74 5.1.5 Khảo sát mối tương quan mục tiêu Cđáy AUC/MIC Kết cho thấy có tương quan nồng độ đáy giá trị AUC ước đoán theo Bayesian với hệ số tương quan 0,51 5.1.6 Khảo sát yếu tố liên quan đến tỷ lệ đạt mục tiêu AUC/MIC Nhóm tuổi, giới tính BIM khơng liên quan đến khả đạt AUC/MIC Tuy nhiên, độ thải creatinin (CrCl < 50 mL/phút) có liên quan đến mục tiêu điều trị AUC/MIC (OR = 4,6; CI 95% 1,24-17,43; p= 0,022) 5.2 Kiến nghị Từ kết nghiên cứu, chúng tối xin đề xuất số ý kiến sau: Tối ưu hóa việc dùng liều nạp dùng liều theo khuyến cáo để tăng tỷ lệ đạt AUC/MIC mục tiêu Tối ưu hóa số lượng thời gian sử dụng kết hợp kháng sinh thuốc độc thận nhằm giảm chi phí điều trị, độc tính thận Thực lấy mẫu định danh vi khuẩn cho tất bệnh nhân dùng kháng sinh tiến hành đo MIC cho bệnh nhân có kết định danh MRSA Nhằm nâng cao hiệu hoạt động TDM vancomycin đơn vị, cần lưu ý việc tuân thủ quy trình giám sát nồng độ thuốc máu ban hành bệnh viện với tham gia tích cực dược sĩ lâm sàng Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh TÀI LIỆU THAM KHẢO Matsumoto K, Takesue Y, Ohmagari N, et al Practice guidelines for therapeutic drug monitoring of vancomycin: a consensus review of the Japanese Society of Chemotherapy and the Japanese Society of Therapeutic Drug Monitoring J Infect Chemother Jun 2013;19(3):365-80 doi:10.1007/s10156-013-0599-4 Guo Y, Song G, Sun M, Wang J, Wang Y Prevalence and Therapies of Antibiotic-Resistance in Staphylococcus aureus Front Cell Infect Microbiol 2020;10:107 doi:10.3389/fcimb.2020.00107 Hanberger H, Walther S, Leone M, et al Increased mortality associated with methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infection in the intensive care unit: results from the EPIC II study Int J Antimicrob Agents Oct 2011;38(4):331-5 doi:10.1016/j.ijantimicag.2011.05.013 Rybak M, Lomaestro B, Rotschafer JC, et al Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: a consensus review of the American Society of HealthSystem Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists Am J Health Syst Pharm Jan 2009;66(1):82-98 doi:10.2146/ajhp080434 Rybak MJ, Le J, Lodise TP, et al Therapeutic monitoring of vancomycin for serious methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: A revised consensus guideline and review by the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists Am J Health Syst Pharm May 19 2020;77(11):835-864 doi:10.1093/ajhp/zxaa036 Levine DP Vancomycin: a history Clin Infect Dis Jan 2006;42 Suppl 1:S5- 12 doi:10.1086/491709 Brunton LL, Hilal-Dandan R, Knollmann BC eds Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13e McGraw Hill; 2017 Accessed 08/10/2022.https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2189&sec tionid=172471818 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Lindeman RD, Tobin J, Shock NW Longitudinal studies on the rate of decline in renal function with age J Am Geriatr Soc Apr 1985;33(4):278-85 doi:10.1111/j.1532-5415.1985.tb07117.x Brunton Laurence L Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics vol 13th edition McGraw-Hill Education; 2018 10 Bộ y tế Dược Thư Quốc gia Việt Nam 2018;tr 1455 - 1459 11 Bennentt J.E Dolin R ea Mandell, Douglas, and Bennett’s principles and Practice of infectious diseases vol 7th edition Elsevier Health Sciences; 2015 12 Knollman B CB, et al Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics vol New York Mcgraw-Hill Medical; 2011 13 Stockmann C, Roberts JK, Yu T, et al Vancomycin pharmacokinetic models: informing the clinical management of drug-resistant bacterial infections Expert Rev Anti Infect Ther Nov 2014;12(11):1371-88 doi:10.1586/14787210.2014.966081 14 Aradhyula S, Manian FA, Hafidh SA, Bhutto SS, Alpert MA Significant absorption of oral vancomycin in a patient with clostridium difficile colitis and normal renal function South Med J May 2006;99(5):518-20 doi:10.1097/01.smj.0000216477.06918.a3 15 Trần Thị Thu Hằng, Dược Lực học, NXB phương Đông 2015 tr.764-812 16 Vandecasteele SJ, De Vriese AS Recent changes in vancomycin use in renal failure Kidney Int May 2010;77(9):760-4 doi:10.1038/ki.2010.35 17 Patel A, Reddy V, Araujo J Vancomycin Treasure Island (FL): StatPearls Publishing 2020; 18 Llopis-Salvia P, Jiménez-Torres NV Population pharmacokinetic parameters of vancomycin in critically ill patients J Clin Pharm Ther Oct 2006;31(5):447-54 doi:10.1111/j.1365-2710.2006.00762.x 19 Nightingale CH, Ambrose PG, Drusano GL, Murakawa T Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Clinical Practice vol 2nd edition Informa Healthcare USA, Inc.; 2007 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 20 Pai MP, Neely M, Rodvold KA, Lodise TP Innovative approaches to optimizing the delivery of vancomycin in individual patients Adv Drug Deliv Rev Nov 20 2014;77:50-7 doi:10.1016/j.addr.2014.05.016 21 Vancomycin In: Bauer LA eds Applied Clinical Pharmacokinetics, 3e McGraw Hill; 2015 Accessed 08/10/2022 https://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1374§ionid=747 19961 22 Bộ y tế Quyết đinh số 708/QĐ-BYT Quyết định việc Hướng dẫn sử dụng kháng sinh 2015: 