Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH BÁO CÁO TĨM TẮT ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CẤP TRƯỜNG TÌNH HÌNH THIẾU VITAMIN D Ở BỆNH NHÂN SUY TIM Mã số: Chủ nhiệm đề tài: PGS TS CHÂU NGỌC HOA Tp Hồ Chí Minh, Tháng 4/2018 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH BÁO CÁO TĨM TẮT ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CẤP TRƯỜNG TÌNH HÌNH THIẾU VITAMIN D Ở BỆNH NHÂN SUY TIM Mã số: Chủ nhiệm đề tài (ký, họ tên) PGS TS Châu Ngọc Hoa Tp Hồ Chí Minh, Tháng 4/2018 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM DANH SÁCH THÀNH VIÊN THAM GIA NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI VÀ ĐƠN VỊ PHỐI HỢP CHÍNH Chủ nhiệm đề tài: PGS TS Châu Ngọc Hoa Nghiên cứu viên: Trần Đại Cƣờng Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM MỤC LỤC DANH SÁCH THÀNH VIÊN THAM GIA NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI VÀ ĐƠN VỊ PHỐI HỢP MỤC LỤC DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT - DANH MỤC CÁC BẢNG - DANH MỤC CÁC HÌNH THƠNG TIN VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƢỜNG MỞ ĐẦU ĐẶT VẤN ĐỀ 2 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3.1 Suy tim 3.2 Vai trò vitamin D bệnh lý tim mạch 3.3 Tình hình thiếu vitamin D ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 4.1 Thiết kế nghiên cứu 4.2 Đối tƣợng nghiên cứu 4.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 4.4 Quy trình nghiên cứu 4.5 Thu thập xử lý thống kê 4.6 Y đức KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 1.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 1.2 Tình hình thiếu vitamin D 1.3 So sánh nhóm suy tim khơng suy tim 1.4 Liên quan vitamin D suy tim BÀN LUẬN 11 2.1 Tình hình thiếu vitamin D 11 2.2 So sánh nhóm suy tim không suy tim 11 2.3 Liên quan vitamin D suy tim 11 2.4 Hạn chế 12 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 13 KẾT LUẬN 13 KIẾN NGHỊ 13 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT – THUẬT NGỮ ANH VIỆT Từ viết tắt ANP Từ viết đầy đủ Atrial Natriuretic Peptide Tiếng việt Peptide lợi niệu natri nhĩ BMI Body Mass Index Chỉ số khối thể BNP B - type Natriuretic Peptide Peptide lợi niệu natri loại B CLIA Chemiluminescent Assay DNA Deoxyribonucleic acid EF Ejection Fraction eGFR Immuno estimated Glomerular Filtration Rate Thử nghiệm phản ứng miễn dịch quang hoá Phân suất tống máu Độ lọc cầu thận ƣớc tính FS Fractional Shortening Phân suất co rút GF Growth Factor Yếu tố tăng trƣởng HDL High Density Lipoprotein Lipoprotein tỉ trọng cao LDL Low Density Lipoprotein Lipoprotein tỉ trọng thấp NT - ProBNP NYHA PAI N - terminal pro - B type Natriuretic Peptide New York Heart Association Hội Tim New York Plasminogen Activator Inhibitor Yếu tố ức chế hoạt hoá type plasminogen loại ProBNP Pro-B type Natriuretic Peptide PTH ParaThyroid Hormon RAA Renin Angiotensin Aldosterone Hệ renin – angiotensin – aldosterone TGF Transforming Growth Factor Yếu tố tăng trƣởng chuyển dạng VINDICATE Hormon cận giáp Vitamin D Treating patients Nghiên cứu vitamin D with Chronic heart failure điều trị bệnh nhân suy tim mạn DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Phân độ thiếu vitamin D Bảng Mức độ thiếu vitamin D số tim Bảng Mối liên quan nồng độ vitamin D số chức tim 10 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Hƣớng dẫn chẩn đoán suy tim theo Hội tim châu Âu 2012 Hình Sơ đồ quy trình lấy mẫu nghiên cứu Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM THÔNG TIN VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƢỜNG Thông tin chung: - Tên đề tài: Tình hình thiếu vitamin D bệnh nhân suy tim - Mã số: - Chủ nhiệm đề tài: PGS TS Châu Ngọc Hoa Điện thoại: 0913694141 Email: chaungochoadhyd@yahoo.com - Đơn vị quản lý chuyên môn (Khoa, Tổ môn): Bộ môn Nội Tổng quát, Khoa Y, Đại học Y Dƣợc Thành phố Hồ Chí Minh - Thời gian thực hiện: Tháng 5/2016 – Tháng 7/2017 Mục tiêu: Khảo sát tình hình thiếu vitamin D yếu tố liên quan bệnh nhân suy tim nhập viện Nội dung chính: Các nghiên cứu cho thấy vitamin D có vai trị định bệnh lý suy tim, tình trạng thiếu