BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆN KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN HĨA HỌC NHIỆM VỤ HỢP TÁC QUỐC TẾ BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ KHOA HỌC NHIỆM VỤ HỢP TÁC KHOA HỌC CÔNG NGHỆ THEO NGHỊ ĐỊNH THƯ VIỆT NAM – HÀN QUỐC “ Nghiên cứu phát hoạt chất từ thuốc, thuốc Việt Nam tác dụng phân tử đích có tác dụng chống ung thư, AIDS, tim mạch tiểu đường” CƠ QUAN CHỦ TRÌ: VIỆN HĨA HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM CHỦ NHIỆM NHIỆM VỤ: TS NGUYỄN MẠNH CƯỜNG 8820 HÀ NỘI-2010 BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN HÓA HỌC NHIỆM VỤ HỢP TÁC QUỐC TẾ BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ KHOA HỌC NHIỆM VỤ HỢP TÁC KHOA HỌC CÔNG NGHỆ THEO NGHỊ ĐỊNH THƯ VIỆT NAM – HÀN QUỐC “ Nghiên cứu phát hoạt chất từ thuốc, thuốc Việt Nam tác dụng phân tử đích có tác dụng chống ung thư, AIDS, tim mạch tiểu đường” Chủ nhiệm Đề tài Cơ quan chủ trì đề tài TS Nguyễn Mạnh Cường Ban chủ nhiệm chương trình Bộ Khoa học Công nghệ HÀ NỘI-2010 BẢNG CHÚ GIẢI CÁC CHỮ VIẾT TẮT 13 C-NMR H-NMR TOSC Wnt COSY DEPT DMSO EI-MS ESI-MS EtOAC HMBC HSQC IC50 IR MeOH MIC mp ppm TLC δ d dd J m s t Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance, Phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân cacbon 13 Proton Nuclear Magnetic Resonance, Phương pháp cộng hưởng từ proton Total Oxyradical Scavenging Capacity Wingless int Correlation Spectroscopy, Phương pháp COSY (Phương pháp CHTHN hai chiều đo tương quan 1H-1H) Distortionless Enhancement by Polarization Transfer, Phương pháp DEPT (Thực nghiệm kiểm tra số hiđro gắn với cacbon) Dimetyl sunphoxit Electron Impact Mass Spectrometry, Phương pháp EI-MS (Phương pháp phổ khối ion hóa va chạm electron) Electrospray Ionization Mass Spectrometry, Phương pháp ESI-MS, Phương pháp phổ khối ion hóa phun bụi electron Etyl axetat Heteronuclear Multiple Bond Coherence, Phương pháp HMBC (Phương pháp CHTHN hai chiều đo tương quan 1H-13C qua nhiều liên kết) Heteronuclear Single Quantum Coherence, Phương pháp HSQC (Phương pháp CHTHN hai chiều đo tương quan 1H-13C qua liên kết) Half Maximal Inhibitory Concentration, Chỉ số IC50 (nồng độ hoạt chất để ức chế 50% tăng trưởng đối tượng thử nghiệm) Infrared Spectroscopy, Phương pháp phổ hồng ngoại Metanol Minimum Inhibitory Concentration, Chỉ số MIC (nồng độ hoạt chất tối thiểu để ức chế hoàn toàn tăng trưởng quan sát vi sinh vật thử nghiệm) Melting point, Điểm nóng chảy Parts per million, Phần triệu Thin Layer Chromatography, Phương pháp sắc ký lớp mỏng Chemical shift, Độ chuyển dịch hóa học đen-ta Doublet, Cụm tín hiệu Đúp-lét Doublet of doublet, Cụm tín hiệu Đúp-lét Đúp-lét Coupling constant, Hằng số tương tác J Multiplet, Cụm tín hiệu Mul-ti-plét Singlet, Cụm tín hiệu Xing-lét Triplet, Cụm tín hiệu Trip-lét MỤC LỤC BẢNG Bảng 3.1 Bảng 3.2 Bảng 4.1 Bảng 4.2 Bảng 4.3 Bảng 4.4 Bảng 4.5 Bảng 4.6 Bảng 4.7 Bảng 4.8 Bảng 4.9 Bảng 4.10 Bảng 4.11 Bảng 4.12 Bảng 4.13 Bảng 4.14 Bảng 4.15 Bảng 4.16 Bảng 4.17 Bảng 5.1 Bảng 5.2 Bảng 5.3 Bảng 5.4 Bảng 5.5 Bảng 6.1 Kết thu mẫu thực vật theo họ, chi Bảng số mẫu gửi thử hoạt tính Tác dụng độc tính tế bào mẫu Các mẫu thực vật có hoạt tính kháng ung thư Kết sang lọc hoạt tính ức chế “Wnt signaling pathway” Kết TOSC No.1 Kết TOSC No.2 Kết TOSC No.3 Kết TOSC No.4 Tác dụng ức chế kênh Ca2+ mẫu dịch chiết Tác dụng gây co thắt dịch chiết Tác dụng gây co thắt cua dẫn xuất Chrysosplenol C Tác dụng gây co thắt tim theo nồng độ indirubon-3’-oxime Tác dụng dịch chiết đến tăng sinh tế bào xương MC3T3-E1 No.1 Tác dụng dịch chiết đến tăng sinh tế bào xương MC3T3-E1 No.2a Tác dụng dịch chiết đến tăng sinh tế bào xương MC3T3-E1 No.2b Tác dụng dịch chiết đến tăng sinh tế bào xương MC3T3-E1 No.2c Tác dụng ức chế RNaseH dịch chiết Kết thử hợp chất tách từ hoa Mật mông Dữ kiện phổ 1H-NMR dẫn xuất (R)-MTPA ester (S)-MTPA ester 11 Tác dụng chống TOSC cặn chiết MeOH nước hoa Mật mông Tác dụng chống TOSC hợp chất từ hoa Mật mông Bảng kiện phổ 13C-NMR (CDCl3) hợp chất 35-45 Kết thử hoạt tính sinh học hợp chất 35-45 hai dòng tế bào ung thư bạch cầu HL-60 ung thư đại tràng HCT-116 Tác dụng ức chế dẫn xuất indirubin đến sinh trưởng tế bào ung thư máu HL-60 18 23 25 32 34 39 40 41 42 47 50 52 55 56 62 64 65 67 69 105 129 129 136 139 145 MỤC LỤC HÌNH 51 52 Hình 4.5 Biểu đồ so sánh tác dụng ức chế kênh Ca2+ 30 mẫu hình mơ tả mẫu có hoạt tính cao Kết thử hoạt tính chống co thắt (contraction) Hình mơ tả hoạt tính chống co thắt tim VHKC 0026 Tác dụng gây co thắt tim VHKC-5050, 5052 Hình 4.6 Giản đồ hoạt tính chống co thắt Chrysopleol C 53 Hình 4.7 Giản đồ hoạt tính chống co thắt Chrysopleol C theo thời gian Tác dụng gây co thắt Murrayafolin A tế bào tim Tác dụng gây co thắt Murrayafolin A tế bào tim Thí nghiệm mơ tả khả chống co thắt indirubin-3’-oxime theo nồng độ Sơ đồ chiết tách phân lập hợp chất từ rễ G stenocarpa Phổ 1H-NMR hợp chất Phổ DEPT-90 135 hợp chất Phổ HSQC hợp chất Phổ COSY hợp chất Phổ HMBC hợp chất Phổ ESI-MS hợp chất Các mối liên hệ trong phổ HMBC hợp chất Phổ DEPT-90 135 hợp chất Phổ ESI-MS MC- hợp chất Phổ 1H-NMR hợp chất Phổ DEPT-90 135 hợp chất Phổ HSQC hợp chất Phổ COSY hợp chất Phổ HMBC hợp chất Tương tác HMBC COSY hợp chất Phổ DEPT -90 135 hợp chất Phổ HSQC hợp chất Phổ 1H-NMR hợp chất 53 Hình 4.2 Hình 4.3 Hình 4.4 Hình 4.8 Hình 4.9 Hình 4.10 Hình 5.1 Hình 5.2 Hình 5.3 Hình 5.4 Hình 5.5 Hình 5.6 Hình 5.7 Hình 5.8 Hình 5.9 Hình 5.10 Hình 5.11 Hình 5.12 Hình 5.13 Hình 5.14 Hình 5.15 Hình 5.16 Hình 5.17 Hình 5.18 Hình 5.19 49 53 54 55 56 73 75 76 76 77 77 78 78 79 79 79 80 81 81 81 82 83 83 83 Hình 5.20 Hình 5.21 Hình 5.22 Hình 5.23 Hình 5.24 Hình 5.25A Hình 5.25B Hình 5.26 Hình 5.27 Hình 5.28 Hình 5.29 Hình 5.30 Hình 5.31 Hình 5.32 Hình 5.33 Hình 5.34 Hình 5.35 Hình 5.36 Hình 5.37 Hình 5.38 Hình 5.39 Hình 5.40 Hình 5.41 Hình 5.42 Hình 5.43 Hình 5.44 Hình 5.45 Hình 5.46 Phổ ESI-MS hợp chất Phổ HMBC hợp chất Phổ NOESY hợp chất Tương tác hai chiều hợp chất Mơ tả thí nghiệm Murrayafoline A (1) chất ức chế q trình Wnt-β-catenin Mơ tả thí nghiệm Murrayafoline A (1) chất ức chế trình Wnt-β-catenin Murrayafoline A (1) thúc đẩy giảm lượng β-catenin qua proteasome Murrayafoline A (1) gây giảm β-catenin Tác dụng Murrayafoline A (1) với dòng ung thư ruột kết Sơ đồ phân lập hoạt chất từ loài Uncaria lancifolia Phổ NMR chiều hợp chất Phổ HMBC hai chiều hợp chất Phổ COSY hai chiều hợp chất Phổ NMR chiều hợp chất Quy trình phân lập Goniothalmus tamirensis Quy trình phân lập hợp chất Goniothalmus tamirensis Phổ IR hợp chất 11 Phổ 1H-NMR hợp chất 11 Phổ ESI-MS hợp chất 11 Phổ hai chiều HMBC, COSY, NOESY hợp chất 11 Sơ đồ phân mảnh hợp chất 12 Ảnh hưởng hợp chất 12 13 đến phát triển tế bào tạo xương chuột MC3T3-E1 (a) Khả sống sót (b) Sự tổng hợp collgen (c) Enzym photphat kiềm ALP (d) Độ tạo khoáng canxi Sơ đồ phân lập fucoidan (hợp chất 13) từ rong nâu Các phổ ESI-MS fucoidan OPF1(hợp chất 13) Phổ ESI-MS phân giải hợp chất 13 Phổ 1H, 13C-NMR hợp chất 13 Tác dụng ức chế kênh Ca2+ hợp chất 13 Sơ đồ phân lập chất hoa Mật mông 84 84 85 85 87 87 88 90 90 91 94 95 95 97 99 100 102 103 103 104 106 108 109 110 111 112 113 115 Hình 5.47 Hình 5.48 Hình 5.49 Hình 5.50 Hình 5.51 Hình 5.52 Hình 5.53 Hình 5.54 Hình 5.55 Hình 5.56 Hình 5.57 Hình 5.58 Hình 5.59 Hình 5.60 Hình 5.61 Hình 5.62 Hình 5.63 Hình 5.64 Hình 5.65 Hình 5.66 Hình 5.67 Hình 5.68 Hình 6.1 Hình 6.2 Hình 6.3 Hình 6.4 Hình 6.5 Hình 7.1 Phổ 1H-NMR (MeOD-d4) hợp chất 17 Phổ 13C-NMR (MeOD-d4) hợp chất 17 Phổ ESI-MS hợp chất 17 Phổ 1H-NMR (DMSO-d6) hợp chất 20 Phổ 13C-NMR (DMSO-d6) hợp chất 20 Phổ ESI-MS hợp chất 20 Phổ 1H-NMR (MeOD-D2O) hợp chất 24 Phổ 13C-NMR(MeOD-D2O) hợp chất 24 Phổ hai chiều COSY hợp chất 24 Phổ hai chiều HMBC hợp chất 24 Phổ hai chiều HSQC hợp chất 24 Phổ ESI-MS hợp chất 24 Phổ 1H-NMR (MeOD) hợp chất 31 Phổ 13C -NMR (MeOD) hợp chất 31 Phổ ESI-MS hợp chất 30 Hoạt tính Rnase H hợp chất từ hoa Mật mông Linarin (20) làm tăng sinh trưởng tế bào tạo xương MC3T3-E1 Sơ đồ phân lập Chrysoeriol (34) từ loài Eurya ciliata Merr Tác dụng Chrysoeriol (34) đến tế bào MC3T3E1 Sơ đồ phân lập chất Panax stipuleatus Mức độ tế bào HL-60 and HCT 116 tự chết (degree of apoptosis) thể hình sáng trắng nhân tế bào gắn Hoechst 33342 Hợp chất 35 36 làm tế bào ung thư ruột kết HCT116 tự chết theo kiểu bên (extrisie) bên (intrisie) Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất indirubin (hợp chất 46) Tác dụng ức chế dẫn xuất indirubin đến sinh trưởng tế bào ung thư máu LH-60 Tác dụng I-2 I-3 đến khả sống tổng hợp collagen tế bào MC3T3-E1 Tác dụng hợp chất 48 49 đến độ hoạt động alklin phosphat ALP tạo độ khoáng tế bào MC3T3-E1 Quy trình tổng hợp dẫn xuất indirubin-3’-oxime (hợp chất 47) Sơ đồ phân lập lượng lớn Murrayafoline A (1) 121 122 122 123 123 124 124 125 125 125 126 126 126 127 127 130 131 132 133 135 140 141 142 145 146 146 147 153 Hình 7.2 Hình 7.3 Hình 7.4 Hình 7.5 Hình 7.6 Hình 7.7 Hình 7.8 Hình 7.9 rễ cơm rượu Sơ đồ quy trình phân lập lượng lớn hợp chất 11 Đồ thị HPLC Murrayafoline A (1) nồng độ 30µg/ml Sắc ký đồ HPLC mẫu Murrayafoline A(1) Bảng kiện đo HPLC mẫu Murrayafoline A (1) nồng độ khác Đồ thị phương trình đường chuẩn Bản kiện đo HPLC mẫu Murrayafoline A (1) nồng độ 60µg/ml Dữ kiện đo HPLC mẫu Murrayafoline A (1) nồng độ Sắc ký đồ HPLC mẫu thực 154 157 157 158 158 158 159 159 BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ KHOA HỌC NHIỆM VỤ NGHỊ ĐỊNH THƯ VIỆT NAM – HÀN QUỐC CƠ QUAN CHỦ TRÌ: VIỆN HÓA HỌC CHỦ NHIỆM: TS NGUYỄN MẠNH CƯỜNG 1.1 1.1.1 1.1.2 1.2 1.3 1.4 1.5 Chương 2.1 2.2 2.3 2.3.1 2.3.2 2.3.3 2.3.4 2.3.5 Chương 3.1 3.2 Chương 4.1 MỤC LỤC Báo cáo thống kê kết Mở đầu Tổng quan phương pháp nghiên cứu Tổng quan phép thử hoạt tính sinh học sử dụng nhiệm vụ Phép thử độc tính với dịng tế bào ung thư Phép thử hoạt tính dòng tế bào Phép thử sàng lọc ức chế Wnt/β-catenin signaling pathway Phép thử chống oxi hóa TOSC Phép thử kênh Ca2+ Phép thử chống loãng xương Phép thử enzym RNaseH Phương pháp nghiên cứu Phương pháp thu thập mẫu, giám định tên khoa học Phương pháp hóa học Phương pháp thử hoạt tính sinh học Phương pháp thử hoạt tính chống ung thư Phương pháp thử hoạt tính chống oxi hóa Phương pháp thử hoạt tính chống bệnh tim mạch Phương pháp thử hoạt tính chống lỗng xương Phương pháp thử hoạt tính chống HIV Kết thu, tạo dịch chiết thực vật Thu mẫu Xử lý tạo dịch chiết mẫu thực vật Sàng lọc đánh giá hoạt tính sinh học Kết thử hoạt tính chống ung thư 3 10 10 10 11 11 12 14 15 16 18 18 22 24 25 4.2 Kết thử hoạt tính chống oxi hóa 39 4.3 Kết thử hoạt tính chống bệnh tim mạch 47 4.4 Kết thử hoạt tính chống lỗng xương 56 4.5 Kết thử hoạt tính chống HIV 67 Chương Nghiên cứu thành phần hóa học hoạt tính số lồi thực vật 71 5.1 Nghiên cứu thành phần hóa học hoạt tính Glycosmis stenocarpa Nghiên cứu thành phần hóa học hoạt tính Uncaria lancifolia 71 Chương 5.2 2 90 5.3 Nghiên cứu thành phần hóa học hoạt tính Goniothalamus tamirensis 98 5.4 Nghiên cứu thành phần hóa học hoạt tính Sargassum 108 polycystum 5.5 5.6 5.7 Nghiên cứu thành phần hóa học hoạt tính Buddeja 113 officinalis Nghiên cứu thành phần hóa học hoạt tính Eurya ciliata 132 Chương Nghiên cứu thành phần hóa học hoạt tính stipuleanatus Bán tổng hợp hợp chất thiên nhiên 6.1 Bán tổng hợp dẫn xuất indirubin 143 6.2 Bán tổng hợp dẫn xuất L-tetrahydropamatin 152 Chương Kết quy trình chiết tách lượng lớn tạo chế phẩm 154 7.1 Quy trình chiết tách lượng lớn hoạt chất Murrayfoline A (1) 154 7.2 Quy trình chiết tách lượng lớn hoạt chất 11 155 7.3 Xây dựng phương pháp định lượng hoạt chất Murrayfoline A (1) 156 7.4 Xây dựng tiêu chuẩn sở chế phẩm Murrayfoline A (1) 161 7.5 Chế phẩm phát triển thuốc VKKC-01 162 7.6 Xây dựng hồ sơ đăng ký giải pháp hữu ích 162 Chương Xây dựng quy trình thử hoạt tính TOSC 165 BÀN LUẬN 168 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 169 TÀI LIỆU THAM KHẢO Panax 134 143 CHƯƠNG 8: XÂY DỰNG QUY TRÌNH THỬ HOẠT TÍNH TOSC 8.1 Thơng tin chung Tên phép thử: Hoạt tính chống oxi hóa TOSC Địa điểm: Phịng thử nghiệm hoạt tính sinh học- Viện Hóa học Phịng Phân tích – Viện Hóa học Hợp chất thiên nhiên Người thực hiện: Phạm Thùy Linh, Trần Thu Hường, Bùi Hữu Tài, Nguyễn Thị Phương 8.1 Nội dung xây dựng quy trình Cơ sở phương pháp: TOSC phương pháp xác định khả chống gốc oxi hóa mẫu thử đánh giá thơng qua việc ức chế sản sinh khí etylen từ phản ứng gốc peroxyl (sinh nhiệt phân 2,2’-azobis-amidinopropane; ABAP) với axit α-keto-γ-methiolbutyric (KMBA) Cơ sở phương pháp phản ứng: Tiến hành: Phép thử thực 350C, cốc lọ dung tích 10ml, có nút cao su kín Thể tích cuối phản ứng 1ml Nồng độ chất phản ứng: KMBA 0,2mM; ABAP 20mM đệm potassium phosphat pH 7,4 Dưới cốc điều kiện này, tỷ lệ gốc tự đưa vào phản ứng 1,66 x 10-8M/giây KMBA mẫu thử chuẩn bị tới tổng thể tích 900µl, để sẵn lọ hàn kín Mẫu đối chứng sử dụng DMSO thay mẫu thử Phản ứng bắt đầu việc tiêm vào lọ 100 µl dung dịch ABAP 200 mM Sau 15 phút, lấy 150 µl mẫu khí mang lọ đem phân tích máy sắc ký khí (gas chromatographic - Aglient – 6890/HP-6890, American) Kết thúc phân tích sau 60 phút phản ứng 165 Các thơng số máy chương trình sau: Capillary column: DB-05 SPB-1dài 30m, đường kính 0,25 mm Nhiệt độ là, buồng tiêm flame ionization detector (FID) 60, 180 1800C Khí mang: Heli Xử lý số liệu: Giá trị TOSC nồng độ mẫu thử tính theo cơng thức sau: 166 Trong đó: ∫SA ∫CA lượng khí etylen sinh từ phản ứng mẫu thử mẫu đối chứng Giá trị specific TOSC tính sau: 8.2 specific TOSC = TOSC/nồng độ mol mẫu Kết đạt Đã thử 06 mẫu 167 BÀN LUẬN Nhiệm vụ hợp tác Viện Hóa học Đại học Chungnam dựa thỏa thuận gồm 1- thu mẫu thực vật, 2- hợp tác nghiên cứu sàng lọc hoạt tính, 3-bán tổng hợp, 4- nghiên cứu chế tác dụng, 5-đào tạo cán Đề tài đặt mục tiêu: 1- nghiên cứu sàng lọc phát số hợp chất có hoạt chất có hoạt tính sinh học bệnh ung thư, tim mạch tiểu đường AIDS 2- phân lập hợp chất có hoạt tính, 3-tiếp nhận mơ hình thử hoạt tính, 4- đào tạo cán Để mục tiêu đề đề tài thực nội dung gồm: 1- thu thập 413 mẫu thực vật, 2- sàng lọc hoạt tính (tim mạch, độc tố tế bào, chống oxi hóa, loãng xương, kháng HIV, ung thư), 3- nghiên cứu phân lập loài thực vật, 4- phân lập lượng lớn hoạt chất, 5- xây dựng quy trình chiết xuất hợp chất, 6- đưa 03 quy trình bán tổng hợp, 7- tạo chế phẩm xây dựng TCCS, 8- tiếp nhận quy trình thử hoạt tính chống oxi hóa, 9- đào tạo thạc sĩ nghiên cứu sinh Hàn Quốc báo quốc tế, patent Nhiệm vụ đạt nhiều kết bật thu 413 mẫu thực vật, sàng lọc hoạt tính, nghiên cứu phân lập loài thực vật, đưa quy trình phân lập lượng lớn quy trình bán tổng hợp, cơng bố báo quốc tế patent Mặt khác, số nội dung đặt thuốc, hoạt tính chống bệnh tiểu đường, nghiên cứu tác dụng sinh học hoạt chất chưa triển khai trình thực đề tài có số thay đổi phù hợp với tình hình thực tế Trong trình nghiên cứu thực đề tài, Chúng cố gắng thực hêt nhiệm vụ đề ra, số định hướng đăng ký ban đầu chưa hợp lý để thực nghiên cứu thuốc vấn đề khó, cần nhiều thời gian nguồn kinh phí lớn Về mặt nghiên cứu thử hoạt tính sinh học nhiệm vụ đề tài thực phía đối tác Hàn Quốc, hoạt tính chống tiều đường đối tác chưa triển khai được, đối tác tiến hành nghiên cứu chống oxi hóa loãng xương, mang lại kết tốt, cơng bố 02 hoạt tính chống oxi hóa 02 hoạt tính chống lỗng xương Về mặt, nghiên cứu tác dụng sinh học hoạt chất, ban đầu bên đối tác Hàn Quốc nghiên cứu tác dụng sinh học in vitro hợp chất Murrayafoline A, Chrisoeriol C, OPF1 số dòng tế bào, chưa nghiên cứu chế tác dụng sinh học thể hoạt chất Kết nghiên cứu invitro công bố tạp chí quốc tế, đạt kết tốt Nội dung nghiên cứu chuyển giao quy trình thử hoạt tính, bước đầu nhiệm vụ tiếp thu triển khai hoạt tính chống oxi hóa gốc tự do, chưa triển khai nhiều quy trình điều kiện thời gian kinh phí có hạn, định hướng bắt đầu nghiên cứu triển khai quy trình hồn thiện chống oxi hóa gốc tự do, quy trình thử lỗng xương, chưa có Việt Nam giai đoạn sau 168 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Đã tổ chức 12 đợt thu mẫu địa phương: Sapa – Lào Cai, Tam Đảo, Hịa Bình, Cát Bà, Hải Dương Đã thu thập 481 mẫu thực vật xác định tên khoa học 400 loài thực vật Đã tiến hành chiết 400 mẫu thực vật gửi thử hoạt tính sinh học, sàng lọc với loại hoạt tính chống lỗng xương (MC3T3-E1), độc tính tế bào (SK-Hep-1, MCF-7), kháng Wnt, chống oxi hóa (TOSC), kháng HIV (ức chế Rnase H), tim mạch (co thắt ức chế kênh Ca2+) Kết thử hoạt tính: • Đã thử 70 mẫu phép thử chống ung thư độc tính tế bào (SK-Hep-1, MCF-7) kháng Wnt Sàng lọc 11 dịch chiết thực vật 18 hoạt chất có hoạt tính mạnh • Đã thử 54 mẫu phép thử tim mạch (co thắt ức chế kênh Ca2+) sàng lọc 03 mẫu dịch chiết 04 mẫu hoạt chất có hoạt tính mạnh • Đã thử 184 mẫu phép thử chống oxi hóa (TOSC) sàng lọc 45 mẫu dịch chiết thực vật 09 hoạt chất có hoạt tính cao • Đã thử 83 mẫu phép thử chống loãng xương sàng lọc 12 mẫu dịch chiết thực vật 08 mẫu hoạt chất • Đã thử tác dụng chống HIV 36 mẫu, 15 mẫu dịch chiết 01 hoạt chất indirubin-3’-oxime có hoạt tính mạnh Đã tiến hành nghiên cứu hóa học khảo sát hoạt tính sinh học lồi thực vật Từ loài Glycosmis stenocarpa phân lập xác định cấu trúc 05 hợp chất, là: Murrayafoline A (1), N-methylpyrrolidin-2cacboxamide (2), turanose (4), (±)-p-Synephrine (5) Stenopyranoside (6) Trong Stenopyranoside (6) chất Hoạt chất Murrayafoline A có tác dụng ức chế q trình Wnt- β-catenin qua việc thúc đẩy suy giảm ung thư đại tràng β-catenin theo chế độc lập với phosphoryl hóa β-catenin Murrayafoline A có tác dụng mạnh kháng số dòng tế bào ung thư đại tràng Từ loài Uncaria lancifolia phân lập xác định cấu trúc 04 hợp chất, là: Ursolic acid (6), 7R-7-caffeoyloxyweroside (7), loganic acid (8) , 3-O-glucopyanosyl-3R-hydroxybutyllacton (9) Trong hợp chất 7, 8, chất lần tách từ loài Từ loài Goniothalamus tamirensis phân lập xác định cấu trúc 03 hợp chất, là: Tetratriacontan-1-ol (10), (+)-8-epi-9deoxygoniopypyrone (11), 9-deoxigoniopypyron (12) Trong hợp chất 11 ((+)-8-epi-9-deoxygoniopypyrone) chất Kết đánh 169 giá hoạt tính cho thấy 11, 12 nồng độ 2.67 µM có tác dụng làm tăng sinh trưởng tế bào tạo xương MC3T3-E1 thúc đẩy q trình tổng hợp Colagen, hoạt tính Phosphat alkalin tạo khống tế bào Từ lồi rong nâu Sargassum polycystum phân lập xác định cấu trúc hợp phần fucoidan OPF1 (13) Hợp chất 13 chất Kết đánh giá hoạt tính cho thấy OPF1 (VHKC – 0059) phép thử L-type kênh Ca2+ với độ ức chế 0.3 µg/ml Từ lồi Buddleja officinalis phân lập xác định cấu trúc 20 hợp chất, là: VHKC-0011 Acteoside (14), VHKC-1010 Bioside (15), VHKC-1011 Echinacoside (16), VHKC-1012 Poliumoside (17), VHKC-1013 β -phenylethyl glycoside (18), VHKC-1014 Salidroside (19), VHKC-1015 Apigenin (20), VHKC-1016 Isorhoifolin (21), VHKC-1017 Linarin (22), VHKC-1018 Buddlejoside A4 (23), VHKC1019 Buddejasaponin I (24), VHKC-1020 Buddlejasaponin III (25), Mimengoside (26), Mimengoside C (27), Mimengoside E (28), αAmyrenone (29), Buddlejoside A4 (30), Methylcatalpol (31), Betulalbusides A (32), 6-O-Vanilloy ajugol (33) Các hợp chất Acteoside (14), Echinacoside (16) Poliumoside (17) có tác dụng chống oxi hóa mạnh phép thử TOSC Linarin có tác dụng chống lỗng xương cao Từ lồi Eurya ciliata phân lập xác định cấu trúc hoạt chất chrysoeriol (hợp chất 34) Chrysoeriol có tác dụng làm tăng sinh trưởng tế bào tạo xương MC3T3-E1 và thúc đẩy trình tổng hợp Colagen, hoạt tính Phosphat alkalin tạo khống tế bào Từ loài Panax stipuleanatus phân lập xác định cấu trúc 11 hợp chất, là: spinasaponin A methyl ester (35), pesudoginsenoside RP1 methyl ester (36), spinasaponin A 28-Oglucoside (37), pseudoginsenoside RT1 methyl ester (38), pseudoginsenoside RT1 (39), stipuleanoside R2 methyl ester (40), stipuleanoside R2 (41), araloside A methyl ester (42), 3-O-β-Dglucopyranosyl (1→3)-β-D-glucuronopyranoside-28-O-β-Dglucopyranosyl oleanolic acid methyl ester (43), 3-O-β-Dxylopyranosyl (1→2)-β-D-glucopyranosyl-28-O-β-D-glucopyranosyl oleanolic acid (44), chikusetsusaponin a (45) Trong spinasaponin A methyl ester (35) hợp chất Hợp chất spinasaponin A methyl ester (35)và pesudoginsenoside RP1 methyl ester (36) có hoạt tính mạnh 02 dịng ung thư máu HL-60 ung thư đại tràng HCT-116 Hợp chất spinasaponin A methyl ester (35) có tác dụng gây tự chết tế bào ung thư đại tràng HCT-116 theo chế bên bên 170 Đã phân lập 06 hoạt chất Bao gồm murrayafoline A (1), (+)-8epi-9-deoxygoniopypyrone (11), Chrysoeriol (34), fucoidan OPF1(13), Linarin (20) Acetoside (14) Hoạt chất (+)-8-epi-9deoxygoniopypyrone (11) đăng ký giải pháp hữu ích Đã xây dựng 02 quy trình chiết tách lượng lớn hoạt chất có khối lượng g, Murrayafoline A (1) (+)-8-epi-9-deoxygoniopypyrone (11) Đã tổng hợp 10 dẫn xuất (hợp chất 48 – 56 58) indirubin indirubin -3’-oxime, có 06 dẫn xuất Hợp chất indirubin-3’oxim có tác dụng chống dịng ung thư máu LH-60 Tổng hợp 04 (hợp chất 60 - 63) dẫn xuất L-tetrahydropalmatin Đã xây dựng phương pháp định lượng tiêu chuẩn sở cho hoạt chất Murrayafoline A (1) tạo chế phẩm phát triển thuốc VKKC-01 Đã tiếp thu quy trình thử hoạt tính chống oxi hóa Hàn Quốc ứng dụng thành công Việt Nam, tiến hành thử 06 mẫu 10 Đã thực 06 lượt cán trao đổi khoa học sang Hàn Quốc, tiếp đón 04 đồn Hàn Quốc sang làm việc Đã thường hội thảo hai bên kết nghiên cứu đề tài 11 Đã đăng ký 03 giải pháp hữu ích (01 Việt Nam chấp nhận đơn hợp lệ 02 Hàn Quốc) Công bố 06 báo quốc tế, 07 báo nước, 10 báo cáo hội nghị quốc tế, 04 báo Hội nghị quốc gia 12 Đã đào tạo 05 thạc sĩ nước, cử 01 cán làm NCS Hàn quốc 13 Đã phát 10 loài thực vật thuốc (Goniothalamus gracillipes, Aglaia aphanamixis, Fissitigma polyanthoides, Phyllanthus reticulates, Celatrus orbiculata, Podocarpus neriifolius, Bombax abidum, Pothos cathcartii, Dysoxylum tpongense, Trigonostemon thyrsoideus), hoạt chất có tác dụng sinh học mạnh chống ung thư, loãng xương, tim mạch cần nghiên cứu tiếp (indirubin-3’-oxime, chrysoeriol, murrayafoline A, chrysopleol C, fucoidan 13, linarin, acetoside, goniolacton) Đánh giá chung: Đề tài hoàn thành tốt nội dung theo hợp đồng ký kết Nhiều nội dung vượt tiêu kế hoạch Nhiệm vụ có nhiều kết có ý nghĩa khoa học thực tiễn cao (06 báo quốc tế), có khả phát triển thành chế phẩm thuốc trị bệnh hiểm nghèo Nhiệm vụ góp phần tăng cường giao lưu, hội nhập quốc tế nhà khoa học nước, đào tạo cán khoa học lĩnh vực hóa hợp chất thiên nhiên hóa dược Kiến nghị: Đề nghị Bộ Khoa học Công nghệ cho phép nghiên cứu giai đoạn nhiệm vụ nhằm: - Tiếp tục tiến hành nghiên cứu phát hoạt chất từ thực vật 171 thuốc Việt nam có tác dụng kháng ung thư, tim mạch loãng xương - Nghiên cứu tác dụng hoạt chất có hoạt tính cao động vật tiền lâm sàng - Xây dựng quy trình cơng nghệ sản xuất, bán tổng hợp tổng hợp hoạt chất phát triển thành chế phẩm thuốc, thực phẩm chức phòng hỗ trợ điều trị bệnh ung thư, tim mạch lỗng xương - Tiếp thu quy trình, nghiên cứu triển khai phép thử sinh học sàng lọc, phát hợp chất điều trị bệnh loãng xương Việt Nam DANH MỤC CÁC SẢN PHẨM VÀ KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ MỨC ĐỘ HOÀN THÀNH SO VỚI HỢP ĐỒNG stt Tên sản phẩm Chỉ tiêu kinh tế yêu cầu khoa học Tổ chức thu thập mẫu thực vật Xử lý mẫu, xác định tên khoa học, đóng gói, bảo quản Xử lý mẫu, chiết, đóng gói, bảo quản mẫu để thử hoạt tính Có tên khoa học, lý lịch mẫu Thử hoạt tính sinh học 350 dịch chiết theo phép thử Quy trình tách chiết nghiên cứu hóa học mẫu có hoạt tính, phân lập, Số lượng đăng ký HĐ 400 413 400 dịch chiết để sàng lọc hoạt tính 400 478 Bộ số liệu kết thử hoạt tính 350 - Các chất có hoạt tính - Qui trình phân lập 05 172 Số lượng hoàn thành so với Hợp đồng phép thử 07 quy trình nghiên cứu hóa học hoạt tính sinh học - Quy trình NC Glycosmis Đánh giá chung Hồn thành vượt mức so với hợp đồng Hoàn thành vượt mức so với hợp đồng Hoàn thành so với Hợp đồng Hoàn xác định cấu tinh chế trúc hoạt chất có chất hoạt tính Phân lập lượng lớn hoạt chất có triển vọng, chuyển hố hố học - Quy trình phân lập lượng lớn - Chuyển hố dẫn xuất 01 stenocarpa - Quy trình NC Uncaria lancifolia - Quy trình NC Goniothalamus tamirensis - Quy trình NC Panax stipuleanatus - Quy trình NC Sargassum polycystum - Quy trình NC Eurya ciliata - Quy trình NC Buddleja officinalis 02 03 Chế phẩm phát Đạt TCCS triển thuốc VKKC-01 01 01 Quy trình kỹ thuật thử hoạt tính 01 01 Đào tạo 02-03 05 - thạc sĩ 01 - tiến sĩ - cán 03 03 thực tập khoa học 13 bài, đó: Bài báo khoa Trên tạp 5-8 06 quốc tế học chí chuyên 07 nước ngành 03 patents nước 173 thành vượt mức so với Hợp đồng Hoàn thành vượt mức so với Hợp đồng Hoàn thành so với Hợp đồng Hoàn thành so với hợp đồng Vượt 02 thạc sĩ 01 NCS Vượt 03 quốc tế nước Tổ chức hội Tuyển tập thảo báo cáo hội thảo 10 Báo cáo tổng - Báo cáo kết khoa học toàn kết thực 01 01 01 01 Hoàn thành so với Hợp đồng Hoàn thành so với Hợp đồng Giải pháp hữu ích (patent) a Quy trình sản xuất hợp chất (+)-epi-9-deoxygopypyron có tác dụng chống loãng xương từ Goniothalamus tamirensis (giác đế miên), số đơn 2-2010-00066, ngày nộp đơn 9/4/2010 Quyết định chấp nhận đơn hợp lệ số 40035/QĐ-SHTT, ngày 28/7/2010 b A composition compopring chrysosplenol C for treating and preventing heart disease, Sun Hee Woo, Nguyen Manh Cuong, Young Ho Kim, Hyun kyung Kim et al Số 2010-09-06 c A composition comprising murrayafoline A for treating and preventing hearting heart disease Sun Hee Woo, Nguyen Manh Cuong, Young Ho Kim, Hyun kyung Kim et al Số 2010-11-01 DANH MỤC CƠNG TRÌNH TRÊN TẠP CHÍ TRONG VÀ NGỒI NƯỚC a Tạp chí quốc tế (06) Stt Tên tác giả, tên báo, tên tạp chí, năm, số, trang Hyuk Choi, Jungsug Gwak, Munju Cho, Min-Jung Ryu, Jee-Hyun Lee, Young Ho Kim, Gye Won Lee, Mi-Young Yun, Nguyen Manh Cuong, Jae-Gook Shin, Gyu-Yong Song, Sangtaek Oh, Murrayafoline A attenuates the Wnt/β-catenin pathway by promoting the degradation of intracellular β-catenin proteins, Biochemical and Biophysical Research Communications (SCI), 2010, Vol 391, 915-920 Bui Huu Tai, Vu Thi Huyen, Tran Thu Huong, Nguyen Xuan Nhiem, Eun-Mi Choi, Jeong Ah Kim, Pham Quoc Long, Nguyen Manh Cuong, 174 and Young Ho Kim, New Pyrano-Pyrone from Goniothalamus tamirensis Enhances the proliferation and Differentiation of Osteoblastic MC3T3-E1 cells Chemical & Pharmaceutical Bulletin (SCI), 2010, 58(4), 521-525 Bui Huu Tai, Bong Yong Jung, Nguyen Manh Cuong, Pham Thuy Linh, Nguyen Huu Tung, Nguyen Xuan Nhiem, Tran Thu Huong, Ngo Thi Anh, Jeong Ah Kim, Sang Kyum Kim, and Young Ho Kim, Total Peroxynitrite Scavenging Capacity of Phenylethanoid and Flavonoid Glycosides from the Flowers of Buddleja officinalis, Bio Pharm Bull (SCI), 2009, 32(12), 1952-1956 Nguyen Manh Cuong, Bui Huu Tai, Dang Hoang Hoan, Tran Thu Huong, Young Ho Kim, Jae-Hee Hyun, Hee-Kyoung Kang, Inhibitory Effects of Indirubin Derivatives on the Growth of HL-60 Leukemia Cells, Natural Product Communications (SCIE), 2010, Vol 5(1), 103106 Bui Huu Tai, Nguyen Manh Cuong, Tran Thu Huong, Eun-Mi Choi, Jeong-Ah Kim, and Young Ho Kim, Chrysoeriol isolated from Eurya cilliata leaves stimulates proliferation and differentiation of osteoblastic MC3T3-E1 cells, Journal of Asian Natural Products Research (SCIE), 2009, 11(9), 817-823 Nguyen Manh Cuong, Bui Huu Tai, Dang Hoang Hoan, Pham Quoc Long, Eun Mi Choi, Young Ho Kim, synthesis and anti-osteoporosis potential of two new indirubin-3’-oxime derivatives, Journal of the Korean Society for Applied Biological Chemistry, 2010, Vol 53(1) 2226 b Tạp chí nước (07) Stt Tên tác giả, tên báo, tên tạp chí, năm, số, trang Trần Thu Hường, Trần Thị Quế, Văn Ngọc Hướng, Nguyễn Mạnh Cường, tổng hợp muối sulfat clorua L-tetrahydropalmatin, Tạp chí Dược liệu, 2010, 15(1), 24-71 Trần Thu Hường, Trần Thị Quế, Văn Ngọc Hướng, Nguyễn Mạnh Cường, số ancaloit từ Stephania sinica, Tạp chí Dược liệu, 2009, 14(6), 269-271 Trần Thu Hường, Nguyễn Mạnh Cường, Phùng Gia Luân, Phân lập axit loganic ursolic từ thân Câu đằng thon Uncaria lancifolia Hutch, 2010, Tạp chí khoa học cơng nghệ, 2010, T.48 (2A), 305-308 175 Trần Thu Hường, Nguyễn Mạnh Cường, Phùng Gia Luân, Isolation of (7R)-7-CAFFEOYLOXYSWEROSIDE and KINSENOSIDE from the aerial part of UNCARIA LANCIFOLIA , 2010, Tạp chí khoa học công nghệ, 48(4A), 45-50, 2010 Nguyễn Mạnh Cường, Trần Thu Hường, Trần Quốc Toàn, Huỳnh Minh Hùng, Mai Hùng Thanh Tùng, Nguyễn Quyết Chiến Contribution to phytochemical study on Glycosmis stenocarpa (Drake) Tan, Journal of chemistry 48(4B), 516-520, 2010 Trần Thu Hường, Văn Ngọc Hướng, Trần Thị Quế, Nguyễn Mạnh Cường, tổng hợp corynoxidine epicorynoxidine, hai dẫn xuất N-oxit L-tetrahydropalmatine, Tạp chí Hóa học 2009, 47 (4A), 119-122 Eun Mi Choi, Bui Huu Tai, Young Ho Kim, Nguyen Manh Cuong, Screening of Vietnamese medicinal plants for stimulatory effect on obsteoblastic MC3T3-E1 cell growth, Tạp chí Dược liệu, 2009, 14(1), 37-41 c Hội nghị quốc tế (10) Nguyen Manh Cuong1, Bui Huu Tai1, Tran Thu Huong1, Jae-Hee Hyun, Hee Kyoung Kang2, Young Ho Kim2 Inhibitory effects of Indirubin derivatives on the growth of HL-60 Leukemia cells The sixth indochina conferene on pharmaceutical saciences Hue city, vietnam 16 th-18 th December, 2009 Nguyen Manh Cuong1, Bui Huu Tai1, Tran Thu Huong1, Eun Mi Choi2, Young Ho Kim2 Screening of Vietnamese natural products and medicinal plants for stimulatory effect on osteoblastic MC3T3-E1 cell growth The sixth indochina conferene on pharmaceutical saciences Hue city, vietnam 16 th-18 th December, 2009 Nguyen Manh Cuong, Bui Huu Tai, Dang Hoang Hoan, Eun Mi Choi, Young Ho Kim, Synthesis and anti-osteoporosis potential of two new indirubin-3’-oxime derivatives International scientific conference “Chemistry for development and integration’’,/12-14.9.2008, Hanoi, Vietnam, VAST- Proceedings, CXB011-01/KHTNCN, p 163-170 Nguyễn Mạnh Cường, Đặng Hoàng Hoan, Bùi Hữu Tài Synthesis of new N-1-acetylindirubin-3’-acetoxime and NMR reassignment of indirubin derivatives International scientific conference “Chemistry for development and integration’’/12-14.9.2008, Hanoi, Vietnam VAST- Proceedings, CXB011-01/KHTNCN, 155-162 Nguyen Duy Nhut, Bui Minh Ly, Young-Ho Kim, Tran Van Sung, Nguyen Manh Cuong, Sun-Hee Woo New pathological pathway and drug candidates for cardiac arrhythmia and failure International 176 scientific conference “Chemistry for development and integration’’/1214.9.2008, Hanoi, Vietnam Ding Yan, Eun Mi Choi, Bui Huu Tai, Nguyen Manh Cuong, Young Ho Kim Bioactive Components from Medicinal Plants on Proliferation and Differentiation of Osteoblastic MC3T3-E1 Cells International scientific conference “Chemistry for development and integration’’/1214.9.2008, Hanoi, Vietnam Bui Huu Tai, Nguyen Manh Cuong, Kim Young Ho, Choi Eun-Mi, Vu Thi Huyen New goniopypyrone from Goniothalamus tamirensis and its biological activities Proceedings of the Spring international convention, Korea 2008 p 287 Bui Huu Tai, Nguyen Manh Cuong, Nguyen Huu Tung, Nguyen Xuan, Yong Ho Kim Buddejasaponin I II from the flowers of Buddeja officinalis/ The 39th annual meeting of the Korean Society of Pharmacognosy/ 3.12.2008, p.270 Bui Huu Tai, Tran Thu Huong, Nguyen Manh Cuong, Nguyen Huu Tung, Nguyen Xuan NhiemYang Ding, Liang Chun, Soon – Hye Park, Yong Ho Kim, Daejeon Phenylethanoid glycosides from the flowers of Buddeja officinalis International Symposium, Recent Progress in Cardiovascular Research and Drug- target Discovery, 30.10.2008, p.32, Korea 10 Nguyen Manh Cuong The synthesis and biological activities of indirubin derivatives, Chungnam National University, Daejeon, Korea International Symposium, Recent Trends and Application of National Products, p.48,n 30th August 2007 d Hội nghị nước (05) Trần Thu Hường, Nguyễn Mạnh Cường, Phùng Gia Luân, Phân lập axit loganic ursolic từ thân Câu đằng thon Uncaria lancifolia Hutch, Hội nghị nhà khoa học trẻ trường ĐHKHTN, 29/5/2010 Bùi Kim Anh, Nguyễn Mạnh Cường, Dương Anh Tuấn, Hồ Đắc Hùng, Kết ban đầu nghiên cứu thành phần hóa học Tam tầng (Actinodaphne pilosa Lour., Lauraceae), Hội nghị hóa học Hữu toàn quốc lần thứ V Trần Thu Hường, Văn Ngọc Hướng, Trần Thị Quế, Nguyễn Mạnh Cường, tổng hợp corynoxidine epicorynoxidine, hai dẫn xuất N-oxit L-tetrahydropalmatine, Hội nghị hóa học Hữu tồn quốc lần thứ V Nghiên cứu điều kiện phản ứng tổng hợp dẫn xuất axetyl indirubin3’-oxim, Bùi Hữu Tài, Trần Thu Hường, Đặng Hoàng Hoan, Nguyễn 177 Mạnh Cường, Hội nghị nghiên cứu phát triển sản phẩm tự nhiên, ĐH Bách Khoa Nguyễn Mạnh Cường, Trần Thu Hường, Bùi Hữu Tài, Trần Quốc Toàn, Trần Văn Sung, Nguyễn Quyết Chiến Thành phần hóa học số lồi chi Glycosmis, Hội nghị Khoa học kỹ niệm 35 năm Viện Khoa học Công Nghệ Việt Nam, Hà Nội, 10/2010 DANH MỤC CÁC CAO HỌC TRONG KHUÔN KHỔ CỦA NHIỆM VỤ STT Họ tên Trần Quốc Toàn Tên luận án Ghi Nghiên cứu thành Đã bảo vệ 2009 phần hóa học rễ Glycosmis stenocarpa (Rutaceae) Trần Thị Quế Nghiên cứu, phân Đã bảo vệ 2008 lập, chuyển hóa alkaloit củ Cà Tơm Phùng Gia Luân Nghiên cứu thành Đã bảo vệ 2008 phần hóa học Rubiaceae Uncaria lancifolia Đặng Hoàng Hoan Tổng hợp số dẫn Đã bảo vệ 2007 xuất indirubin 178 Vũ Thị Huyền Nghiên cứu thành Đã bảo vệ 2007 phần hóa học tác dụng sinh học Giác Đế Miên (Goniothalamus tamirensis, Annonaceae) Bùi Hữu Tài NCS từ 2008 Đang thực Hàn Quốc DANH MỤC CÁN BỘ TRAO ĐỔI KHOA HỌC TRONG KHUÔN KHỔ NHIỆM VỤ STT Họ tên Thời gian Nguyễn Mạnh 8/2007 Cường 12/2008 3/2010 Bùi Hữu Tài 3/2008 8/2008 Trần Văn Sung 12/2008 Nguyễn Linh Phạm Long Thi 6/2009 Quốc 3/2010 Mục đích Chủ nhiệm nhiệm vụ sang thăm làm việc Sang thực tập khoa học làm NCS Sang thăm làm việc Sang thực tập phương pháp thử hoạt tính Sang thăm làm việc 179 ... HÀN QUỐC “ Nghiên cứu phát hoạt chất từ thuốc, thuốc Việt Nam tác dụng phân tử đích có tác dụng chống ung thư, AIDS, tim mạch tiểu đường? ?? Chủ nhiệm Đề tài Cơ quan chủ trì đề tài TS Nguyễn Mạnh... KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆN KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN HĨA HỌC NHIỆM VỤ HỢP TÁC QUỐC TẾ BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ KHOA HỌC NHIỆM VỤ HỢP TÁC KHOA HỌC CÔNG NGHỆ THEO NGHỊ ĐỊNH THƯ VIỆT NAM. .. 2010 BÁO CÁO THỐNG KÊ KẾT QUẢ THỰC HIỆN NHIỆM VỤ HỢP TÁC QUỐC TẾ I THÔNG TIN CHUNG Tên nhiệm vụ Nghiên cứu phát hoạt chất từ thuốc, thuốc Việt Nam tác dụng phân tử đích có tác dụng chống bệnh ung