23 Asín-Prieto E, Rodríguez-Gascón A, Isla A Applications of the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) analysis of antimicrobial agents J Infect Chemother May 2015;21(5):319-29 doi:10.1016/j.jiac.2015.02.001 24 Zhanel GG Influence of pharmacokinetic and pharmacodynamic principles on antibiotic selection Current infectious disease reports 2001;3(1):29-34 25 Martin JH, Norris R, Barras M, et al Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: a consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society Of Infectious Diseases Pharmacists Clin Biochem Rev Feb 2010;31(1):21-4 26 S E In vivo cidal activity and pharmacokinetic parameters for vancomycin against methicillin-susceptible and -resistant S.aureus, in Program and abstracts of the 27th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy Washington, DC American Society for Microbiology 1987 27 Rose WE, Knier RM, Hutson PR Pharmacodynamic effect of clinical vancomycin exposures on cell wall thickness in heterogeneous vancomycinintermediate Staphylococcus aureus Journal of antimicrobial chemotherapy 2010;65(10):2149-2154 28 Suzuki Y, Kawasaki K, Sato Y, et al Is peak concentration needed in therapeutic drug monitoring of vancomycin? A pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis in patients with methicillin-resistant staphylococcus aureus pneumonia Chemotherapy 2012;58(4):308-12 doi:10.1159/000343162 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 29 Moise-Broder PA, Forrest A, Birmingham MC, Schentag JJ Pharmacodynamics of vancomycin and other antimicrobials in patients with Staphylococcus aureus lower respiratory tract infections Clin Pharmacokinet 2004;43(13):925-42 doi:10.2165/00003088-200443130-00005 30 Rybak MJ, Lomaestro BM, Rotschafer JC, et al Therapeutic monitoring of vancomycin in adults: summary of consensus recommendations from the American Society of Health‐System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy 2009;29(11):1275-1279 31 Rybak MJ The pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of vancomycin Clinical Infectious Diseases 2006;42(Supplement_1):S35-S39 32 Marinho DS, Huf G, Ferreira BL, et al The study of vancomycin use and its adverse reactions associated to patients of a Brazilian university hospital BMC research notes 2011;4(1):1-6 33 Vora S Acute renal failure due to vancomycin toxicity in the setting of unmonitored vancomycin infusion Proc (Bayl Univ Med Cent) Oct 2016;29(4):412413 doi:10.1080/08998280.2016.11929491 34 Carreno JJ, Kenney RM, Lomaestro B Vancomycin-associated renal dysfunction: where are we now? Pharmacotherapy Dec 2014;34(12):1259-68 doi:10.1002/phar.1488 35 Humphrey C, Veve MP, Walker B, Shorman MA Long-term vancomycin use had low risk of ototoxicity PLoS One 2019;14(11):e0224561 doi:10.1371/journal.pone.0224561 36 Rybak M, Lomaestro B, Rotschafer JC, et al Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: a consensus review of the American Society of HealthSystem Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists American Journal of Health-System Pharmacy 2009;66(1):82-98 37 Martel TJ, Jamil RT, King KC Red Man Syndrome StatPearls StatPearls Publishing LLC, Treasure Island, FL; 2020 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 38 Sanche SE, Dust WN, Shevchuk YM Vancomycin-induced neutropenia resolves after substitution with teicoplanin Clinical infectious diseases 2000;31(3):824-825 39 Drouet M, Chai F, Barthélémy C, et al Influence of vancomycin infusion methods on endothelial cell toxicity Antimicrobial agents and chemotherapy 2015;59(2):930-934 40 FDA Vancomycin Injection,Accessed 07/10/2022, https://www.accessdata.fda.gov/Drugsatsda docs/label/2017/050671s024bl.pdf, 41 Uptodate Vancomycin: Drug information Accessed 11/04/2022, 42 Care S H SHC SHC Vancomycin Dosing Guide” Accessed 08/10/2022, https://med.stanford.edu/content/dam/sm/bugsanddrugs/documents/antimicrobialdosing-protocols/SHC%20Vancomycin%20Dosing%20Guide.pdf 43 FDA Drug Approval Package: Vancomycin Hydrochloride Accessed 08/10/2022, https://www Accessdata Fda.gov/drugsatfda docs/nda/2018/209481 Origl s00bl.pdf 44 Matsumoto K, Oda K, Shoji K, et al Clinical Practice Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring of Vancomycin in the Framework of Model-Informed Precision Dosing: A Consensus Review by the Japanese Society of Chemotherapy and the Japanese Society of Therapeutic Drug Monitoring Pharmaceutics Feb 23 2022;14(3)doi:10.3390/pharmaceutics14030489 45 Kang JS, Lee MH Overview of therapeutic drug monitoring Korean J Intern Med Mar 2009;24(1):1-10 doi:10.3904/kjim.2009.24.1.1 46 van Hal SJ, Paterson DL, Lodise TP Systematic review and meta-analysis of vancomycin-induced nephrotoxicity associated with dosing schedules that maintain troughs between 15 and 20 milligrams per liter Antimicrob Agents Chemother Feb 2013;57(2):734-44 doi:10.1128/aac.01568-12 47 Bệnh viện đa khoa Quốc Tế Đồng Nai Quy trình theo dõi nồng độ thuốc vancomycin máu 2019 48 Clark L, Skrupky LP, Servais R, Brummitt CF, Dilworth TJ Examining the Relationship Between