vitamin D dù nguyên nhân hay hậu góp phần thúc đẩy suy tim nặng qua nhiều chế khác Tại Việt Nam, dù nƣớc vùng nhiệt đới, nghiên cứu tiến hành cho thấy tỉ lệ thiếu vitamin D cộng đồng cao Tuy nhiên, chƣa có nghiên cứu đƣợc tiến hành Việt Nam để đánh giá tình hình thiếu vitamin D bệnh nhân tim mạch, đặc biệt suy tim Do đó, chúng tơi tiến hành nghiên cứu “Tình hình thiếu vitamin D bệnh nhân suy tim”, với mục tiêu tổng quát khảo sát tình hình thiếu vitamin D yếu tố liên quan bệnh nhân suy tim nhập viện, ba mục tiêu cụ thể - Khảo sát tỉ lệ thiếu vitamin D bệnh nhân suy tim nhập viện - So sánh tỉ lệ thiếu vitamin D bệnh nhân suy tim không suy tim - Mối liên quan thiếu vitamin D suy tim Kết ghi nhận đƣợc tỉ lệ thiếu vitamin D nhóm suy tim 56,9% Mức độ thiếu vitamin D từ nhẹ, trung bình đến nặng lần lƣợt 54,1%, 40,5% 5,4% Chúng không ghi nhận khác biệt tỉ lệ thiếu vitamin D, mức độ thiếu vitamin D nhƣ nồng độ vitamin D nhóm suy tim không suy tim Tuy không ghi nhận liên quan vitamin D với số chức tim bao gồm phân suất tống máu thất trái, BNP phân độ NYHA nhƣng chúng tơi nhận thấy có khác biệt nồng độ PTH nhóm bệnh nhân suy tim khơng suy tim nhƣ nhóm suy tim thiếu không thiếu vitamin D, p < 0,05 Kết đạt đƣợc:  Về đào tạo: Luận văn tốt nghiệp Bác sĩ nội trú – Thạc sĩ Nội Tổng qt  Cơng bố tạp chí nƣớc quốc tế: Châu Ngọc Hoa, Trần Đại Cƣờng (2018), “Tình hình thiếu vitamin D bệnh nhân suy tim”, Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh, Đại học Y Dƣợc TPHCM, Phụ tập 25 (số 1), tr 83 - 89 Hiệu kinh tế - xã hội đề tài mang lại: chƣa ghi nhận Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM MỞ ĐẦU ĐẶT VẤN ĐỀ Suy tim vấn đề sức khoẻ cộng đồng Tại nƣớc phát triển, tần suất suy tim ngƣời trƣởng thành 2%, tần suất gia tăng theo tuổi với – 10% ngƣời 65 tuổi bị suy tim [3] Bên cạnh điều trị chuẩn, nhà khoa học nghiên cứu tìm yếu tố góp phần điều trị tối ƣu suy tim Vitamin D yếu tố Nghiên cứu cho thấy vitamin D giảm hoạt tính hệ RAA [12] Hiệu bảo vệ tim vitamin D đƣợc ý qua việc giảm yếu tố phì đại tim cách tác động lên nhiều đƣờng protein kinase [12] Vitamin D chống xơ vữa mạch máu, ức chế tình trạng viêm qua đƣờng prostaglandin cyclooxygenase [12] Tình trạng vitamin D yếu tố tiên lƣợng cho biến cố sau nhồi máu [12] Từ tác động trên, vitamin D đƣợc nhận thấy có vai trị suy tim Năm 2008, Pilz ghi nhận vitamin D tƣơng quan nghịch với NT-proBNP, phân độ NYHA, rối loạn chức thất trái [13] Năm 2012, Gotsman ghi nhận thiếu vitamin D yếu tố độc lập gia tăng tử suất bệnh nhân suy tim [5] Tác giả Argawal kết luận bệnh lý tim mạch, đặc biệt suy tim, nồng độ 25-hydroxycholecalciferol dấu ấn cho tình trạng thiếu vitamin D [1] Tình hình thiếu vitamin D đƣợc ghi nhận nhiều nghiên cứu Ƣớc tính khoảng tỉ ngƣời giới thiếu vitamin D [1] Năm 2011, tác giả Hồ Phạm Thục Lan nghiên cứu Hồ Chí Minh cho thấy tỉ lệ thiếu vitamin D 37,6% [8] Năm 2012, nghiên cứu miền Bắc, tác giả Vũ Thị Thu Hiền ghi nhận tỉ lệ 55,3% [7] Đặc biệt bệnh nhân suy tim, giới ghi nhận tỉ lệ thiếu vitamin D lên đến 80 – 95% [1] Tại Việt Nam, chƣa có số liệu thiếu vitamin D bệnh nhân suy tim Do đó, chúng tơi tiến hành nghiên cứu “Tình hình thiếu vitamin D bệnh nhân suy tim” để khảo sát vấn đề MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Mục tiêu tổng quát Khảo sát tình hình thiếu vitamin D yếu tố liên quan bệnh nhân suy tim nhập viện Mục tiêu cụ thể 2.1 Khảo sát tỉ lệ thiếu vitamin D, mức độ thiếu vitamin D bệnh nhân suy tim nhập viện 2.2 So sánh tỉ lệ thiếu vitamin D bệnh nhân suy tim không suy tim 2.3 Đánh giá mối liên quan vitamin D số chức tim phân suất tống máu thất trái, phân độ NYHA, nồng độ BNP Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 3 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3.1 Suy tim 3.1.1 Định nghĩa Suy tim hội chứng lâm sàng phức tạp, hậu rối loạn cấu trúc chức tim (di truyền hay mắc phải) dẫn đến giảm khả đổ đầy bơm máu tâm thất [3] Suy tim hậu sau nhiều bệnh lý khác nhƣ tăng huyết áp, bệnh van tim, viêm nội tâm mạc, bệnh tim, bệnh động mạch vành, rối loạn nhịp tim Suy tim không vấn đề tim mà đáp ứng thể suy giảm chức tim nhƣ hoạt hoá hệ thần kinh giao cảm, hệ renin – angiotensin – aldosterone cytokines [3] 3.