1. Trang chủ
  2. Khoa Học Tự Nhiên

TỔNG HỢP MỘT SỐ N-ARYL/HETARYL 2-{4-AMINO-5-[(4,6-DIMETHYL PYRYMIDIN-2-YLTHIO)METHYL]-4H-1,2,4-TRIAZOL-3-YLTHIO}ACETAMIDE

71 673 1
TỔNG HỢP MỘT SỐ N-ARYL/HETARYL 2-{4-AMINO-5-[(4,6-DIMETHYL PYRYMIDIN-2-YLTHIO)METHYL]-4H-1,2,4-TRIAZOL-3-YLTHIO}ACETAMIDE

Đang tải... (xem toàn văn)

Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống

Thông tin tài liệu

các hợp chất amide đã có nhiều đóng góp quan trọng trong nhiều lĩnh vực đặc biệt là y học và dược học. Một số sản phẩm đã được sử dụng rộng rãi Acetaminophen (pharacetamol), có tác dụng điều trị nhức đầu, đau cơ, viêm khớp, đau lưng, đau răng, cảm lạnh, sốt. Acetazolamide là thuốc dùng để điều trị bệnh mắt, tai, mũi, họng…Ý nghĩa và tầm quan trọng của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol và các hợp chất amide đã thúc đẩy chúng tôi thực hiện đề tài: Tổng hợp một số N-aryl/hetaryl 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}acetamide

Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cơ Lê Thị Thu Hương Thầy Nguyễn Tiến Cơng LỜI CẢM ƠN Để hồn thành tốt khóa luận tốt nghiệp, ngồi cố gắng nổ lực thân cịn có giúp đỡ tận tình thầy bạn khoa Hóa trường Đại học Sư phạm Tp Hồ Chí Minh Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn: Cô Lê Thị Thu Hương, thầy Nguyễn Tiến Cơng tận tình hướng dẫn, giúp đỡ em suốt trình thực đề tài Thầy Trương Quốc Phú, thầy Nguyễn Thụy Vũ, thầy Nguyễn Trung Kiên tạo điều kiện thuận lợi giúp em hoàn thành q trình thực nghiệm Q thầy cơ, gia đình, bạn bè đặc biệt bạn nhóm khóa luận dành nhiều tình cảm, ln động viên, hỗ trợ, giúp đỡ em suốt thời gian học tập trường hồn thành khóa luận Do kiến thức kinh nghiệm cịn hạn chế nên khóa luận khơng tránh khỏi thiếu sót Vì em xin ghi nhận biết ơn ý kiến đóng góp quý báu từ Thầy Cô bạn để đề tài hồn thiện có ý nghĩa Kính chúc quý thầy cô, bạn người thân em lời chúc sức khỏe, lời cảm ơn chân thành nhất! Tp Hồ Chí Minh ngày 10 tháng 05 năm 2012 Trần Thị Hạnh SVTH: Trần Thị Hạnh Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cơ Lê Thị Thu Hương Thầy Nguyễn Tiến Công MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN .1 MỤC LỤC LỜI MỞ ĐẦU .5 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN .6 I Pyrimidine .6 I.1 Đặc điểm cấu tạo .6 I.2 Tính chất .7 I.2.1 Tính chất vật lý 1.2.2 Tính chất hóa học I.3 Tầm quan trọng pyrimidine I.4 Tình hình tổng hợp nghiên cứu dẫn xuất sulfanyl pyrimidine .12 II Giới thiệu 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione dẫn xuất 15 II.1 Đặc điểm cấu tạo 15 II.2 Các phương pháp tổng hợp 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione .17 II.2.1 Từ thiocarbohydrazide .17 II.2.2 Từ hidrazide acid carboxylic .19 II.2.3 Từ 1,3,4-oxadiazol-5-thione .22 II.3 Một số phản ứng chuyển hóa 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione .22 II.3.1 Phản ứng nhóm –SH 22 II.3.2 Phản ứng nhóm –NH2 23 II.3.3 Phản ứng đồng thời nhóm –NH2 nhóm –SH (hoặc – C=S) .24 III Giới thiệu số amide 32 CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM .36 I Sơ đồ thực nghiệm 36 II Tổng hợp .37 II.1 Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol (N1) .37 II.2 Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N3) 38 II.2.1 Tổng hợp ethyl [(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetate (N2) 38 SVTH: Trần Thị Hạnh Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương Thầy Nguyễn Tiến Công II.2.2 Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohidrazide (N 3)38 II.3 Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4triazole-3-thiol/thione (N4) .39 II.3.1 Tổng hợp kali thiolsemicarbazate (N4’) 39 II.3.2 Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4triazole-3-thiol/thione (N4) .40 II.4 Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4triazol-3-ylthio}-N-(4-metylphenyl)acetamide (N5) 41 II.5 Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4triazol-3-ylthio}-N-(4-nitrophenyl)acetamide (N6) 42 II.6 Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4triazol-3-ylthio}-N-phenylacetamide (N7) .42 II.7 Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4triazol-3-ylthio}-N-(benzo[d]thiazol-2-yl)acetamide (N8) 43 III Xác định cấu trúc số tính chất vật lý .44 III.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy 44 III.2 Phổ hồng ngoại (IR) .44 III.3 Phổ cộng hưởng từ (1H-NMR) .44 III.4 Thăm dò hoạt tính sinh học 44 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 47 I Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol(N1) 47 I.1 Cơ chế phản ứng 47 I.2 Phân tích phổ 47 II Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N3) 48 II.1 Tổng hợp ethyl [(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetate (N2) 48 II.2 Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N3) 49 II.2.1 Cơ chế phản ứng 49 II.2.2 Phân tích phổ .49 III Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4-triazole-3thiol (N4) 50 III.1 Tổng hợp kali thiolsemicarbazate (N4’) 50 SVTH: Trần Thị Hạnh Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương Thầy Nguyễn Tiến Công III.2 Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4triazole-3-thiol/thione (N4) .51 III.2.1 Cơ chế phản ứng .51 III.2.2 Phân tích phổ 52 IV Tổng hợp hợp chất amide 53 IV.1 Cơ chế phản ứng 53 IV.2 Phân tích phổ 54 V Thăm dị hoạt tính sinh học 61 CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN .62 TÀI LIỆU THAM KHẢO 64 LỜI MỞ ĐẦU Cùng với phát triển hóa học hữu nói chung, từ lâu hợp chất dị vòng nghiên cứu ứng dụng nhiều nghành khoa học, kĩ thuật, y dược nhiều lĩnh vực khác đời sống Rất nhiều công trình nghiên cứu cơng bố, chứng tỏ quan tâm lớn nhà khoa học hợp SVTH: Trần Thị Hạnh Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương Thầy Nguyễn Tiến Công chất dị vịng Nhờ mà đặc tính q báu hợp chất dị vòng người biết đến ứng dụng rộng rãi đời sống sản xuất Các dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol cho thấy có nhiều hoạt tính sinh học (chống vi khuẩn, chống nấm, chống ung thư, thuốc lợi niệu, chống vi trùng, chống viêm, kích thích sinh trưởng…) nhiều ứng dụng rộng rãi khác đời sống sản xuất Hợp chất pyrimidine hợp chất quan trọng tác dụng dược lý chúng Đó chất có hoạt tính sinh học cao, có ý nghĩa việc điều trị ung thư, kháng khuẩn, kháng virus, có tác dụng hạ sốt mạnh cịn tham gia vào hợp chất giữ vai trò quan trọng trình chuyển hóa sinh học Bên cạnh đó, hợp chất amide có nhiều đóng góp quan trọng nhiều lĩnh vực đặc biệt y học dược học Một số sản phẩm đã được sử dụng rộng rãi Acetaminophen (pharacetamol), có tác dụng điều trị nhức đầu, đau cơ, viêm khớp, đau lưng, đau răng, cảm lạnh, sốt Acetazolamide thuốc dùng để điều trị bệnh mắt, tai, mũi, họng… Ý nghĩa tầm quan trọng 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol hợp chất amide thúc đẩy thực đề tài: Tổng hợp số N-aryl/hetaryl 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}acetamide Mục tiêu đề tài là: + Từ thiourea acetylacetone tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2(1H)thione, tiếp tục tổng hợp ester, hydrazide, dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazole-3thiol tổng hợp một số N-aryl/hetaryl 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}acetamide + Nghiên cứu cấu trúc hợp chất tổng hợp phương pháp vật lý đại phổ IR, 1H-NMR + Thăm dò hoạt tính sinh học số dẫn xuất amide CHƯƠNG I: TỔNG QUAN SVTH: Trần Thị Hạnh Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương Thầy Nguyễn Tiến Công I Pyrimidine I.1 Đặc điểm cấu tạo Khi thay hai nhóm CH vị trí số số phân tử benzene ngun tử N ta dị vịng pyrimidine: • Pyrimidine đơn giản có cơng thức phân tử: C 4H4N2 có cơng thức cấu tạo: Pyrimidine dị vịng thơm điển hình Tính đối xứng phân tử, độ dài góc liên kết, mật độ electron nguyên tử dị vòng pyrimidine thay đổi nhiều so với vòng benzene Tuy nhiên, dị vịng pyrimidine có trục đối xứng qua hai nguyên tử C số số (trục đối xứng 2,5) Phân tử 4,6-dimethylpyrimidine chứa trục đối xứng 2,5 Phân tử pyrimidine có chứa hệ thống electron π vịng, phân bố khơng đỉnh, giá trị độ dài liên kết C-C C-N, góc hóa trị mật độ electron nguyên tử C N sau [14]: Trục đối xứng 2,5 Độ dài liên kết Góc liên kết Mật độ electron Trên phổ tử ngoại vịng pyrimidine có hai cực đại hấp thụ bước sóng 243 298nm [1] Trên phổ hồng ngoại, pic đặc trưng cho vòng pyrimidine SVTH: Trần Thị Hạnh Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương Thầy Nguyễn Tiến Công dao động 1570, 1467, 1402cm -1 Trong đó, phổ cộng hưởng từ hạt nhân giá trị độ chuyển dịch hóa học (δ, ppm) proton carbon sau [2]: Độ chuyển dịch hóa học proton Độ chuyển dịch hóa học nguyên tử cacbon Về mặt cấu trúc, pyrimidine giống pyridine nên có nhiều tính chất giống pyridine diện hai dị tố âm điện nên phân tử có tính phân cực pyridine Chẳng hạn, pyrimidine có momen lưỡng cực 2.42D, có cấu trúc cộng hưởng sau: Từ công thức cộng hưởng trên, thấy electrophile xảy vị trí số vị trí số bị hoạt hóa I.2 Tính chất I.2.1 Tính chất vật lý Pyrimidine chất lỏng không màu, dễ tan nước ethanol, nóng chảy 22,5oC, sơi 124oC [3] Pyrimidine có tính base yếu ảnh hưởng qua lại hai ngun tử N vịng I.2.2 Tính chất hóa học I.2.2.1 Phản ứng oxi hóa Dị vịng pyrimidine bền vững với tác dụng chất oxi hóa Tuy nhiên, tác dụng chất oxi hóa mạnh chuyển thành mono- di-Noxide SVTH: Trần Thị Hạnh Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương Thầy Nguyễn Tiến Công Phản ứng N-oxide pyrimidine giống với phản ứng N-oxide pyridine hay N-oxide quinoline I.2.2.2 Phản ứng eletrophile (SE) Trong phản ứng electrophile (S E), khả phản ứng pyrimidine pyridine so với benzene Nguyên nhân có mặt hai nguyên tử N lai hóa sp2 Nhưng vịng có gắn nhóm hoạt hóa mạnh hydroxy hay amino lúc thực electrophile I.2.2.3 Phản ứng nucleophile (SN) Phản ứng nucleophile xảy vị trí ortho hay para dị tố nitơ vòng Nhưng kiện thực nghiệm cho thấy nucleophile nguyên tử halogen liên kết trực tiếp với vịng pyrimidine vị trí para dễ dàng vị trí ortho (Sản phẩm vị trí số 4) chủ yếu) Các nguyên tử halogen, nhóm methylsulfonyl gắn vào vị trí dễ dàng thay tác nhân nucleophile Hydro nhóm methyl có vịng pyrimidine vị trí có tính acid dễ ngưng tụ với chất có nhóm carbonyl SVTH: Trần Thị Hạnh Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cơ Lê Thị Thu Hương Thầy Nguyễn Tiến Công I.3 Tầm quan trọng pyrimidine Pyrimidine đối tượng hấp dẫn để nghiên cứu tính chất ứng dụng thực tiễn Dị vịng pyrimidine có thành phần nhiều hợp chất thiên nhiên Đặc biệt, thường tham gia vào thành phần hệ thống hai vòng purine pteridine Trong thiên nhiên gặp hợp chất chứa dị vòng pyrimidine chưa ngưng tụ acid orotic (vitamin B13), thiamin (vitamin B1),… Đặc biệt, dị vòng pyrimidine tham gia vào hợp chất giữ vai trò quan trọng q trình chuyển hóa sinh học Nó khung phân tử uracil, cytosine, thymine Đó phân tử nằm thành phần nucleotide acid nucleic 5-bromuracil tác nhân hóa học gây đột biến mạnh sử dụng lĩnh vực đột biến tế bào, chẳng hạn dùng để thay bazơ nitơ acid nucleic mẫu gây thay đổi tính chất di truyền; 5-fluorouracil lại dùng làm chất chống ung thư mà khơng gây phản ứng phụ Có dược phẩm có tính chất gây ngủ dẫn xuất pyrimidine veronal luminal: Đặc biệt, pyrimidine dùng để tổng hợp nên nhiều loại dược phẩm, nông dược,… Chẳng hạn idoxuridine dùng làm thuốc chữa bệnh đau mắt, pentoxyl (hay 5-hydroxymethyl-4-methyluracil) metaxyl (hay 4-methyluracil) có tác dụng SVTH: Trần Thị Hạnh Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương Thầy Nguyễn Tiến Cơng hạ sốt mạnh… Ngồi ra, dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine dược phẩm quan trọng điều trị ung thư kháng virus như: AZT, Trifluridine (TFT), Bromovinyldesoxyuridine (BVDU), Iododesoxycytidine, Zalcitabine (hay 2’,3’-didesoxycytidine, DDC), Idoxuridine, 5-fluorouracil, Cytarabine) TFT Iodoxuridine tác dụng tốt virus thủy đậu virus bệnh Zona, Herpes 2, thường sử dụng điều trị bệnh da, viêm kết mạc virus.do Điều trị ung thư ống tiêu hóa, thận, cổ tử cung, vịm hầu Dùng trường hợp ung thư máu Các sulfametazin, dẫn xuất pyrimidine, sulfamide có đặc tính kháng khuẩn mạnh, dùng phổ biến điều trị nhiễm khuẩn [4] Ví dụ: SVTH: Trần Thị Hạnh 10 Khóa Luận Tốt Nghiệp N-H S-H Chất N4 GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương Thầy Nguyễn Tiến Công C-Hno 3238, 3123 2774 2951 C=O C-Hthơm 3053 C=Cthơm C=N 1653 1575 - Kết phổ IR hợp chất (N4) cho thấy:  So với phổ IR hydrazide (N3) phổ IR (N4) khơng cịn thấy xuất pic      hấp thụ 1690cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị nhóm C=O Các pic hấp thụ 3238cm-1 – 3121cm-1 đặc trưng cho nhóm NH2 cịn Các pic 2951cm-1 dao động hoá trị C-H no Hai pic khoảng 1653cm-1 – 1575cm-1 đặc trưng cho liên kết C=C C=N Ngoài xuất pic hấp thụ 2774cm-1 đặc trưng nhóm S-H So sánh tín hiệu tiêu biểu phổ IR (N4) (tóm tắt bảng 1) phù hợp với tài liệu [13] chứng tỏ (N4) tạo thành Hơn (N4) hợp chất trung gian q trình chuyển hóa nên chúng tơi khơng khảo sát phổ proton (N4) Phổ proton (N4) theo tài liệu [13]) có đặc trưng sau: Chất N4 H2a , H4a 2,35 (6H, s, H2a, 4a) H3 H5, H8 4,45 (2H, s, H5) 5,58 (2H, s, H8) 6,99 (1H, s, H3) IV Tổng hợp hợp chất amide IV.1 Cơ chế phản ứng SVTH: Trần Thị Hạnh 57 H9 13,52 (1H, tù rộng, H9) Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương Thầy Nguyễn Tiến Công Trạng thái chuyển tiếp Phản ứng xảy theo chế lưỡng phân tử (S N2) qua trạng thái chuyển tiếp Trong đó, tác nhân nucleophile anion 4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidine-2ylthio)methyl]-4H-1,2,4-trizole-3-thiolate Để tăng tính nucleophile cho tác nhân, thực phản ứng môi trường kiềm Phản ứng xảy thuận lợi kết tủa nhanh chóng tạo thành bình phản ứng IV.2 Phân tích phổ SVTH: Trần Thị Hạnh 58 Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương Thầy Nguyễn Tiến Công Hình : Phổ IR hợp chất (N7) So sánh phổ IR hợp chất 1,2,4-triazole với phổ IR hợp chất amide (xem hình 4, phụ lục 4, 7, 10, 13) thấy phổ IR hợp chất amide:  Không pic hấp thụ khoảng 2773cm-1 đặc trưng cho nhóm S-H (trừ N8)  Xuất pic hấp thụ mạnh khoảng 1664cm -1 - 1697cm-1 đặc trưng cho liên kết C=O  Có pic hấp thụ khoảng 3464cm-1 – 3120cm-1 đặc trưng cho nhóm NH2 liên kết N-H  Có pic hấp thụ khoảng 3126cm-1 – 3053cm-1 dao động hoá trị liên kết C-Hthơm  Có pic 2985cm-1 – 2850cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị liên kết CH no  Có pic khoảng 1606cm-1 – 1570cm-1 đặc trưng cho liên kết C=C thơm C=N  Một số pic hấp thụ tiêu biểu tóm tắt bảng Bảng : Một số tín hiệu phổ IR tiêu biểu hợp chất amide (ν , cm-1) Chất Ar N-H C-Hthơm C-Hno C=O C=Cthơm C=N N5 4-CH3C6H4 3349 3262 3063 2920 1665 1585 1514 SVTH: Trần Thị Hạnh 59 Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cơ Lê Thị Thu Hương Thầy Nguyễn Tiến Công N6 4-NO2C6H4 3464 3313 3192 N7 C6H5 3290 3167 3127 2963 2924 1697 1597 1583 N8 C7H4NS 3337 3183 3059 2941 1690 1607 1583 3110 2986 1697 1570 1624 Phân tích phổ 1H-NMR hợp chất amide (ta lấy hợp chất N7 làm đại diện) SVTH: Trần Thị Hạnh 60 Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương Thầy Nguyễn Tiến Cơng Hình : Phổ 1H-NMR hợp chất (N7)  Ở vùng trường mạnh xuất pic hấp thụ có cường độ dạng singlet với độ chuyển dịch δΗ = 2.36ppm Dựa vào cường độ, hình dạng độ chuyển dịch vân phổ quy kết tín hiệu cho nguyên tử H 2a H4a hai nhóm CH3 SVTH: Trần Thị Hạnh 61 Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cơ Lê Thị Thu Hương Thầy Nguyễn Tiến Cơng Tín hiệu proton H10 có cường độ 1, độ chuyển dịch δH =  10.29ppm dạng singlet Tín hiệu proton H11 có cường độ 2, độ chuyển dịch δH = 6.05ppm  dạng singlet  Ở vùng thơm: - Tín hiệu proton H3 có cường độ 1, độ chuyển dịch δH = 6.99ppm dạng singlet - tín hiệu proton H 3’,5’ H2’,6’ có cường độ Proton H 2’,6’ở dạng doublet độ dịch chuyển δH = 7.55ppm Pronton H3’,5’ở dạng doublet-doublet độ dịch chuyển δH = 7.30ppm Bảng 4a : Tín hiệu phổ proton amide (δ , ppm ; J, Hz) Hợp chất N5 N6 X 4-CH3 4-NO2 H2a , H4a , H3 2,36 (6H, s, H 2a, 4a H5, H8 ) H10 , H11 H3’-5’, H2’-6’, HX 6,04 (2H, s, H ) 4,48 (2H, s, H ) 11 7,10 (2H, d, H3’,5’, J=8,0) 7,43 (2H, d, H2’,6’, J=8,5) 6,99 (1H, s, H ) 4,07 (2H, s, H ) 10,20 (H, s, H10) 2,35 (6H, s, H2a, 4a) 4,48 (2H, s, H5) 6,05 (2H, s, H11) 8,22 (2H, d, H3’,5’, J=9,0) 6,98 (1H, s, H3) 4,17 (2H, s, H8) 10,92 (H, s, H10) 7,81 (2H, d, H2’,6’, J=9,0) 2,244 (3H, s , HX) 7,30 (2H, d-d, H3’,5’, N7 H 2,36 (6H, s, H2a, 4a) 4,49 (2H, s, H5) 6,05 (2H, s, H11) 6,99 (1H, s, H3) 4,09 (2H, s, H8) 10,29 (H, s, H10) J1=7,5; J2=8,5) 7,55 (2H, d, H2’,6’, J=7,5) 7,05 (1H, d-d , HX, J1=7,5; J2=7) SVTH: Trần Thị Hạnh 62 Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương Thầy Nguyễn Tiến Công  Ở vùng trường trung bình tín hiệu có cường độ ta quy kết cụ thể H5 H8 cách so sánh ảnh hưởng nhóm -CO-NH-R đến độ dịch chuyển proton H5 H8 cần xét Proton H5 xa nhóm –CO-NH-R nên chịu ảnh hưởng proton H8 Điều có nghĩa độ chuyển dịch H bị thay đổi so với H8 phổ 1H-NMR chất (N5), (N6), (N7), (N8), kết hợp với việc phân tích phổ proton H hợp chất (N4) tài liệu [13] Chúng tơi quy kết pic hấp thụ có cường độ dạng singlet độ dịch chuyển δΗ = 4.49ppm cho proton H5 pic hấp thụ có cường độ dạng singlet độ dịch chuyển δΗ = 4.09ppm cho proton H8 phù hợp Tương tự, chúng tơi tiếp tục phân tích phổ proton hợp chất amide lại Kết biểu diễn bảng 4a, 4b Về mặt hình dạng vân phổ (xem phụ 5, 6, 8, 9, 11, 12, 14, 15) Bảng 4b: Tín hiệu phổ proton amide (N8) (δ , ppm ; J, Hz) Hợp chất H2a , H4a , H3 SVTH: Trần Thị Hạnh H5, H8 H10 , H11 63 H2’, H3’, H4’, H5’ Khóa Luận Tốt Nghiệp N8 2,35 (6H, s, H2a, 4a) 6,99 (1H, s, H3) GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương Thầy Nguyễn Tiến Công 4,48 (2H, s, H5) 4,26 (2H, s, H8) 6,08 (2H, s, H11) 12,64 (H, s, H10) N5 2,36 (s) 6,99 (s) 4,48 (s) 4,07 (s) 10,20 (s) 6,04 (s) 7,43 (d, J=8,5) 7,10 (d, J=8,0) N6 2,35 (s) 6,98 (s) 4,48 (s) 4,17 (s) 10,92 (s) 6,05 (s) 7,81 (d, J=9,0) 8,22 (d, J=9,0) 2,244 (s) - N7 2,36 (s) 6,99 (s) 4,49 (s) 4,09 (s) 10,29 (s) 6,05 (s) 7,55 (d, J=7,5) 7,30 (d-d, J1=7,5; J2=8,5) 7,05 (d-d, J1=7,5; J2=7) 7,76 (1H, d, H2’, J=8,0) 7,44 (1H, d-d, H3’, J1=J2=7,5) 7,31 (1H, d-d, H4’, J1=7,0; J2=8) 7,97 (1H, d, H5’, J=8,0) IV.3 Nhận xét Vị trí H2a, 4a H3 H5 H8 H10 H11 H2’, 6’ H3’, 5’ Hx N8 2,35 (s) 6,99 (s) 4,48 (s) 4,26 (s) 12,64 (s) 6,08 (s) 7,76 (d, H2’, J=8,0) 7,44 (d-d, H3’, J1=J2=7,5) 7,31 (d-d, H4’, J1=7,0; J2=8) 7,97 (d, H5’, J=8,0) Bảng 5: Tóm tắt quy kết phổ proton hợp chất amide Chúng tơi nhận thấy tín hiệu H3 ln có dạng singlet H3 khơng  tương tác spin-spin với H4a H2a Tương tự, tín hiệu H4a H2a cho dạng singlet SVTH: Trần Thị Hạnh 64 Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cơ Lê Thị Thu Hương Thầy Nguyễn Tiến Công Trong tất hợp chất thấy H H8 tồn  dạng singlet, H5 H8 không tương tác với proton  Trong hợp chất (N5), (N6) proton H2’, H6’ tương đương tồn dạng doublet chúng ghép spin-spin với proton H3’ H5’ Hoàn toàn tương tự proton H3’ H5’ tồn dạng doublet - Ở hợp chất (N5) ảnh hưởng nhóm -CH3 đẩy electron (hiệu ứng +I) nên mật độ xung quanh H2’, H6’(ở hai vị trí meta nhóm -CH3 thấp mật độ electron xung quanh H3’, H5’ (ở hai vị trí ortho nhóm -CH3) Vì tín hiệu ngun tử H2’, H6’ chuyển dịch trường yếu so với tín hiệu nguyên tử - H3’, H5’ Ở hợp chất (N6) ảnh hưởng nhóm NO rút electron (hiệu ứng –I, –R) nên mật độ electron xung quanh H3’, H5’(ở hai vị trí ortho nhóm NO2) thấp mật độ electron quanh H2’, H6’ (ở hai vị trí meta nhóm NO2) Vì tín hiệu nguyên tử H3’, H5’ chuyển dịch trường yếu so với tín hiệu nguyên tử H2’, H6’  Trong hợp chất (N8) vòng benzothiazole, proton H2’, H5’, H3’, H4’ proton khơng tương đương hóa học khơng tương đương từ, phổ - H-NMR, proton có độ dịch chuyển hóa học khác Ở vùng 7,29÷7,32ppm 7,42÷7,45ppm có tín hiệu doublet-doublet giống với cường độ tích phân 1, khác độ chuyển dịch hố học, - quy kết proton H4’, H3’ Proton H2’ theo vùng trường 7,75÷7,77ppm, proton H 5’ vùng trường - 7,96÷7,98ppm Chúng ta giải thích chuyển dịch vùng trường mạnh hay yếu - proton H2’, H5’, H3’, H4’ sau: Nếu xét hiệu ứng cảm ứng, proton số H2’ gần N proton số H5’ gần S, khả rút electron N mạnh làm cho proton H 2’ dịch chuyển vùng trường yếu quy kết proton H 2’nằm vùng trường mạnh proton H5’ tượng cộng hưởng vòng benzothiazole Và xét C4’ giàu mật độ electron so với mật độ electron C 3’ nên proton H3’ chuyển phía trường yếu so với proton H4’ SVTH: Trần Thị Hạnh 65 Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương Thầy Nguyễn Tiến Công Sự chuyển dịch điện tích vịng benzothiazole - Do tương tác spin-spin với proton H3’, H4’ nên tín hiệu proton H 2’, H5’ có dạng doublet Proton H3’ bên cạnh việc tương tác spin-spin với H2’, H3’ cịn tương tác spin-spin với proton H4’ nên tín hiệu proton có dạng doublet – doublet Tương tự tín hiệu proton H4’ xuất dạng doublet – doublet tương tác spin-spin với proton H5’, H3’  Thông qua việc khảo sát phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ ( 1H-NMR), kết luận hợp chất (N5), (N6), (N7), (N8), tạo thành SVTH: Trần Thị Hạnh 66 Khóa Luận Tốt Nghiệp V GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương Thầy Nguyễn Tiến Cơng Thăm dị hoạt tính sinh học Tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học chất (N5, N6, N7, N8) tổng hợp thu kết sau: Nồng độ ức chế 50% phát triển vi sinh vât nấm kiểm định - IC50 (µg/ml) TT Gram (+) Gram (-) Nấm Tên Staphylococcus Bacillus Lactobacillu Salmonell Escherichi Pseudomonas Candida mẫu aureus subtilis s fermentum a enterica a coli aeruginosa albican N5 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 N6 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 N7 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 N8 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Kết luận: Mẫu thử khơng có hoạt tính kháng chủng vi sinh vật với nồng độ

Ngày đăng: 12/05/2014, 23:15

Xem thêm: TỔNG HỢP MỘT SỐ N-ARYL/HETARYL 2-{4-AMINO-5-[(4,6-DIMETHYL PYRYMIDIN-2-YLTHIO)METHYL]-4H-1,2,4-TRIAZOL-3-YLTHIO}ACETAMIDE, TỔNG HỢP MỘT SỐ N-ARYL/HETARYL 2-{4-AMINO-5-[(4,6-DIMETHYL PYRYMIDIN-2-YLTHIO)METHYL]-4H-1,2,4-TRIAZOL-3-YLTHIO}ACETAMIDE, II. Giới thiệu về 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione và dẫn xuất, II. Tổng hợp (4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)acetohidrazide (N3), III. Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4-triazole-3-thiol/thione (N4)

Từ khóa liên quan

Mục lục

  • I. Pyrimidine

    • I.1. Đặc điểm cấu tạo

    • I.2. Tính chất

    • I.2.1. Tính chất vật lý

      • I.2.2. Tính chất hóa học

        • I.2.2.1. Phản ứng oxi hóa

        • I.2.2.2. Phản ứng thế eletrophile (SE)

        • I.2.2.3. Phản ứng thế nucleophile (SN)

        • I.3. Tầm quan trọng của pyrimidine

        • I.4. Tình hình tổng hợp và nghiên cứu các dẫn xuất sulfanyl của pyrimidine

        • II. Giới thiệu về 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione và dẫn xuất

          • II.1. Đặc điểm cấu tạo

          • II.2. Các phương pháp tổng hợp 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione

            • II.2.1. Từ thiocarbohydrazide

            • II.2.2. Từ hydrazide của acid carboxylic

            • II.2.3. Từ 1,3,4-oxadiazol-5-thione

            • II.3. Một số phản ứng chuyển hoá của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione

              • II.3.1. Phản ứng ở nhóm –SH

              • II.3.2. Phản ứng ở nhóm -NH2

                • II.3.2.1. Phản ứng thế

                • II.3.2.2. Phản ứng acyl hoá

                • II.3.2.3. Phản ứng ngưng tụ

                • II.3.3. Phản ứng đồng thời ở nhóm -NH2 và nhóm –SH ( hoặc –C=S )

                  • II.3.3.1.Tổng hợp các triazolothiadiazole

                  • II.3.3.2.Tổng hợp các triazolothiadiazine

                  • II.3.3.3. Tổng hợp các triazolothiadiazepine

                  • II.1. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol (N1)

                    • a) Phương trình phản ứng

Tài liệu cùng người dùng

  • Đang cập nhật ...

Tài liệu liên quan