Đang tải... (xem toàn văn)
Thiếu máu cục bộ cơ tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và ứng dụng lâm sàng của tính chọn lọc trên mô ở các sulfonylurea
THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP VÀ ỨNG DỤNG LÂM SÀNG CỦA TÍNH CHỌN LỌC TRÊN MÔ Ở CÁC SULFONYLUREA PGS.TS ĐẶNG VẠN PHƯỚC ĐẠI HỌC Y – DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH I Vai trò kênh K+ - ATP: chế tự bảo vệ tim với tổn thương thiếu máu cục tai tươi máu – tim thích nghi trước (Preconditioning) II Vai trò kênh K+ - ATP chế tiết insulin Các đặc tính dược lý học thuốc điều trị đái tháo đường nhóm sulfonylurea DIAMICRON MR Initial state: Initial state: pump open to inside pump open to inside K+ expelled K+ expelled to inside; to inside; pump returns pump returns to initial state to initial state K+ K+ Na+ are Na+ are taken from taken from inside inside Na+ Na+ K+ K+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ K+ K+ DephosDephosphorylation phorylation triggers triggers conformational conformational change change INSIDE INSIDE OF CELL OF CELL P P ATP ATP phoATP phophorylates phorylates α subunits α subunits ADP Na+ Na+ Na+ Na+ P P P P OUTSIDE OUTSIDE OF CELL OF CELL Na+ Na+ + Na + + Na + Na Na P P Two K+ accepted Two K+ accepted from outside from outside K+ K+ Na+ Na+ Pump open to outside, Pump open to outside, ready to start second ready to start second half of cycle half of cycle A conformation change A conformation change following following phosphorylation expels phosphorylation expels Na+ to outside Na+ to outside A model of the Na+, K+ pump, formed by a α-β subunit dimer The pump passes through several conformational states during its cycle of transporting Na+ out and K+ into the cell DIAMICRON MR Source : L.H.Opie, 1997 DIAMICRON MR THIẾU MÁU CỤC BỘ TỔN THƯƠNG HỒI PHỤC TỔN THƯƠNG KHÔNG HỒI PHỤC CHẾT TẾ BÀO DIAMICRON MR LV DYSFUNCTION - SYSTOLIC - DIASTOLIC DURATION AND SEVERITY OF DURATION AND SEVERITY OF ISCHAEMIA ISCHAEMIA REVERSIBLE IRREVERSIBLE DEGREE OF MITOCHONDRIAL DEGREE OF MITOCHONDRIAL DAMAGE DAMAGE FUNCTIONAL RECOVERY IMMEDIATE DELAYED (STUNNING) FUNCTIONAL DETERIORATION PERSISTENT (HIBERNATION) REPERFUSION DAMAGE - ANGINA - ANGINA - THROMBOLYSIS - THROMBOLYSIS - ACUTE ISCHAEMIA - ACUTE ISCHAEMIA - FURTHER NECROSIS - FURTHER NECROSIS - ANGIOPLASTY - ANGIOPLASTY - INFARCTION - INFARCTION HYPOPERFUSION HYPOPERFUSION - VENTRICULAR EXPANSION - VENTRICULAR EXPANSION - SHORT ISCHAEMIA - SHORT ISCHAEMIA SURGERY SURGERY VIABILITY VIABILITY - REMODELLING - CHF - REMODELLING - CHF o2 ATP MITOCHONDRIAL FUNCTION MAINTAINED MITOCHONDRIAL FUNCTION MAINTAINED OR SLIGHTLY ALTERED OR SLIGHTLY ALTERED o2 ATP MITOCHONDRIAL FUNCTION ALTERED MITOCHONDRIAL FUNCTION ALTERED ↑Ca+ ↑ O ↓ATP ↑Ca+ ↑ O ↓ATP DIAMICRON MR CƠ TIM CHOÁNG VÁNG ĐỊNH NGHĨA: “RỐI LOẠN CHỨC NĂNG SAU THIẾU MÁU (Postischemic Dysfunction) hay CƠ TIM CHOÁNG VÁNG ( Myocardial Stunning) rối loạn chức học tim tồn sau tái tưới máu (Reperfusion) Mặc dù tổn thương không phục hồi lưu lượng dòng máu động mạch vành khôi phục lại bình thường gần bình thường Tài liệu: Bolli R Mechanism of Myocardial “Stunning Circulation 1990: 82 - 723-738 DIAMICRON MR Wall motion abnormality Clamp Wall motion abnormality during occlusion Coronary occlusion Coronary reperfusion Persistent wall motion abnormality (despite reperfusion and viable myocytes Return of function Gradual return of function (hours to days) Source : Am.J.Med.86(Suppl.1A):14, 1986 DIAMICRON MR Percent wall thickening 120 90 - Stunning 60 30 0-30 - Ischemia 15min 5min 1h 30min 3h 2h 24h 4h 72h 48h 1w DURATION OF REPERFUSION DIAMICRON MR CÁC CƠ CHẾ GÂY RA CƠ TIM CHOÁNG VÁNG HP LÝ NHẤT GIẢ THUYẾT GỐC TỰ DO: Sự hình thành gốc tự có nguồn gốc từ oxygen GIẢ THUYẾT CALCIUM: a Mất kết hợp kích thích - co bóp rối loạn chức Sarcoplasmic Reticilum b Quá tải Calcium c Giảm đáp ứng sợi tim Calcium DIAMICRON MR Glibenclamide and glimepiride - neither selective nor reversible 100 nM Glibenclamide Kir6.2/SUR1 (β -cell ) µM Glimepiride nA nA 30 s Kir6.2/SUR2A (cardiac) nA 1.0 0.8 G/Gc 0.8 0.6 0.4 0.6 SUR2A SUR1 SUR1 0.4 0.2 SUR2A 0.2 12 11 10 -log10 {[Glibenclamide] (M)} 10 -log10 {[Glimepiride] (M)} Gribble FM Diabetes 1998; Song DK Br J Pharm 2001 Therapeutic concentration DIAMICRON MR Gliclazide chẹn kênh KATP tự nhiên tế bào β mạnh nhiều so với kênh KATP tim I / Ic Khoảng điều trị hiệu Tế bào β IC50 184 nM Tim IC50 20 µM -log10 [gliclazide] (M) DIAMICRON MR Differential secretagogue selectivity Selectivity ratio Diamicron MR 16 000 Glibenclamide Glimepiride 1.8 Repaglinide