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đốn Hiện có nhiều tiêu chuẩn để chẩn đoán suy tim, lâm sàng thƣờng áp dụng chẩn đoán suy tim theo Framingham theo Hội tim châu Âu 2012 Hình Hƣớng dẫn chẩn đoán suy tim theo Hội tim châu Âu 2012 [3] 3.2 Vai trò vitamin D bệnh lý tim mạch Ở đây, đề cập nhiều tác động vitamin D lên hệ RAA, tăng huyết áp, phì đại thất trái, trình xơ vữa mạch máu, bệnh lý động mạch vành, nhƣ tác động lên hậu cuối trình tình trạng suy tim 3.2.1 Liên quan hệ RAA tăng huyết áp, phì đại thất trái Nhiều nghiên cứu khác động vật ngƣời cho thấy vitamin D giảm hoạt tính hệ RAA, ức chế biểu gen renin [12] Vitamin D điều hoà gen liên quan đến tổng hợp renin qua phân tử cis - DNA vùng gen khởi động tổng hợp renin Chuột khơng có thụ thể vitamin D chịu tăng hoạt động renin [12] Gia tăng tổng hợp renin dẫn đến tăng sản xuất Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM angiotensin II – chất co mạch mạnh – từ tiến triển đến tăng huyết áp phì đại thất trái [12] Vitamin D điều hồ biểu renin độc lập với chuyển hoá canxi [60] Ferder cộng cho có liên hệ phản hồi dƣơng vitamin D hệ RAA, thụ thể vitamin D hệ RAA phân bố mơ giống thay đổi hoạt tính hệ RAA tƣơng quan ngƣợc với kích hoạt thụ thể vitamin D Vì vậy, điều trị nên gồm ức chế hệ RAA kích hoạt thụ thể vitamin D [12] Cùng với tình trạng tăng huyết áp, phì đại thất trái hậu nồng độ vitamin D thấp 1,25-dihydroxycholecalciferol điều hồ q trình biệt hố tế bào qua chế ngăn chặn giai đoạn S chu kì tế bào Vitamin D giảm phì đại tim chuột bị tăng huyết áp qua việc tác động lên nhiều đƣờng protein kinase [12] Hiệu bảo vệ tim vitamin D đƣợc ý qua việc giảm yếu tố phì đại tim, bao gồm ANP, GF [12] Điều trị calcitriol tĩnh mạch dùng để kiểm soát cƣờng cận giáp thứ phát bệnh nhân lọc máu ghi nhận làm chậm trình phì đại tim, gợi ý hiệu bảo vệ tim vitamin D [12] Trong nghiên cứu hồi cứu lớn ghi nhận có mối liên hệ nồng độ vitamin D kích thƣớc vách liên thất, thất trái sau hiệu chỉnh theo tuổi, tình trạng tăng huyết áp, từ cho thấy vai trò vitamin D tái cấu trúc thất [12] 3.2.2 Liên quan xơ vữa mạch máu bệnh mạch vành, suy tim Vitamin D ức chế tình trạng viêm qua việc ức chế đƣờng prostaglandin cyclooxygenase, tăng cytokines chống viêm, giảm cytokines làm tăng kết dính phân tử, giảm matrix metalloproteinase 9, ức chế hệ RAA [12] Thiếu vitamin D kích thích tình trạng viêm mạch máu, tạo điều kiện hình thành xơ vữa Mặc khác nhƣ đề cập, tăng huyết áp liên quan đến thiếu vitamin D qua hoạt hoá hệ RAA góp phần vào rối loạn chức nội mạc – bƣớc trình tạo thành mảng xơ vữa Tình trạng vitamin D yếu tố tiên lƣợng cho biến cố sau nhồi máu, nhƣ suy tim lúc nằm viện, tái nhồi máu tim, tử vong nhƣ tái hẹp stent sau can thiệp mạch vành qua da [12] Nghiên cứu cho thấy mối liên quan rõ nồng độ vitamin D máu nguy tử vong nguyên nhân, đặc biệt tử vong bệnh mạch vành [12] Các ngun nhân cho tình trạng thiếu vitamin D bệnh nhân suy tim giảm tiếp xúc ánh sáng mặt trời, khó khăn việc vận động nhƣ hoạt động ngồi trời, tình trạng dinh dƣỡng hấp thu vitamin D phù nề niêm mạc ruột bệnh nhân suy tim phải nặng, kèm theo bệnh đồng mắc nhƣ béo phì, suy giáp, suy thận Vitamin D có vai trị việc bảo vệ tim sau nhồi máu thông qua hiệu kháng viêm, chống trình chết tế bào Ngồi ra, vitamin D cịn giảm yếu tố xơ hoá nhƣ TGFβ1, PAI, gia tăng yếu tố chống xơ hố, làm giảm q trình xơ hố tế bào [1] Năm 2016, nghiên cứu VINDICATE nhóm tác giả Witte thực 229 bệnh nhân suy tim rối loạn chức tâm thu thất trái kèm thiếu vitamin D với nồng độ 25hydroxycholecalciferol dƣới 50 nmol/L đƣợc chia nhóm ngẫu nhiên, mù đơi, điều trị bổ sung 100μg vitamin D3 hàng ngày không, theo dõi năm, ghi nhận dù khơng có cải thiện đánh giá kiểm tra phút, nhiên có cải thiện cấu trúc, chức thất trái siêu âm tim bệnh nhân đƣợc điều trị tối ƣu đồng thời [16] Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Thiếu vitamin D liên quan đến việc gia tăng tần suất bệnh mạch vành kết cục