Vancomycin Area Under the Concentration Time Curve and Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Serum Trough Levels in Adults With Presumed or Documented Staphylococcal Infections Ther Drug Monit Aug 2019;41(4):483-488 doi:10.1097/ftd.0000000000000622 49 Farkas J PulmCrit- Vancomycin pharmacokinetics: Make vanco great again Retrieved, January 16, 2019, accessed 08/10/2022 http://emcrit.org/pulmcrit/vanco/ 50 McGuinness WA, Malachowa N, DeLeo FR Focus: infectious diseases: vancomycin resistance in Staphylococcus aureus The Yale journal of biology and medicine 2017;90(2):269 -281 51 Fasihi Y, Saffari F, Mansouri S, Kalantar-Neyestanaki D The emergence of vancomycin-resistant Staphylococcus aureus in an intensive care unit in Kerman, Iran Wiener Medizinische Wochenschrift 2018;168(3-4):85-88 52 Ye Z-K, Li C, Zhai S-D Guidelines for therapeutic drug monitoring of vancomycin: a systematic review PLoS One 2014;9(6):e99044 53 Committee HICPA Recommendations for preventing the spread of vancomycin resistance Morbidity and mortality weekly report 1995;(44):12 54 Szabó J hVISA/VISA: diagnostic and therapeutic problems Expert Review of Anti-infective Therapy 2009;7(1):1-3 55 Báo cáo sử dụng kháng sinh kháng kháng sinh 15 bệnh viện Việt Nam năm 2008-2009 2010: 56 Bộ Y tế (2020), Hướng dẫn thực quản lý sử dụng kháng sinh bệnh viện, ban hành kèm theo QĐ số 5631/QĐ-BYT ngày 31/12/2020 Bộ Y Tế 57 Đỗ Thị Hồng Gấm cộng (2020) Thực trạng giảm sát nồng độ vancomycin máu" Tạp chí Y học lâm sàng - Bệnh viện Bạch Mai, Số 115, tr 56 - 63 58 Trần Ngọc Phương Minh Đặng Nguyễn Đoan Trang (2019), "Khảo sát đánh giá hiệu theo dõi nồng độ vancomycin trị liệu Bệnh viên Đại Học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh" Tạp chí Nghiên cứu Dược Thơng tin thuốc 3, tr 30-37 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 59 Hồ Trọng Toàn cộng (2018), "Dược động học quần thể vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục bệnh nhân Hồi sức tích cực", Tạp chí Y học lâm sàng - Bệnh viện Bạch Mai, Số 101, tr 90-96 60 Bệnh viện Bạch Mai (2019), Hướng dẫn sử dụng giám sát điều trị vancomycin bệnh nhân người lớn Quyết định số 84 QĐ-BM ngày 04/01/2019 61 Bệnh viện Bạch Mai (2021) Quy trình giảm sát nồng độ thuốc máu hiệu chỉnh liều vancomycin bệnh nhân người lớn Quyết định số 3507/QĐ-BM ngày 17/12/2021 62 Trịnh Thị Vân Anh (2022), Triển khai hiệu chỉnh liều vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc máu theo ước đoán Bayesian Khoa Nhi, Bệnh viện Bạch Mai, cảnh giác dược, tr 32-43 63 Pai M P., Neely M., et al (2014), "Innovative approaches to optimizing the delivery of vancomycin in individual patients", Adv Drug Deliv Rev, 77, pp 50-7 64 Vali L., Jenkins D R., et al (2021), "Personalised dosing of vancomycin: A prospective and retrospective comparative quasi-experimental study", Br J Clin Pharmacol, 87(2), pp 506-515 65 Ueda T., Takesue Y., et al (2022) "Validation of Vancomycin Area under the Concentration-Time Curve Estimation by the Bayesian Approach Using One-Point Samples for Predicting Clinical Outcomes in Patients with Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections", Antibiotics (Basel), 11(1), pp 66 Neely M N., Kato L., et al (2018) "Prospective Trial on the Use of Trough Concentration versus Area under the Curve To Determine Therapeutic Vancomycin Dosing", Antimicrob Agents Chemother, 62(2), pp 67 Rybak MJ, Lomaestro BM, Rotscahfer JC, et al Vancomycin therapeutic guidelines: a summary of consensus recommendations from the infectious diseases Society of America, the American Society of Health-System Pharmacists, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists Clinical infectious diseases 2009;49(3):325-327 68 H CS SHC Vancomycin Dosing Guide”, Stanford Health Care, Accessed 08/10/2022, Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 69 Nguyễn Thị Mai Anh phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh bệnh viện Thanh Nhàn, Cảnh Giác Dược, 2019,9-14 70 Tạp chí y học Thành Phố Hồ Chí Minh Khảo sát đánh giá hiệu theo dõi nồng độ Vancomycin trị liệu Bệnh viện Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh 2019 71 Fatima Khalifa Al‑Sulaiti et al Clinical and Pharmacokinetic Outcomes of Peak-Trough‑Based Versus Trough‑Based Vancomycin Therapeutic Drug Monitoring Approaches: A Pragmatic Randomized Controlled Trial European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics 2019;44:639-652 72 Meng L, Wong T, Huang S, et al Conversion from vancomycin trough concentration–guided dosing to area under the curve–guided dosing using two sample measurements in adults: implementation at an academic medical center Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy 2019;39(4):433-442 73 Oda K, Jono H, Nosaka K, Saito H Reduced nephrotoxicity with vancomycin therapeutic drug monitoring guided by area under the concentration–time curve against a trough 15–20 μg/mL concentration International journal of antimicrobial agents 2020;56(4):106109 74 Michels W M , Grootendorst D C., et al, Performance of the Cockcroft- Gault, MDRD, and new CKD-EPI formulas in relation to GFR, age, and body size, Clin J Am Soc Nephrol 2010;5(6), pp 1003-9 75 Bộ Y Tế, Hướng dẫn chẩn đoán điều trị số bệnh thận- tiết niệu” Ban hành kèm theo Quyết định số 3931/QĐ-BYT ngày 21/9/2015 Bộ trưởng Bộ Y tế 2015: 114-117 76 Rubinstein E KY, "Vancomycin revisited - 60 years later", Front Public Health,2014; 2, pp 217, 77 Mahi-Birjand M, Ziaee M, Bijari B, et al Evaluation of vancomycin use in university-affiliated hospitals in Southern Khorasan Province (East Iran) based on HICPAC guidelines Drug Healthc doi:10.2147/dhps.S187732 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Patient Saf 2019;11:29-35 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 78 Yahav D, Abbas M, Nassar L, et al Attention to age: similar dosing regimens lead to different vancomycin levels among older and younger patients Age and ageing 2020;49(1):26-31 79 Teaford HR, Stevens RW, Rule AD, et al Prediction of vancomycin levels using cystatin C in overweight and obese patients: a retrospective cohort study of hospitalized patients Antimicrobial agents and chemotherapy 2020;65(1):e0148720 80 Hong J, Krop LC, Johns T, Pai MP Individualized vancomycin dosing in obese patients: a two‐sample measurement approach improves target attainment Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy 2015;35(5):455-463 81 Covvey JR, Erickson O, Fiumara D, et al Comparison of Vancomycin Area- Under-the-Curve Dosing Versus Trough Target-Based Dosing in Obese and Nonobese Patients With Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia Ann Pharmacother Jul 2020;54(7):644-651 doi:10.1177/1060028019897100 82 Mueller K, McCammon C, Skrupky L, Fuller BM Vancomycin Use in Patients Discharged Observational From the Emergency Department: A Retrospective Cohort Study J Emerg Med Jul 2015;49(1):50-7 doi:10.1016/j.jemermed.2015.01.001 83 Tsao CW, Aday AW, Almarzooq ZI, et al Heart Disease and Stroke Statistics- 2022 Update: A Report From the American Heart Association Circulation Feb 22 2022;145(8):e153-e639 doi:10.1161/cir.0000000000001052 84 Filippone EJ, Kraft WK, Farber JL The nephrotoxicity of vancomycin Clinical Pharmacology & Therapeutics 2017;102(3):459-469 85 Lê Thị Minh Hằng cộng Phân tích đặc điểm sử dụng bệnh nhân nặng điều trị hồi sức tích cực bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức Tạp chí Y học Việt Nam; 2021 p 62-68 86 Trần Vân Anh, Nguyễn Thị Thu Phương, Nguyễn Hồng Anh, Vũ Đình Hịa, Nguyễn Hồng Anh, Nguyễn Thanh Hồi Phân tích tình hình sử dụng giám sát Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh nồng độ vancomycin máu bệnh nhân người lớn bệnh viện đa khoa quốc tế hải phịng Tạp Chí Y học Việt Nam; 2022 511(1) 87 Trần Vân Anh Triển khai giám sát điều trị vancomycin bệnh viện đa khoa quốc tế Hải Phòng Cảnh Giác Dược 2022.tr 25-29 88 Thompson D Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a general intensive care unit Journal of the Royal Society of Medicine 2004;97(11):521-526 89 Álvarez R, López Cortés LE, Molina J, Cisneros JM, Pachón J Optimizing the clinical use of vancomycin Antimicrobial agents and chemotherapy 2016;60(5):2601-2609 90 Trần Thị Mai Đánh giá hiệu can thiệp dược sĩ lâm sàng việc theo dõi nồng độ vancomycin trị liệu bệnh viện đại học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh Tạp chí Y học TPHCM; 2021 p 127-134 91 Kosmisky DE, Griffiths CL, Templin MA, Norton J, Martin KE Evaluation of a new vancomycin dosing protocol in morbidly obese patients Hospital pharmacy 2015;50(9):789-797 92 Li J, Udy AA, Kirkpatrick CM, Lipman J, Roberts JA Improving vancomycin prescription in critical illness through a drug use evaluation process: a weight-based dosing intervention study International journal of antimicrobial agents 2012;39(1):69-72 93 Lê vân anh cộng sự, Đánh giá mối liên quan nồng độ đáy số AUC0-24/MIC mục tiêu vancomycin bệnh nhân nhiễm tụ cầu vàng Bệnh viện Bạch Mai , tạp chí y học,2013; 53(12) 94 Holland TL, Arnold C, Fowler VG Clinical management of Staphylococcus aureus bacteremia: a review Jama 2014;312(13):1330-1341 95 Callejo-Torre F, Bouza JE, Astigarraga PO, et al Risk factors for methicillin- resistant Staphylococcus aureus colonisation or infection in intensive care units and their reliability for predicting MRSA on ICU admission Europe 2016;5:1-9 96 Wysocki M, Delatour F, Faurisson F, et al Continuous versus intermittent infusion of vancomycin in severe staphylococcal infections: prospective multicenter randomized study Antimicrobial agents and chemotherapy 2001;45(9):2460-2467 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 97 Đinh Thị Thúy Hà Nghiên cứu khảo sát đánh giá việc sử dụng kháng sinh vancomycin bệnh viện đa khoa Đồng Nai Tạp chí Y học Việt Nam; 2019 p 118123 98 Mạc Thị Mai, Nguyễn Trung Hà, Đinh Đình Chính, Lê Thị Phương Thảo,Nguyễn Thị Thu Thủy, Nguyễn Thị Liên Hương Thực trạng sử dụng vancomycin Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 2021 99 Lê Thị Phương Thảo, Nguyễn Trung Hà,Đinh Đình Chính, Mạc Thị Mai,Nguyễn Thị Thu Thủy, Lê Bá Hải,Nguyễn Thị Liên Hương (2021) Nghiên cứu đánh giá quy trình giám sát nồng độ vancomycin máu bệnh nhân người lớn Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 2021 100 Ye ZK, Tang HL, Zhai SD Benefits of therapeutic drug monitoring of vancomycin: a systematic review and meta-analysis PLoS One 2013;8(10):e77169 doi:10.1371/journal.pone.0077169 101 Men P, Li H-B, Zhai S-D, Zhao R-S Association between the AUC0-24/MIC ratio of vancomycin and its clinical effectiveness: a systematic review and metaanalysis Plos one 2016;11(1):e0146224 102 Liu C, Bayer A, Cosgrove SE, et al Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children Clinical infectious diseases 2011;52(3):e18-e55 103 Lưu Thị Thu Trang, Nguyễn Hồng Anh, Phân tích đặc điểm sử dụng vancomycin điều trị nhiễm khuẩn huyết trung tâm bệnh Nhiệt Đới, Bệnh viện bạch Mai, Nghiên cứu dược thông tin thuốc ,2021; 12(2),tr33-39 104 Hale CM, Seabury RW, Steele JM, Darko W, Miller CD Are vancomycin trough concentrations of 15 to 20 mg/L associated with increased attainment of an AUC/MIC≥ 400 in patients with presumed MRSA infection? Journal of Pharmacy Practice 2017;30(3):329-335 105 Suchánková H, Lečbychová K, Strojil J, Fürst T Individualized dosing of vancomycin in geriatric patients Epidemiologie, Mikrobiologie, Imunologie: Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Casopis Spolecnosti pro Epidemiologii a Mikrobiologii Ceske Lekarske Spolecnosti JE Purkyne 2020;69(4):172-180 106 Tsutsuura M, Moriyama H, Kojima N, et al The monitoring of vancomycin: a systematic review and meta-analyses of area under the concentration-time curveguided dosing and trough-guided dosing BMC infectious diseases 2021;21(1):153 107 Nguyễn Trường Sơn cộng sự, Khảo sát tình hình tổn thương thận cấp bệnh nhân điều trị khoa Hồi sức, Bệnh viện Chợ Rẫy, Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 2017;21(3), pp 1-7 108 Al-Sulaiti FK, Nader AM, Saad MO, et al Clinical and Pharmacokinetic Outcomes of Peak-Trough-Based Versus Trough-Based Vancomycin Therapeutic Drug Monitoring Approaches: A Pragmatic Randomized Controlled Trial Eur J Drug Metab Pharmacokinet 2019;44(5):639-652 doi:10.1007/s13318-019-00551-1 109 Chen T-T, Liu M-P, Sun H-C Evaluation of Therapeutic Vancomycin Monitoring in Taiwan Microbiology Spectrum 2022;10(2):e01562-21 110 Revilla N, Martín‐Suárez A, Pérez MP, González FM, Fernández de Gatta MdM Vancomycin dosing assessment in intensive care unit patients based on a population pharmacokinetic/pharmacodynamic simulation British journal of clinical pharmacology 2010;70(2):201-212 111 Fernandez de Gatta Mdel M SBD, Sanchez Navarro A., Dominguez-Gil A., Garcia M J (2009), "Vancomycin dosage optimization in patients with malignant haematological disease by pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis", Clin Pharmacokinet, 48(4), pp 273-80 112 Patel N, Pai MP, Rodvold KA, Lomaestro B, Drusano GL, Lodise TP Vancomycin: we can't get there from here Clinical infectious diseases 2011;52(8):969-974 113 Junior RM, Tiguman GMB, Juodinis VDA, et al Trough-guided Versus AUC/MIC-Guided Vancomycin Monitoring: Therapeutics 2022;44(9):e91-e96 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn A Cost Analysis Clinical Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 114 Bradley N, Lee Y, Sadeia M Assessment of the Implementation of AUC Dosing and Monitoring Practices with Vancomycin at Hospitals Across the United States Journal of Pharmacy Practice 2021:08971900211012395 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC BIỂU MẪU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN Ngày thu thập số liệu Mã bệnh án I hành Họ tên bệnh nhân (viết tắc) .năm sinh Số hồ sơ: Số nhập viện Ngày nhập viện: .ngày xuất viện: Khoa điều trị .Ngày nhập khoa Lý viện: Khỏi 󠇀 Đỡ 󠇀 Nặng 󠇀 Xin 󠇀 Tử vong 󠇀 II Lý viện III Thông tin bệnh nhân Huyết áp: mmHg nhiệt độ : Nhịp thở: lần/phút Bệnh măc kèm: Tiền sử bệnh: Tiền sử dị ứng thuốc: Chẩn đoán: IV điều trị Chỉ định sử dụng theo 󠇀 Kinh nghiệm 󠇀 Kháng sinh đồ Theo dõi sử dụng 2.1 Xác định định điều trị Vancomycin: Chỉ định điều trị vancomycin 2.2 xác định thông số theo dõi Vancomycin Thời gian truyền Khoảng cách liều Nồng độ đáy Thời gian bắt đầu truyền đến thời điểm lấy nồng độ đáy MIC theo kháng sinh đồ PP đo MIC 2.3 Xác định chức thận tính độ thải Creatinin (CrCl) Cân nặng Chiều cao BMI CrCl (ml/phút) 2.4 Xác định cân nặng để đưa chế độ liều Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Cân nặng lý tưởng (kg) Cân nặng thực tế/cân nặng lý tưởng % Cân nặng sd tính tốn liều 2.5 Xác định chế độ liều phù hợp * BN cần sử dụng liều tải: 󠇀Có 󠇀 khơng Liều tải (mg): Liều trì vancomycin theo kinh nghiệm dựa vào tuổi, cân nặng CrCl: Liều điều chỉnh (nếu có) không đạt mục tiêu AUC/MIC 2.6 đánh giá yếu tố nguy bệnh nhân a b c Thuốc độc thận sử dụng đồng thời Ngày Đề nghị điều chỉnh Liều sử dụng Đánh giá thời gian theo dõi sau đạt nồng độ đáy mục tiêu: 󠇀 3-5 ngày 󠇀 ngày 󠇀 khác 2.7 Kết lâm sàng, cận lâm sàng Ngày lấy mẫu Ngày trả kết Nội dung Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Khoảng tham chiếu Kết đo Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC LIỀU TẢI Mục tiêu Đạt nồng độ đáy nhanh AUC > 400 μg.h/ml Khoảng mục tiêu 400 - 600 μg.h/ml Đối lượng Bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng, có nguy nhiễm khuẩn MRSA, bao gồm nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc, viêm tủy xương, nhiễm khuẩn khớp gối nhân tạo, viêm phổi bệnh viện, nhiễm khuẩn liên quan đến hệ TKTƯ Liều tải vancomycin theo hướng dẫn Liều tải cho bệnh nhân có chức thận bình thường: 25 - 30 mg/ kg/TBW (tối đa g) Quyết định bệnh nhân có sử dụng liều tải hay không nên dựa vào mức độ nặng tình trạng nhiễm khuẩn tính cấp bách việc cần thiết đạt nồng độ đáy dựa vào cân nặng bệnh nhân Cân nặng (kg) Liều tải chuẩn 36 - 45 1,0 gam x Liều tải hiệu chỉnh 20 - 25 mg/kg TBW Bệnh nhân béo phì (BMI ≥ 30 kg/m2), CrCl < 30 ml/phút suy thận cấp, lọc máu ngắt quảng, Scr chưa đo trường hợp cấp 1,0 gam x 46 - 55 1,25 gam x 1,25 gam x 56 - 65 1,5 gam x 1,5 gam x 66 - 75 1,75 gam x 1,75 gam x 76 - 120 2,0 gam x 2,0 gam x > 120 2,0 – 3,0 gam x 2,0 gam x Thời gian bắt đầu trì dựa vào chức thận: Đợi 24 bắt đầu liều trì 10 ml/phút < CrCl ≤ 30 ml/phút TBW: cân nặng tổng Làm tròn 250 mg Truyền 1000 mg 60 phút Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Liều tải vancomycin theo phần mềm ước lượng Đọc kết quả: Kết phần mềm chọn Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Bảng liều lựa chọn Liều dùng, khoảng cách liều, thời gian truyền theo bảng khuyến cáo Thông thường lâm sàng nên chọn 12 để thuận tiện thực thuốc, AUC: 400 - 600 μg.h/ml Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC CÔNG THỨC DƯỢC ĐỘNG HỌC Liều dựa AUC: Liều ban đầu Bước 1: Ước tính Clvancomycin (l/hr) = ke x Vd a Dân số chung: Matzke Equation: ke = 0,00083 x CrCl + 0,0044 b Bệnh nhân béo phì: Crass et al 2018 Clvacomycin = 9,656 - 0,078 x tuổi - 2,009 x Scr + 1,09 x sex + 0,04 x TBW0,75 Nữ = 0, Nam = Bước 2: Ước tính tổng liều = Clvancomycin x AUC0-24 mục tiêu Liều dựa AUC: Dùng nồng độ Mô tả Công thức Đảm bảo thuốc sử dụng thời gian lấy mẫu phù hợp 𝐶 Tính tốn ke từ nồng độ đo 𝐿𝑛 𝐶2 𝑘𝑒 = đó, C1 thường nồng 𝑡2 − 𝑡1 độ đỉnh, C2 nồng độ đáy 0,963 Tính thời gian bán thải t1/2 𝑡1/2 = 𝑘 𝐶1 Tính tốn nồng độ đỉnh 𝐶𝑚𝑎𝑥 = −𝑘𝑡 (t = thời gian truyền) 𝑒 Tính tốn nồng độ đáy 𝐶𝑚𝑖𝑛 = 𝐶𝑚𝑎𝑥 𝑒 −𝑘𝑒 𝑥 (𝑡𝑎𝑢 − 𝑡) Tính thể tích phân bố 𝐷𝑜𝑠𝑒 (1 − 𝑒 −𝑘𝑡 ) 𝑉𝑑 = 𝑡𝑘𝑒 (𝐶𝑚𝑎𝑥 − [𝐶𝑚𝑖𝑛 𝑒 −𝑘𝑡 ]) Tính độ thải 𝐶𝑙𝑣𝑎𝑛𝑐𝑜𝑚𝑦𝑐𝑖𝑛 = 𝑉𝑑 𝑥 𝑘𝑒 vancomycin 𝐶 Nếu Cmin cao, tính tốn thời 𝐿𝑛 𝑚𝑖𝑛 𝐶 gian cần để đạt nồng độ mong đí𝑐ℎ Thời gian 𝐶𝑚𝑖𝑛 đạt đến 𝐶đí𝑐ℎ = muốn 𝑘𝑒 𝐶 + 𝐶 Tính tốn AUC thời 𝑚𝑎𝑥 𝑚𝑖𝑛 gian truyền sử dụng đường 𝐴𝑈𝐶𝑖𝑛𝑓 = 𝑡 hình thang tuyến tính 𝐶𝑚𝑎𝑥 − 𝐶𝑚𝑖𝑛 10 Tính tốn AUC thời 𝐴𝑈𝐶 = 𝑒𝑙𝑖𝑚 gian bán thải sử dụng thuật 𝑘𝑒 tốn logarit hình thang 24 11 Tính AUC24 𝐴𝑈𝐶0−24 = (𝐴𝑈𝐶𝑖𝑛𝑓 + 𝐴𝑈𝐶𝑒𝑙𝑖𝑚 ) 𝑡𝑎𝑢 12 Ước tính tổng liều cần thiết Tổng liều để đạt AUC24 mục tiêu AUC0−24 (mong muốn) = Liều x AUC0−24 (tính được) Chú thích t: Thời gian truyền Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh tau: Khoảng cách liều ke: Hằng số thải trừ Vd: Thể tích phân bố C1: Nồng độ thời điểm t1 C2: Nồng độ thời điểm t2 Clvancomycin: Độ thải vancomycin TDD: Tổng liều ngày AUC: Diện tích đường cong AUC24: Diện tích đường cong 24 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC THỜI GIAN LẤY MẪU, LIỀU VÀ GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ Làm tròn Mỗi 250 mg Liều tối đa g/lần Tần suất theo dõi nồng độ vancomycin Sau đạt AUC/MIC mục tiêu giai đoạn ổn định, nồng độ đáy nên kiểm tra - ngày hết đợt điều trị Có thể kiểm tra sớm có thay đổi lâm sàng thay đổi chức thận tình trạng lâm sàng Đo nồng độ creatinin máu ngày số huyết động ổn định kiểm tra ngày bệnh nhân có nguy cao suy thận Phương pháp tính tốn Theo phương pháp Bayesian nồng độ - Lấy mẫu nồng độ vancomycin chưa ổn định (lấy sau liều 1): Cmax (C1): sau truyền xong - giờ, Ctr: lấy trước liều - Lấy mẫu sau nồng độ vancomycin ổn định (thường sau liều thứ 3): Cmax (C1): sau truyền xong - giờ, Ctr: lấy trước liều Theo công thức DĐH phương pháp Sawchuk - Zaske - Lấy mẫu sau nồng độ vancomycin ổn định (thường sau liều thứ 3): Cmax (C1): sau truyền xong - giờ, Ctr: lấy trước liều đến trước liều Có thể lấy máu đo nồng độ trước đạt trạng thái ổn định Chi tiết liều khuyến cáo thời gian lấy mẫu theo độ thải (bảng 1) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Bảng Khuyến cáo liều theo chức thận thời gian lấy mẫu trạng thái ổn định Độ thải creatinin (ml/phút) > 90 Liều khoảng Tổng liều cách liều Tổng hàng ngày khối lượng thể 15 mg/kg - 12 30 - 45 mg/kg/ngày 51 - 89 10 - 20 mg/kg 12 20 - 40 mg/kg/ngày 30 - 50 10 - 15 mg/kg 12 20 mg/kg 24 7,5 - 15 mg/kg/ngày 10 - 29 10 - 15 mg/kg 24 20 mg/kg 48 7,5 - 15 mg/kg/ngày < 10 KAI*, liều theo mức độ 15 mg/kg x 1, chỉnh liều theo nồng độ đo Liều đầu: 20 - 25 mg/kg (tối đa g) Liều đầu: 20 - 25 mg/kg x (tối đa g) Liều trì: 10 - 15 mg/kg 24 Lọc máu Lọc máu ngắt quãng * Tổn thương thận cấp (Dựa KDIGO) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Thời gian lấy nồng độ đỉnh/ đáy Đỉnh sau kết thúc truyền liều thứ 3/ đáy 30 trước liều thứ trễ liều Mỗi 12 giờ: Đỉnh sau kết thúc truyền liều thứ 3/ đáy 30 trước liều thứ trễ liều Mỗi 12 giờ: Đỉnh sau kết thúc truyền liều thứ 3/ đáy 30 trước liều thứ trễ liều Mỗi 24 giờ: Đỉnh -2 sau kết thúc truyền liều thứ 3/ đáy 30 trước liều thứ Mỗi 24 giờ: Đỉnh -2 sau kết thúc truyền liều thứ 3/ đáy 30 trước liều thứ Mỗi 48 giờ: Đỉnh -2 sau kết thúc truyền liều thứ 2/ đáy 30 trước liều thứ Nồng độ đáy khoảng 24 Đo trước lọc Mỗi 24 giờ: Đỉnh -2 sau kết thúc truyền liều thứ 3/ đáy 30 trước liều thứ tương ứng Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Scr (nồng độ creatinin huyết thanh) tăng > 0,3 mg/dL (≥ 26,5 μmol/L) 48 Scr tăng 1,5 lần so với giá trị ngày trước thể tích nước tiểu < 0,5 ml/kg/giờ Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC MƠ TẢ QUY TRÌNH TDM VANCOMYCIN Thực Xác định bệnh nhân cần giám sát điều trị đích AUC Chọn liều Người thực Bệnh nhân nghi ngờ xác định nhiễm MRSA cần Bác sĩ giám sát điều trị bao gồm trường hợp tăng nguy Dược sĩ thất bại điều trị, tăng độc tính (phần phạm vi) Xác định AUC0-24 mục tiêu với giả định MIC ≤ AUC0-24: 400-600 μg.h/ml Mô tả Chọn liều khởi đầu theo CrCl dựa tuổi, cân nặng, chiều cao, giới tính, creatinine máu, theo lâm sàng vị trí nhiễm khuẩn - Tính theo công thức trang: https//clincalc.com/vancomycin/hoặc theo khuyến cáo tờ HDSD (PL1) - Chọn liều tải (25-30 mg/kg không g/lần) bệnh nhân nặng cần đạt đích điều trị sớm (PL1) Lấy máu định Chỉ định thời điểm lấy máu đo nồng độ (PL3) lượng nồng - Dựa vào công thức DĐH bậc 1: Đo nồng độ đỉnh độ đáy trạng thái ổn định (sau liều thứ 3, trước liều thứ 4) - Dựa vào phần mềm Bayesian: Đo nồng độ nồng độ (ít nồng độ đáy) Lưu ý: Có thể tiến hành lấy mẫu sau 24-48 không cần chờ giai đoạn ổn định Nên sử dụng mẫu, nồng độ đỉnh thời điểm 1-2 sau kết thúc truyền nồng độ đáy trước liều Chuyển phòng xét nghiệm/gửi mẫu Hiệu liều Bác sĩ Dược sĩ Bác sĩ Điều dưỡng Dược sĩ Phương pháp định lượng: Lấy khoảng ml thể tích máu Điều dưỡng tĩnh mạch Ống đựng mẫu: vacuette (kim áp lực âm) bơm tiêm Phương pháp: Miễn dịch điện hóa phát quang phương pháp khác tương đương Yêu cầu phòng xét nghiệm, bảo quản mẫu: Phòng xét nghiệm bệnh viện nơi gửi mẫu công nhận ISO 15189 tiêu chuẩn tương ứng Bảo quản: Ở 2-8 oC sau lấy mẫu, ly tâm Bệnh phẩm rã đông lần phải để bệnh phẩm nhiệt độ phịng trước phân tích Để tránh tượng bay hơi, bệnh phẩm, chất chuẩn, chất kiểm tra chất lượng cần phân tích chỉnh Nếu đạt AUC mục tiêu, giữ nguyên chế độ liều Bác sĩ Nếu không đạt AUC mục tiêu: Điều dưỡng - Chỉnh liều theo phần mềm ước tính Bayesian nồng Dược sĩ độ nồng độ phương pháp Sawchuk-Zaske* (PL8) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Theo dõi tác dụng khơng mong muốn Ghi kết vào bệnh án https//clincalc.com/vancomycin - Hoặc theo cơng thức dược động (PL2, đính kèm bảng excel) * Chỉ dùng nồng độ không đảm bảo xác Hội chứng người đỏ: Tụt huyết áp, ban đỏ vùng mặt, cổ, thân, chân tay khắp người Phát sớm xử lý: Diphenhydramin 25-50 mg đường uống tiêm tĩnh mạch để giúp giảm dị ứng tùy mức độ nặng Truyền vancomycin với tốc độ chậm ban đầu (1000 mg 90-120 phút) Độc thận: 5% bệnh nhân dùng vancomycin đơn độc tăng tới 35% bệnh nhân dùng vancomycin phối hợp aminoglycosid thuốc độc thận khác Độc tai: khoảng 2% bệnh nhân dùng vancomycin Có thể liên quan đến nồng độ vancomycin > 50 mg/dl sử dụng thời gian dài Phát ban: chiếm khoảng 3%, phát ban hết ngưng thuốc Giảm bạch cầu: chiếm 2% điều trị kéo dài, hồi phục hoàn tồn ngưng dùng Theo dõi định kì số lượng bạch cầu với bệnh nhân điều trị kéo dài tuần Ghi kết vào HSBA Ghi kết vào mẫu theo dõi nồng độ Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bác sĩ Điều dưỡng Dược sĩ Bác sĩ Dược sĩ Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ LÀM TĂNG ĐỘC TÍNH THẬN TRÊN BỆNH NHÂN SỬ DỤNG VANCOMYCIN Các yếu tố nguy làm tăng độc tính thận bệnh nhân sử dụng vancomycin Điều trị vancomycin > - ngày Tình trạng huyết động khơng ổn định, bệnh lý nghiêm trọng Tổng liều vancomycin ngày > g Sử dụng đồng thời thuốc gây độc thận Chức thận thay đổi (đang tiến triển xấu suy thận bình phục Các thuốc dùng đồng thời Thuốc ức chế men chuyển angiotensin Thuốc chẹn thụ thể angiotensin Acyclovir Allopurinol Kháng sinh nhóm aminoglycosid Amphotericin B Thuốc kháng retrovirus Piperacillin/ tazobactam Colistin Ciplastin Thuốc cản quang Lithium Lợi tiểu quai NSAIDs Thuốc hóa trị liệu Sulfonamid Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC LƯU ĐỒ THEO DÕI NỒNG ĐỘ VANCOMYCIN TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN NẶNG DO MRSA Xác định bệnh nhân cần theo dõi Mục tiêu AUC/MIC 400-600 Người thực Chọn liều ban đầu Thông thường: g 12 bệnh nhân CrCl > 60 Bác sĩ Dược sĩ Bác sĩ Lấy máu định lượng Dược sĩ Trạng thái ổn định (Công thức DĐH/ Bayesian) Ngay sau liều đầu (Bayesian 1,2 nồng độ) Bác sĩ Nồng độ đỉnh thời điểm 12 sau kết thúc truyền liều đầu nồng độ đáy trước liều thứ Nồng độ đỉnh thời điểm 12 sau kết thúc truyền liều nồng độ đáy trước liều thứ Điều dưỡng Dược sĩ Chuyển phòng xét nghiệm/gửi mẫu Điều dưỡng Kết Không đạt Hiệu chỉnh liều theo cách (PL8) PP1: Công thức DĐH PP2: Phần mềm Bayesian Lấy máu định lượng sau chỉnh liều Đạt Bác sĩ Điều dưỡng Dược sĩ Duy trì, theo dõi chức thận ngày Theo dõi đáp ứng tác dụng không mong muốn Bác sĩ Điều dưỡng Ghi nhận kết vào HSBA phiếu theo dõi nồng độ Dược sĩ Bác sĩ Dược sĩ Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG TRANG WEB TÍNH LIỀU DUY TRÌ THEO PHƯƠNG PHÁP SAWCHUK - ZASKE NỒNG ĐỘ VÀ BAYESIAN NỒNG ĐỘ Tương tự với phương pháp Bayesian nồng độ Đọc kết Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Đo nồng độ phương pháp Sawchuk-Zaske Nhận xét: chọn C2 buổi chiều để kịp chỉnh cho liều trì cho ngày Kết sau - Liều trì tính theo TDM bệnh nhân 1500 mg 1,5 12 (lúc 20 ngày giờ, 20 ngày 2) - Lần điều chỉnh (sau liều trì thứ trạng thái cân bằng) ngày (sau liều thứ trì) đo C1 = 38 mg/L lúc 11 C2 = 28 mg/L lúc 16 Creatinin thay đổi lên 1,2 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC DANH SÁCH MẪU NGHIÊN CỨU TẠI BỆNH VIỆN QUỐC TẾ ĐÔNG NAI Stt Giới Võ thị L Nữ 77 713/263/20/011984 Tăng T Nữ 71 713/263/20/011462 Tạ Thị N Nữ 64 713/263/20/012272 Nguyễn Trọng C Nam 81 713/263/20/012439 Nguyễn Kế B Nam 53 713/263/20/014290 Trần B Nam 85 713/263/20/014395 Phạm Thị Ch Nữ 82 713/263/20/015365 Trần Văn C Nam 67 713/263/20/015380 Bùi khắc L Nam 47 713/263/20/015645 10 Mạc Thị L Nữ 63 713/263/20/007828 11 Nguyễn Văn Th Nam 64 713/263/21/003254 12 Trần Văn H 51 OPCC/20/0016493 13 Nguyễn Thanh T Nam 31 713/263/21/003254 14 Nguyễn Thị Tr Nữ 67 713/263/22/001854 15 Nguyễn Thị L Nữ 81 713/263/22/001687 16 Lầy Sỉu K Nữ 84 713/263/21/000713 17 Nguyễn Văn Th Nam 64 713/263/21/000947 18 Dương Thanh M Nữ 79 713/263/21/001058 19 Lê Kim Ng Nữ 65 713/263/21/001095 20 Nguyễn Thị L Nữ 73 713/236/21/001162 21 Đặng Quang M Nam 38 713/263/21/001772 22 Phan Hữu Ph Nam 53 713/263/21/001910 23 Christopher Rhys N Nam 37 713/263/21/002553 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Nam Tuổi Số hồ sơ lưu trữ Họ tên Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 24 Trần Thị Tuyết Nh Nữ 61 713/263/21/002587 25 Nguyễn Thị Ngọc H Nữ 43 713/263/21/003058 26 Nguyễn Ngọc T Nam 53 713/263/21/003540 27 Nguyễn Thị M Nữ 60 713/263/21/003593 28 Trần Văn N Nam 95 713/263/21/003272 29 Trần Văn B Nam 65 713/263/21/003915 30 Trần Thị V Nữ 79 713/263/21/004391 31 Hà Thị Y Nữ 71 713/263/21/004892 32 Hồ Thị H Nữ 62 713/263/21/004897 33 Phạm Văn Th Nam 60 713/263/21/006274 34 Nguyễn Văn Đ Nam 67 713/263/21/011182 35 Lê Thu C Nữ 52 713/263/21/006903 36 Nguyễn Thị H Nữ 60 713/263/21/007041 37 Huỳnh Thị Th Nữ 57 713/263/21/007623 38 Phan Văn T Nam 77 713/263/21/007589 39 Lương Thị L Nữ 59 713/263/21/008001 40 Phan Đăng Tr Nam 46 713/263/21/008096 41 Ngô Văn S Nam 58 713/263/21/011175 42 Phan Văn Đ Nam 66 713/263/21/009838 43 Phạm Trần Hoài Th Nữ 29 713/263/21/012052 44 Ngô Văn S Nam 58 713/263/21/010153 45 Trương Hùng A Nam 59 713/263/21/010699 46 Lại Thị Th Nữ 81 713/263/21/010755 47 Phạm Văn Th Nam 60 713/263/21/012640 48 Trần Văn H Nam 47 713/263/21/010979 49 Trần Minh Th Nam 66 713/263/21/010101 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 50 Nam 32 713/263/21/011507 51 Trần Văn L Nam 43 713/263/21/011553 52 Lương Minh Trung H Nam 52 713/263/21/011096 53 Hà Hồng S Nam 68 713/263/21/011653 54 Nguyễn Đức H Nam 89 OPCC/21/0011296 55 Nguyễn T Bích H Nữ 72 713/263/21/001561 56 Nguyễn Đình A Nam 70 713/263/21/001165 57 Nguyễn Hiếu T Nam 66 713/263/21/012210 58 Nguyễn Văn Đ Nam 70 713/263/21/002147 59 Phạm Văn T Nam 60 713/263/21/012825 60 Phan Thị Huyền Tr nữ 61 Thông A Nh Nam 72 713/263/21/014126 61 713/263/21/014541 62 Phạm Văn T Nam 60 713/263/21/012540 63 Nguyễn Trí H Nữ 84 713/263/21/012641 64 Nguyễn Văn V Nam 88 713/263/21/014579 65 Lê Thị K Nữ 80 OPOCC/21/001421 66 Bùi Đức H Nam 37 713/263/21/015376 67 Đỗ Thanh Ph Nam 55 713/263/21/015809 68 Nguyễn Thị B Nữ 87 713/263/21/016531 69 Phạm Thị L Nữ 74 713/263/21/015632 70 Võ Văn Kh Nam 68 713/263/21/015537 71 Hồ Phong L Nữ 59 713/263/21/016367 72 Nguyễn Thị N Nữ 82 713/263/21/016162 73 Nguyễn Thị Hồng Đ Nữ 49 713/263/21/016751 74 Nguyễn Văn V Nam 37 713/263/21/017306 75 Kỳ Thị L Nữ 52 713/263/21/017236 Hoàng Minh Tr Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 76 Nguyễn Công Th Nam 66 OPCC/21/0015266 77 Bùi Xuân Ch Nam 81 713/263/21/017264 78 Trần Thị H Nữ 94 713/263/21/016886 79 Lê Thị L Nữ 68 713/263/22/000254 80 Đặng Hùng S Nam 48 713/263/22/001883 81 Nguyễn Sơn L Nam 56 713/263/22/002219 82 Trần Thị Ánh Ng Nữ 64 713/263/22/002511 83 Huỳnh Tấn Ph Nam 58 713/263/22/003376 84 Nguyễn Công Th Nam 67 713/263/22/000495 85 Phạm Thị L Nữ 78 OPCC/21/0005861 86 Đặng B Nam 86 713/263/22/005206 87 Nguyễn Thị V Nữ 93 713/263/22/004244 88 Chu Thị D Nữ 62 713/263/22/003970 89 Nguyễn Thị T Nữ 92 713/263/22/005474 90 Nguyễn Thị H Nữ 69 713/263/22/000281 91 Dương Hồng Tr Nữ 51 713/263/22/004216 92 Nguyễn Khắc Th Nam 53 713/263/21/014674 93 Trang M Nữ 68 713/263/22/005638 94 Vũ H Nam 58 713/623/22/007388 95 Vũ Thị Ph Nữ 68 713/623/22/003789 96 Vũ Quang Th Nam 37 713/623/22/004890 97 Dương Phước H Nam 73 713/623/22/002591 98 Đỗ Xuân D Nam 62 713/623/22/003692 99 Nguyễn Thị Nhật Y Nữ 44 713/623/22/001393 nam 47 713/623/22/003234 100 Kim Quang M Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn