Đang tải... (xem toàn văn)
Tài liệu là bài giảng về tổng hợp hữu cơ hoá dược dành cho các lớp cao học ngành kỹ thuật hoá học, rất hữu ích vì đã được dịch sang tiếng Việt nên dễ dàng tham khảo.
Chiến lược tổng hợp hữu cơ (C) HKD 2012 GIỚI THIỆU Một số cột mốc quan trọng Reserpine (1958) (C) HKD 2012 Một số cột mốc quan trọng Taxol (1994) Brevetoxine (1995) (neurotoxins ) GIỚI THIỆU (C) HKD 2012 Một số cột mốc quan trọng Thiostrepton (2005) (antibiotic) GIỚI THIỆU (C) HKD 2012 Một số cột mốc quan trọng Azadirachtine (2007) (insecticide) GIỚI THIỆU (C) HKD 2012 Tổng hợp hữu cơ: ) Tổng hợp các chất có trong tự nhiên với hàm lượng thấp ) Khẳng định hoặc hiệu chỉnh một công thức cấu tạo được suy ra từ các kết quả phân tích ) Nghiên cứu tương quan cấu trúc-hoạt tính Tổng hợp hữu cơ có thể thay thế Thiên nhiên ? 9 Hiệu quả 9 Nhanh chóng 9 Đa dạng GIỚI THIỆU (C) HKD 2012 Chiết xuất từ Discodermia Dissoluta (J. Org. Chem 1991, 1346) Hiệu suất : 0.002% (vài milligrammes!) Hoạt tính chống khối u Discodermolide GIỚI THIỆU (C) HKD 2012 GIỚI THIỆU Diazonamide A Để nghị bởi Fenical (J. Am. Chem. Soc. 1991, 2303) Diazonamide A Cấu tạo hiệu chỉnh qua tổng hợp bởi Harran (Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 4765) (C) HKD 2012 Taxol (tự nhiên) Taxotere (Doxetacel) (tổng hợp) GIỚI THIỆU (C) HKD 2012 Dược học Sinh học Thuốc Công thức tương tự Hoạt tính sinh học Pharmacophore Hợp chất tự nhiên Tổng hợp hướng đích Tổng hợp phương pháp Chiến thuật mới Phương pháp mới GIỚI THIỆU (C) HKD 2012 GIỚI THIỆU Tổng hợp hiệu quả: ) Hiệu suất toàn cục ) Nhanh chóng ) Độc đáo ) Chọn lọc ) Linh hoạt (C) HKD 2012 D D Nhanh chóng: tối thiểu các quá trình hóa học ) Phản ứng cascade (domino, tandem) ) Phản ứng nhiều thành phần ) Tối thiểu số bước bảo vệ và phá bảo vệ ) Tổng hợp học thuật: tối thiểu số bước trung gian ) Tổng hợp trong công nghiệp: tối thiểu các giai đoạn làm tinh ) Tiết kiệm nguyên tử: tất cả các nguyên tử cacbon hoặc tác chất ban đầu phải được tìm thấy trong sản phẩm cuối cùng Æ các phản ứng vòng hóa (cộng hợp vòng, chuyển vị) không cho sản phẩm phụ GIỚI THIỆU (C) HKD 2012 D D Độc đáo: ) Phương pháp tổng hợp mới ) Chiến thuật mới, ) Ap dụng các phản ứng mới D Chọn lọc: ) Chọn lọc hóa học: chọn lọc nhóm chức (chemoselectivity), chọn lọc vị trí (regioselectivity) ) Chọn lọc lập lập thể GIỚI THIỆU (C) HKD 2012 D D Đa dạng phân tử: tổng hợp các chất tương tự (analogues) Galanthamine (Alzheimer’s disease) 2527 chất tương tự được tổng hợp từ một chất ban đầu J. Am. Chem. Soc. 2001, 6740 GIỚI THIỆU (C) HKD 2012 D D Lựa chọn chiến thuật ) Tổng hợp tuyến tính ) Tổng hợp hội tụ Ví dụ: tổng hợp tetrapeptide Gly-Ala-Phe-Val GIỚI THIỆU (C) HKD 2012 Các mảnh: A B C Chiến thuật: A+ (B+C) Hoặc (A+B)+C GIỚI THIỆU (C) HKD 2012 PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH 1) Phản ứng Grignard 2) Phản ứng Diels-Alder 3) Phản ứng chuyển chỗ bội (metathesis) D D Phân tích tổng hợp nghịch: cắt phân tử đích thành các mảnh hoặc các phân tử liền kề D Sử dụng ký hiệu mũi tên để diễn tả (C) HKD 2012 PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH Một số phân tích tổng hợp nghịch đơn giản (C) HKD 2012 OH PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH Một số phân tích tổng hợp nghịch đơn giản (C) HKD 2012 PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH Ví dụ 1: Ví dụ 2: (C) HKD 2012 [...]... hành phân tích tổng hợp nghịch (C) HKD 2012 PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH (C) HKD 2012 PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH (C) HKD 2012 PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH Phân tích Tổng hợp (C) HKD 2012 PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH Phân tích Tổng hợp (C) HKD 2012 PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH Phân tích Tổng hợp ) Hướng b không thể thực hiện chỉ với một phản ứng (C) HKD 2012 PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH Phân tích Tổng hợp Hướng a Hướng... TỔNG HỢP NGHỊCH Phân tích Tổng hợp Hướng b ) Hướng b được lựa chọn (C) HKD 2012 PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH Đảo cực nhóm carbonyl Thí dụ (C) HKD 2012 PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH Sử dụng 1,3-dithianes (C) HKD 2012 PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH Sử dụng 1,3-dithianes (C) HKD 2012 PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH Sử dụng nitroalkanes (C) HKD 2012 PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH Phân tích (C) HKD 2012 Sử dụng nitroalkanes Tổng. ..PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH Ví dụ 3: tổng hợp quinine (Stork, J Am Chem Soc 2001, 13239) (C) HKD 2012 PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH Ví dụ 3: tổng hợp quinine (Stork, J Am Chem Soc 2001, 13239) tert-butyldiphenylsilyl (TBDPS) lithium diisopropylamide (LDA) (C) HKD 2012 PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH Ví dụ 3: tổng hợp quinine (Stork, J Am Chem Soc 2001, 13239) (C) HKD 2012 Methanesulfonyl (Ms) PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH... Epoxy hóa Sharpless (xúc tác bất đối xứng) 2) Phản ứng aldol hóa Evans (C) HKD 2012 PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH D Tổng hợp bất đối xứng: một số phản ứng điển hình 3) Phản ứng khử chuyển hyđrô (C) HKD 2012 CHUYỂN HÓA NHÓM CHỨC Phản ứng oxy hóa Oxy hóa hợp chất rượu (C) HKD 2012 CHUYỂN HÓA NHÓM CHỨC Phản ứng oxy hóa Tác chất Jones: CrO3 + H2SO4 + acetone hoặc Na2Cr2O7 + H2SO4 + H2O +acetone # Oxy hóa rượu... phản ứnf của alkyne với ethylene Tổng hợp octalactine (antitumor) Chiến thuật macrolactonisation (Buszek, J Am Chem Soc 1994, 5511) (C) HKD 2012 PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH Tổng hợp octalactine (antitumor) Chiến thuật metathesis (Buszek, Tetrahedron Lett 2002, 181) (C) HKD 2012 PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH D Tổng hợp các phân tử tinh khiết quang học ) Chiral pool ) Tổng hợp bất đối xứng ) Xúc tác bất đối... CHUYỂN HÓA NHÓM CHỨC Phản ứng oxy hóa Pyridium dicromate (PDC): CrO3 x 2pyridine Pyridinium chlorochromate (PCC) : # Oxy hóa chọn lọc rượu bậc 1 thành aldehyde (C) HKD 2012 xanh lục) CHUYỂN HÓA NHÓM CHỨC Phản ứng oxy hóa Pyridium dichromate (PDC) Phản ứng oxy hóa Swern (C) HKD 2012 CHUYỂN HÓA NHÓM CHỨC Phản ứng oxy hóa Phản ứng oxy hóa Swern # Dùng cho các trường hợp nhạy với hydrat hóa, polymer hóa và... HKD 2012 PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH Phản ứng metathesis Xúc tác (C) HKD 2012 PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH Phản ứng metathesis đóng vòng Phản ứng metathesis chéo (C) HKD 2012 PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH Phản ứng metathesis của alkynes: tổng hợp dienes Phản ứng metathesis ene-yne nội phân tử Tổng hợp stemoamide (Mori, J Org Chem 1996, 8356) (insecticide) (C) HKD 2012 PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH Phản ứng metathesis... tiếp hoặc hữu cơ) ) Enzyme D Nguyên liệu ban đầu phải tinh khiếu quang học D Các phản ứng sử dụng phải có tính chọn lọc lập thể (C) HKD 2012 PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH D Chiral pool: các phân tử thủ tính từ tự nhiên, hoặc biến tính từ tự nhiên ) Các hợp chất đường ) Các amino acid ) Các hydroxy acid (C) HKD 2012 PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH ) Các terpene (C) HKD 2012 PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH D Tổng hợp bất... hóa, polymer hóa và oxy hóa bởi không khí # DMSO, P2O5 được dùng trong trường hợp có xảy ra phản ứng chlo hóa (C) HKD 2012 CHUYỂN HÓA NHÓM CHỨC Phản ứng oxy hóa Dess-Martin Periodinane (DMP) (Oxone = 2 KHSO5 KHSO4 K2SO4) # Oxy hóa rượu thành hợp chất carbonyl trong điều kiện mềm # Sử dụng cho các trường hợp có nhóm chức nhạy với axit (C) HKD 2012 CHUYỂN HÓA NHÓM CHỨC Phản ứng oxy hóa chọn lọc MnO2 hoạt... TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH Các phản ứng thông dụng s t J Org Chem 1981, 46, 3936 Org Prep Proc Intl 1998, 30, 230 (C) HKD 2012 PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH Các phản ứng thông dụng u Org Synth 1986, 64, 44 J Org Chem 1979, 44, 4997 w Corey-Fuchs procedure: Tetrahedron Lett 1972, 3769 v (C) HKD 2012 PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH Tổng hợp histrionicotoxin (cóc độc) (Holmes, JACS 1999, 4900) (C) HKD 2012 PHÂN TÍCH TỔNG . GIỚI THIỆU (C) HKD 2012 Chiết xuất từ Discodermia Dissoluta (J. Org. Chem 1991, 1346) Hiệu suất : 0.002% (vài milligrammes!) Hoạt tính chống khối u Discodermolide GIỚI THIỆU (C) HKD 2012 GIỚI. Synth. Commun. 1998, 28, 2807 j Org. React. 2001, 57, 41 7 (C) HKD 2012 PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH Các phản ứng thông dụng g Synthesis 1999, 64 h J. Org. Chem. 1996, 61, 6486 i Synth. Commun GIỚI THIỆU (C) HKD 2012 Dược học Sinh học Thuốc Công thức tương tự Hoạt tính sinh học Pharmacophore Hợp chất tự nhiên Tổng hợp hướng đích Tổng hợp phương pháp Chiến thuật mới Phương pháp