xấu, đƣợc cho yếu tố xơ vữa, xơ hoá, rối loạn lƣu lƣợng mạch vành q trình tái cấu trúc tim, góp phần vào tiến trình suy tim Từ nghiên cứu đƣợc đề cập cho thấy vitamin D có vai trò định bệnh lý suy tim, tình trạng thiếu vitamin D dù nguyên nhân hay hậu góp phần thúc đẩy suy tim nặng qua nhiều chế khác nhau, nhiên việc bổ sung vitamin D nhƣ nào, có cải thiện kết cục suy tim hay khơng vấn đề cịn bàn cãi 3.3 Tình hình thiếu vitamin D 3.3.1 Định nghĩa [9] Mức độ đánh giá vitamin D đƣợc phân loại áp dụng theo bảng dƣới [9] Bảng Phân độ thiếu vitamin D [9] 25(OH)-Vitamin D Phân nhóm > 75 nmol/L Không thiếu vitamin D 50 – 75 nmol/L Thiếu vitamin D nhẹ 25 – 50 nmol/L Thiếu vitamin D trung bình < 25 nmol/L Thiếu vitamin D nặng 3.3.2 Dịch tễ [9] Nhiều nghiên cứu đƣợc tiến hành để đánh giá tình hình thiếu vitamin D Ƣớc tính có khoảng tỉ ngƣời toàn giới thiếu vitamin D Trên 50% phụ nữ mãn kinh điều trị lỗng xƣơng có nồng độ 25-hydroxycholecalciferol dƣới mức 75 nmol/L Theo nhiều nghiên cứu cho thấy 40 – 100% ngƣời Mỹ ngƣời cao tuổi châu Âu thiếu vitamin D Nghiên cứu nƣớc Ả Rập, Ấn Độ, Li Băng, Úc ghi nhận 30 – 50% trẻ em ngƣời lớn có nồng độ 25hydroxycholecalciferol dƣới 50 nmol/L Thái Lan, Malaysia có cơng trình nghiên cứu cho thấy tỉ lệ thiếu vitamin D gần 50%, tỉ lệ 90% Nhật Bản, Hàn Quốc [9] Đặc biệt bệnh nhân suy tim, giới có nhiều nghiên cứu, cho thấy tỉ lệ thiếu vitamin D đối tƣợng lên đến 80 – 95% Nghiên cứu cắt ngang dựa liệu Điều tra dinh dƣỡng sức khoẻ quốc gia Hoa Kì 2001 – 2004 cho thấy 8351 ngƣời tham gia, tỉ lệ thiếu vitamin D 74% cộng đồng, có 289 ngƣời suy tim, tỉ lệ bệnh nhân suy tim có nồng độ 25-hydroxycholecalciferol < 75 nmol/L lên đến 83%, phân tích theo chủng tộc ghi nhận 98% bệnh nhân suy tim da đen thiếu vitamin D so với 81% bệnh nhân da trắng [10] Tại Việt Nam, năm 2011, tác giả Hồ Phạm Thục Lan nghiên cứu 205 nam 432 nữ thành phố Hồ Chí Minh cho thấy tỉ lệ thiếu vitamin D 37,6%, tỉ lệ nam 20%, nữ 46% [8] Năm 2012, nghiên cứu Hà Nội Hải Dƣơng, tác giả Vũ Thị Thu Hiền ghi nhận tỉ lệ thiếu vitamin D phụ nữ tuổi 15 – 49 55,3% [7] Về tình hình thiếu vitamin D bệnh nhân tim mạch nói chung suy tim nói riêng, Việt Nam chƣa có số liệu vấn đề Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 4.1 Thiết kế nghiên cứu Đây nghiên cứu cắt ngang mơ tả có phân tích 4.2 Đối tƣợng nghiên cứu Dân số nghiên cứu: Bệnh nhân nhập khoa Nội Tim mạch bệnh viện Chợ Rẫy từ 28/07/2016 đến 30/04/2017 Bệnh nhân suy tim nhập viện thoả tiêu chuẩn nghiên cứu Bệnh nhân nhập viện đƣợc loại trừ chẩn đốn suy tim thoả tiêu chuẩn để làm nhóm chứng 4.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 4.3.1 Cỡ mẫu Tính cỡ mẫu theo công thức sau  1,96  n  p2 (1  p2 )  m  z p (1  p)  z p1 (1  p1 )  p2 (1  p2 )   n    /2 p1  p2     với α = 0,05, β = 0,1, sai số m = 10%, p1 = 0,5 (tỉ lệ thiếu vitamin D dân số chung Việt Nam [7], [8]), p2 = 0,8 (tỉ lệ thiếu vitamin D bệnh nhân suy tim giới [1]), chúng tơi tính đƣợc cỡ mẫu 62 bệnh nhân cho nhóm Nghiên cứu chúng tơi thu nhận đƣợc 65 bệnh nhân nhóm 4.3.2 Tiêu chuẩn chọn vào  Tất bệnh nhân > 18 tuổi, nhập viện đƣợc chẩn đoán suy tim dựa hƣớng dẫn chẩn đoán suy tim Hội tim châu Âu 2012 theo lâm sàng, BNP, siêu âm tim theo hình  Nhóm chứng bệnh nhân nhập viện loại trừ chẩn đoán suy tim dựa vào lâm sàng, BNP siêu âm tim 4.3.3 Tiêu chuẩn loại  Bệnh nhân có bệnh đƣờng tiêu hóa gây hội chứng hấp thu đƣợc điều trị với thuốc có chứa vitamin D, chất gắn phosphate  Bệnh nhân viêm gan mạn, suy gan, suy thận nặng, eGFR < 30 mL/phút/1,73 m2 da  Phụ nữ mang thai, bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu 4.3.4 Biến số 4.3.4.1 Các biến định lƣợng  PTH máu: tính pg/mL (bình thƣờng 21 – 45 pg/mL)  Nồng độ 25-hydroxycholecalciferol: tính nmol/L 4.3.4.2 Các biến định tính  Thiếu vitamin D: mang giá trị, có nồng độ 25-hydroxycholecalciferol dƣới 75 nmol/L, trƣờng hợp cịn lại mang giá trị khơng  Mức độ thiếu vitamin D: biến thứ tự, gồm mức độ nhẹ, trung bình, nặng Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 4.4 Quy trình nghiên cứu 4.4.1 Thời gian tiến hành: lấy mẫu thu thập số liệu 28/07/2016 – 30/04/2017 4.4.2 Địa điểm tiến hành: khoa Nội Tim mạch bệnh viện Chợ Rẫy 4.4.3 Cách thức tiến hành Lấy mẫu thoả tiêu chuẩn đủ cỡ mẫu theo quy trình sau: Các đối tƣợng tham gia nghiên cứu (nhóm suy tim không suy tim) thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu đƣợc đƣa vào nghiên cứu sau đƣợc nghe giải thích đồng ý tham gia nghiên cứu Lấy máu tĩnh mạch thực xét nghiệm 25- hydroxycholecalciferol, canxi, phospho, PTH vòng 24 sau nhập viện đƣợc gửi phòng xét nghiệm Thu thập thông tin đặc điểm nhân trắc, lâm sàng cận lâm sàng khác theo mẫu thu thập Hình Sơ đồ quy trình lấy mẫu nghiên cứu 4.5 Thu thập xử lý thống kê Bệnh nhân thoả tiêu chuẩn, đồng ý tham gia nghiên cứu đƣợc thu thập thông tin theo mẫu, với xét nghiệm 25-hydroxycholecalciferol, PTH lấy 24 đầu sau nhập viện Xét nghiệm 25hydroxycholecalciferol thực khoa Sinh hoá bệnh viện Chợ Rẫy, kĩ thuật CLIA với hệ thống LIAISON hãng DiaSorin Siêu âm tim thực bác sĩ khoa Nội Tim mạch Thiếu vitamin D 25-hydroxycholecalciferol < 75 nmol/L, mức độ thiếu nhẹ, trung bình, nặng tƣơng ứng 25-hydroxycholecalciferol 50 – 75, 25 – 50 < 25 nmol/L [9], [15] Thống kê phân tích số liệu SPSS 22 Biến số liên tục trình bày dƣới dạng trung bình phân phối chuẩn, trung vị phân phối chuẩn Biến số định danh trình bày dƣới dạng giá trị tuyệt đối hay phần trăm So sánh biến số định lƣợng phân phối chuẩn dùng T-test, ANOVA, phân phối không chuẩn dùng Mann Whitney, Kruskall – Wallis So sánh tỉ lệ dùng Chi bình phƣơng, Fisher Hệ số tƣơng quan Pearson dùng cho tƣơng quan biến số có phân phối chuẩn, hệ số tƣơng quan Spearman dùng phân phối khơng chuẩn Khác biệt có ý nghĩa thống kê p < 0,05 4.6 Y đức Đề tài thông qua Hội đồng Y đức Xét nghiệm ngồi quy trình chi trả nghiên cứu viên Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Từ tháng 7/2016 đến tháng 4/2017, có 130 bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu, có 65 bệnh nhân suy tim 65 bệnh nhân khơng suy tim Kết phân tích nhóm dân số nghiên cứu nhƣ sau 1.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu Nhóm suy tim có tỉ lệ nam 64,6%, tỉ lệ nữ 35,4%, tỉ số nam/nữ 1,82 Tuổi trung bình nhóm suy tim 64,78 ± 14,24, có 44/65 bệnh nhân 60 tuổi Có 34 bệnh nhân biết suy tim trƣớc đó, với thời gian suy tim trung bình 1,82 năm Các tiền bệnh lý khác có liên quan theo thứ tứ lần lƣợt tăng huyết áp 52,3%, bệnh mạch vành 24,6%, đái tháo đƣờng 18,5%, bệnh van tim 16,9% 46,2% bệnh nhân hút thuốc lá, 20% uống rƣợu, nhiên có 16,9% bệnh nhân có tập luyện thể lực đến 39,7% bệnh nhân không điều trị hay điều trị không đầy đủ BMI trung bình 21,37 ± 3,25 kg/m2 Số ngày nằm viện trung bình 7,08 ± 5,14 ngày Bệnh nhân suy tim NYHA III, IV, chiếm tỉ lệ 47,7% 23,1%, 4,6% bệnh nhân suy tim NYHA I Đánh giá số chức tim siêu âm tim, chúng tơi ghi nhận đƣờng kính thất trái cuối tâm trƣơng (LVEDD), cuối tâm thu (LVESD), phân suất tống máu thất trái (EF) theo phƣơng pháp Teichholz phƣơng pháp Simpson, phân suất co rút (FS) có giá trị trung bình lần lƣợt 59,60 ± 12,73 mm, 49,63 ± 12,77 mm, 33,73 ± 12,60%, 28,66 ± 10,88% 16,61 ± 7,18% Nồng độ BNP 1185,03 ± 1186,69 pg/mL, thấp 56,20 pg/mL, cao 4434,80 pg/mL Creatinine huyết 1,22 ± 0,18 mg/dL với eGFR trung bình 58,75 ± 8,89 mL/phút/1,73 m2 da Nồng độ canxi tồn phần, canxi ion hố, phospho, PTH lần lƣợt 1,92 ± 0,15 mmol/L, 1,09 ± 0,13 mmol/L, 35,29 ± 10,41 mg/L 20,37 ± 11,61 pg/mL Nồng độ 25-hydroxycholecalciferol nhóm suy tim có phân phối chuẩn, trung bình 69,56 ± 28,86 nmol/L 1.2 Tình hình thiếu vitamin D Nhóm suy tim có tỉ lệ thiếu vitamin D 56,9%, mức độ thiếu nhẹ, trung bình, nặng lần lƣợt 54,1% (20/37 trƣờng hợp), 40,5% (15/37 trƣờng hợp) 5,4%g (2/37 trƣờng hợp) Nồng độ vitamin D ghi nhận khác biệt theo giới nhóm suy tim với nồng độ trung bình 23 bệnh nhân nữ 58,07 ± 22,27 nmol/L, 42 bệnh nhân nam 75,85 ± 30,32 nmol/L, p = 0,01, phép kiểm T-Test 1.3 So sánh nhóm suy tim không suy tim Đánh giá đặc điểm liên quan nhóm bệnh nhân suy tim khơng suy tim, chúng tơi ghi nhận khơng có khác biệt tỉ lệ giới (64,6% nhóm suy tim so với 56,9% nhóm khơng suy tim nam), nơi (13,8% so với 10,8% thành phố Hồ Chí Minh), tăng huyết áp (52,3% 46,2%), bệnh van tim (16,9% 3,1%), tập luyện thể lực (16,9% 12,3%), tuân thủ điều trị (60,3% 53,1%), p > 0,05, nhƣng ghi nhận có khác biệt cơng việc (15,4% nhóm suy tim so với 32,3% nhóm khơng suy tim làm việc trời, p = 0,02), tiền bệnh mạch vành (24,6% 10,8%, p = 0,03), đái tháo đƣờng (18,5% 4,6%, p = 0,01), uống rƣợu (20,0% 3,1%, p < 0,01), nhƣ số BMI, cân nặng, nồng độ albumin, protein, cholesterol, LDL, HDL, triglyceride, natri nhóm suy tim thấp có ý nghĩa thống kê so với nhóm khơng suy tim, tuổi trung Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM bình nhóm suy tim cao nhóm khơng suy tim (64 so với 58), p < 0,05 Ngoài ra, chúng tơi ghi nhận nhóm suy tim có nồng độ PTH trung bình cao có ý nghĩa thống kê so với nhóm khơng suy tim, 20,37 ± 11,61 pg/mL so với 13,15 ± 6,18 pg/mL, p < 0,01 (phép kiểm T-Test) Tuy nhiên, so sánh tỉ lệ thiếu vitamin D hai nhóm suy tim khơng suy tim, 56,9% 72,3%, không ghi nhận khác biệt có ý nghĩa thống kê, p = 0,06 với phép kiểm Chi bình phƣơng Tƣơng tự, so sánh mức độ thiếu vitamin D nhóm suy tim ( 54,1% nhẹ, 45,9% trung bình – nặng) nhóm khơng suy tim (48,9% nhẹ, 51,1% trung bình nặng), không ghi nhận khác biệt, p = 0,64 Nồng độ vitamin D trung bình hai nhóm suy tim (69,56 ± 28,86 nmol/L) khơng suy tim (62,62 ± 25,94 nmol/L) khơng khác biệt có ý nghĩa thống kê, p = 0,15 với phép kiểm T-Test 1.4 Liên quan vitamin D suy tim Đánh giá mối liên quan mức độ thiếu vitamin D số chức tim nhƣ LVEDD, LVESD, EF, FS, BNP, không ghi nhận khác biệt số theo mức độ thiếu vitamin D (Bảng 2) Phân độ suy tim theo NYHA không khác biệt theo mức độ thiếu vitamin D, với thiếu nhẹ gồm trƣờng hợp NYHA I – II, 15 trƣờng hợp NYHA III – IV, thiếu trung bình – nặng gồm trƣờng hợp NYHA I – II, 12 trƣờng hợp NYHA III – IV, p = 1,00 (phép kiểm Fisher) Bảng Mức độ thiếu vitamin D số tim Thiếu Thiếu vitamin D vitamin D Giá Đặc điểm nhẹ trung bình – trị p (T (N = 37) (N = Nặng Test) 20) (N = 17) Đƣờng kính thất trái cuối tâm trƣơng** 63,49 55,63 0,0 Đƣờng kính thất trái cuối tâm thu** 52,68 45,56 0,1 EF Teichholz theo 34,66 34,38 0,9 EF theo Simpson** 29,95 29,32 0,5 17,21 17,09 0,9 1576,6 976,60 0,0 FS BNP** **: phân phối chuẩn, kiểm định phép kiểm Mann Whitney Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 10 Bảng Mối liên quan nồng độ vitamin D số chức tim Đặc điểm Giá trị p (Pearson) Đƣờng kính thất trái cuối tâm trƣơng*** 0,37 Đƣờng kính thất trái cuối tâm thu*** 0,14 EF theo Teichholz 0,15 EF theo Simpson 0,05 FS** 0,41 BNP*** 0,75 PTH*** 0,16 Canxi toàn phần*** 0,43 Canxi ion hố*** 0,74 Phospho*** 0,38 ***: khơng phải phân phối chuẩn, kiểm định hệ số tƣơng quan Spearman Tƣơng tự, phân tích mối liên quan nồng độ vitamin D số chức tim nhƣ nồng độ canxi, phospho, PTH, không ghi nhận liên quan, với p > 0,05 (hệ số Pearson, Spearman) (Bảng 3) Nồng độ vitamin D không khác biệt theo phân độ NYHA, với NYHA I 84,03 ± 14,43 nmol/L (3 trƣờng hợp), NYHA II 67,15 ± 28,46 nmol/L (16 trƣờng hợp), NYHA III 70,03 ± 32,65 nmol/L (31 trƣờng hợp), NYHA IV 68,28 ± 23,91 nmol/L (15 trƣờng hợp), p = 0,66 (phép kiểm Kruskall – Wallis), gộp thành nhóm NYHA I – II NYHA III – IV không ghi nhận khác biệt nồng độ vitamin D nhóm, p = 0,96 (phép kiểm T-Test) Phân tích dƣới nhóm suy tim kèm thiếu khơng thiếu vitamin D, ghi nhận đƣợc khác biệt số ngày nằm viện nồng độ PTH, không ghi nhận khác biệt số chức tim siêu âm tim nhƣ BNP, số ngày nằm viện nhóm suy tim thiếu vitamin D lớn (8,52 ngày so với 5,17 ngày, p = 0,01 với phép kiểm Mann Whitney), nhƣ nồng độ PTH nhóm cao so với nhóm suy tim khơng thiếu vitamin D (23,56 pg/mL so với 16,16 pg/mL, p = 0,03 với phép kiểm Mann Whitney) Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 11 BÀN LUẬN 2.1 Tình hình thiếu vitamin D Nồng độ vitamin D nhóm suy tim có phân phối chuẩn, trung bình 69 nmol/L Tỉ lệ thiếu vitamin D nhóm suy tim 56,9% Kết thấp so với nghiên cứu Ameri (2010) ghi nhận tỉ lệ 97,8% [2], Điều tra dinh dƣỡng sức khoẻ quốc gia Hoa Kì ghi nhận tỉ lệ 83% [10], tỉ lệ khác nghiên cứu phụ thuộc vào nhiều yếu tố nhƣ giới, chủng tộc, thời điểm nghiên cứu Đa số bệnh nhân suy tim thiếu vitamin D mức độ nhẹ trung bình, chiếm tỉ lệ lần lƣợt 54,1% 40,5%, mức độ nặng chiếm 5,4% 2.2 So sánh nhóm suy tim không suy tim Khi so sánh tỉ lệ thiếu vitamin D, mức độ thiếu vitamin D, nồng độ vitamin D nhóm suy tim khơng suy tim, không ghi nhận khác biệt Kết khác so với nghiên cứu Ameri [2] tác giả ghi nhận nồng độ vitamin D cao bệnh nhân không suy tim so với suy tim, nhiên nhóm bệnh nhân khơng suy tim nghiên cứu lấy mẫu xét nghiệm vitamin D vào tháng đến tháng 5, nhóm suy tim lấy mẫu vào tháng đến tháng 11 khơng có khác biệt BMI hai nhóm Trong đó, nghiên cứu Lagunova [11] cho thấy BMI tƣơng quan nghịch với vitamin D, vitamin D thay đổi theo mùa Mặt khác, vitamin D khơng đƣợc cho có vai trị tiến trình suy tim, bệnh lý tim mạch mà cịn có vai trị bệnh lý khác, gồm bệnh lý xƣơng, nội tiết,…[9] Các bệnh nhân nhóm khơng suy tim chúng tơi có bệnh lý này, điều có lẽ góp phần làm cho tỉ lệ thiếu, nồng độ vitamin D không khác biệt 2.3 Liên quan vitamin D suy tim Khi tiến hành đánh giá mối liên quan mức độ thiếu vitamin D, nồng độ vitamin D số chức tim nhƣ LVEDD, LVESD, EF, FS, BNP nhƣ phân độ NYHA, chúng tơi khơng thấy có liên quan có ý nghĩa thống kê Kết nghiên cứu khác biệt so với nghiên cứu Ameri [2], Polat [14] Sự khác biệt đƣợc giải thích điểm Cả hai nghiên cứu thấy có mối liên hệ nồng độ vitamin D số tim nhƣng mối tƣơng quan không cao, r < 0,5, kết dễ bị ảnh hƣởng nhiều yếu tố nhiễu làm cho kết khơng lặp lại đƣợc Ngay nghiên cứu Ameri, mối tƣơng quan nồng độ vitamin D với đƣờng kính thất trái cuối tâm thu thấy nam phân tích dƣới nhóm, nhƣ mối tƣơng quan đƣợc ghi nhận nồng độ vitamin D với PTH, EF nghiên cứu Polat nhƣng khơng ghi nhận nghiên cứu Ameri Ngồi ra, đặc điểm mẫu nghiên cứu khác biệt Nghiên cứu Ameri tiến hành bệnh nhân cao tuổi, hầu hết trƣờng hợp EF > 50%, mức độ thiếu vitamin D nặng chiếm tỉ lệ cao 66,7% nghiên cứu Polat tiến hành bệnh nhân suy tim bệnh tim dãn nở, tuổi trung bình 50, EF < 30%, nghiên cứu tiến hành 65 bệnh nhân suy tim, EF 28%, bao gồm nhiều nguyên nhân khác liên quan đến suy tim, thiếu vitamin D mức độ nặng chiếm 5,4% Từ đó, chúng tơi cho mối liên quan thiếu vitamin D suy tim nói chung chƣa rõ ràng, ảnh hƣởng nhóm đối tƣợng đó, liên quan đến giới, chủng tộc, bệnh lý nguyên nhân gây suy tim, mức độ, thời gian thiếu vitamin D Nghiên cứu chúng tơi có kết tƣơng đồng với nghiên cứu tác giả Fall [4] Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 12 Ngồi ra, chúng tơi ghi nhận nồng độ PTH cao nhóm suy tim so với nhóm khơng suy tim nhƣ nhóm suy tim kèm thiếu vitamin D so với nhóm khơng thiếu vitamin D Có nhiều chế ủng hộ vai trị PTH liên quan bệnh lý tim mạch PTH có lẽ giống nhƣ chất điều hồ tình trạng q tải canxi tế bào tim ty thể, gia tăng canxi nội bào gây bất thƣờng hoạt động điện học học mô tim [6] Tác giả Hagstrom phân tích hồi qui đa biến Cox 864 bệnh nhân nam theo dõi trung bình năm, ghi nhận PTH cao liên quan đến gia tăng tỉ lệ nhập viện suy tim [6] 2.4 Hạn chế Nghiên cứu chúng tơi có số hạn chế Cỡ mẫu nhỏ, tính tốn để đánh giá tỉ lệ nên phân tích mối liên quan giá trị, mẫu đánh giá bệnh nhân suy tim nhập viện, nhóm khơng suy tim có bao gồm số bệnh lý liên quan vitamin D nên việc so sánh hai nhóm khơng ghi nhận khác biệt Xét nghiệm vitamin D làm lần, chƣa thấy đƣợc thay đổi theo thời gian Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 13 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Từ tháng 7/2016 đến tháng 4/2017, qua nghiên cứu 130 bệnh nhân nhập khoa Nội Tim mạch bệnh viện Chợ Rẫy, có 65 bệnh nhân suy tim 65 bệnh nhân không suy tim, đƣa kết luận nhƣ sau: Ở bệnh nhân suy tim nhập viện, tỉ lệ thiếu vitamin D 56,9%, nồng độ vitamin D nữ thấp so với nam có ý nghĩa thống kê Mức độ thiếu vitamin D từ nhẹ đến nặng lần lƣợt 54,1%, 40,5% 5,4%, không ghi nhận khác biệt giới So sánh nhóm suy tim với nhóm khơng suy tim, tỉ lệ thiếu vitamin D 56,9% 72,3%, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê Tuy nhiên, chúng tơi ghi nhận có khác biệt nồng độ hormon cận giáp hai nhóm có ý nghĩa thống kê Phân tích dƣới nhóm suy tim, chúng tơi ghi nhận bệnh nhân thiếu vitamin D có thời gian nằm viện trung bình dài hơn, nồng độ hormon cận giáp PTH cao có ý nghĩa thống kê so với bệnh nhân không thiếu vitamin D Tuy nhiên, không ghi nhận mối liên quan nồng độ vitamin D, mức độ thiếu vitamin D với số tim nhƣ đƣờng kính thất trái, phân suất tống máu thất trái, phân suất co rút, nồng độ BNP phân độ suy tim theo NYHA KIẾN NGHỊ Từ kết nghiên cứu, chúng tơi có kiến nghị: Cần có nhiều nghiên cứu đánh giá tỉ lệ thiếu vitamin D bệnh nhân suy tim, bệnh nhân nội trú ngoại trú với cỡ mẫu lớn, lấy mẫu nhiều thời điểm để đánh giá xác tình trạng thiếu vitamin D yếu tố ảnh hƣởng đến tình trạng Cần nghiên cứu với cỡ mẫu đủ để phân tích mối liên quan vitamin D số chức tim ngƣời Việt Nam nhƣ đánh giá thay đổi vitamin D diễn tiến chức tim theo thời gian nhóm đối tƣợng chọn lọc, cần nghiên cứu đánh giá ảnh hƣởng thiếu vitamin D tiên lƣợng dài hạn bệnh nhân suy tim điều kiện Việt Nam Cần nghiên cứu thêm để đánh giá vai trò PTH bệnh lý tim mạch Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 10 11 12 13 14 15 16 TÀI LIỆU THAM KHẢO Agarwal M., Phan A., Willix R., Jr., et al (2011) Is vitamin D deficiency associated with heart failure? A review of current evidence J Cardiovasc Pharmacol Ther, 16 (3-4): 354-363 Ameri P., Ronco D., Casu M., et al (2010) High prevalence of vitamin D deficiency and its association with left ventricular dilation: an echocardiography study in elderly patients with chronic heart failure Nutr Metab Cardiovasc Dis, 20 (9): 633-640 Châu Ngọc Hoa, Lê Hoài Nam (2012) Suy tim Trong: Bệnh học nội khoa, tr 107 – 120 Nhà xuất Y học, TP HCM Fall T., Shiue I., Bergeå P., et al (2012) Relations of circulating vitamin D concentrations with left ventricular geometry and function European Journal of Heart Failure, 14 (9): 985-991 Gotsman I., Shauer A., Zwas D R., et al (2012) Vitamin D deficiency is a predictor of reduced survival in patients with heart failure; vitamin D supplementation improves outcome Eur J Heart Fail, 14 (4): 357-366 Hagström E., Ingelsson E., Sundström J., et al (2010) Plasma parathyroid hormone and risk of congestive heart failure in the community European Journal of Heart Failure, 12 (11): 11861192 Hien V T., Lam N T., Skeaff C M., et al (2012) Vitamin D status of pregnant and nonpregnant women of reproductive age living in Hanoi City and the Hai Duong province of Vietnam Matern Child Nutr, (4): 533-539 Ho-Pham L T., Nguyen N D., Lai T Q., et al (2010) Vitamin D status and parathyroid hormone in a urban population in Vietnam Osteoporosis International, 22 (1): 241-248 Holick M F (2007) Vitamin D Deficiency New England Journal of Medicine, 357 (3): 266281 Kim D H., Sabour S., Sagar U N., et al (2008) Prevalence of hypovitaminosis D in cardiovascular diseases (from the National Health and Nutrition Examination Survey 2001 to 2004) Am J Cardiol, 102 (11): 1540-1544 Lagunova Z., Porojnicu A C., Lindberg F., et al (2009) The dependency of vitamin D status on body mass index, gender, age and season Anticancer Res, 29 (9): 3713-20 Mozos I., Marginean O (2015) Links between Vitamin D Deficiency and Cardiovascular Diseases BioMed Research International: 1-12 Pilz S., Marz W., Wellnitz B., et al (2008) Association of vitamin D deficiency with heart failure and sudden cardiac death in a large cross-sectional study of patients referred for coronary angiography J Clin Endocrinol Metab, 93 (10): 3927-3935 Polat V., Bozcali E., Uygun T., et al (2015) Low vitamin D status associated with dilated cardiomyopathy Int J Clin Exp Med, (1): 1356-62 Rosen C J (2011) Vitamin D Insufficiency New England Journal of Medicine, 364 (3): 248254 Witte Klaus K., Byrom Rowena, Gierula John, et al (2016), "Effects of Vitamin D on Cardiac Function in Patients With Chronic HF: The VINDICATE Study", Journal of the American College of Cardiology, (67): 2593 - 2603 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn