BỘ Y TẾ BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ Tên đề tài: NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN LORATADIN RÃ NHANH Chủ nhiệm đề tài: GS. TS. Lê Quan Nghiệm Cơ quan chủ trì đề tài: Đại học y dược Tp. HCM (Khoa dược) 8437 TP. HỒ CHÍ MINH Tháng 12/ 2009 iv DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT PROFITS Xây dựng công thức thuốc bởi các phần mềm thông minh (Product Formulation using Intelligent Software) HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High Performance Liquid Chromatography) AUCs Diện tích dưới đường cong (Area Under Curves) RDTs Viên nén rã nhanh (Rapidly Disintegrating Tablets) ODTs Viên nén rã uống (Orally Disintegrating Tablets) FDA Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm (Hoa Kỳ) (Food and Drug Administration) CV Hệ số phân tán (Coefficient of Variation) USP Dược điển Mỹ (United States Pharmacopoeia) EP Dược điển Châu Âu (European Pharmacopoeia) UV Tử ngoại (Ultraviolet) DC Dập thẳng (Direct Compression) v DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1. Danh sách nguyên liệu và hóa chất 19 Bảng 3.2. Danh sách thiết bị điều chế và kiểm nghiệm 20 Bảng 3.3. Danh sách các phần mềm vi tính 20 Bảng 4.1. Thành phần của 4 công thức trong thăm dò tá dược rã 24 Bảng 4.2. Thời gian rã (giây) của viên trong thăm dò tá dược rã 25 Bảng 4.3. Thời gian làm ướt (giây) của viên trong thăm dò tá dược rã 25 Bảng 4.4. Thành phần của công thức trong thăm dò tá dược dập thẳng 26 Bảng 4.5. Thời gian rã (giây) củ a viên trong thăm dò tá dược dập thẳng 26 Bảng 4.6. Thời gian làm ướt (giây) trong thăm dò tá dược dập thẳng 26 Bảng 4.7 Dữ liệu thực nghiệm theo mô hình vuông la tinh 28 Bảng 4.8. Mô hình công thức D-Optimal 33 Bảng 4.9. Dữ liệu thực nghiệm của viên loratadin theo thiết kế 34 Bảng 4.10. Ảnh hưởng của thuật toán lan truyền ngược 35 Bảng 4.11. Kết quả kiểm nghiệm viên nén rã nhanh loratadin 10 mg 37 Bảng 4.12. Thành phần công thức của các lô thự c nghiệm 37 Bảng 4.13. Kết quả độ hòa tan của các chế phẩm khảo sát 43 Bảng 4.14. Các chỉ tiêu đánh giá trong thử nghiệm độ ổn định 44 Bảng 4.14. Kết quả thử nghiệm độ ổn định 44 vi DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1. Cấu trúc phân tử của loratadin 8 Hình 4.1. Mô hình vuông la tinh của các công thức thăm dò 28 Hình 4.2. Các mối liên quan định tính đối với công thức viên loratadin 29 Hình 4.3. Ảnh hưởng của tá dược A và B trên thời gian rã của viên 30 Hình 4.4. Ảnh hưởng của tá dược A và E trên thời gian rã của viên 31 Hình 4.5. Ảnh hưởng của tá dược B và E trên thời gian rã của viên 31 Hình 4.6. Ảnh hưởng của tá dược A và B trên thời gian làm ướt của viên 32 Hình 4.7. Ảnh hưởng của tá dược A và E trên thời gian làm ướt củ a viên 32 Hình 4.8. Ảnh hưởng của tá dược B và E trên thời gian làm ướt của viên 32 Hình 4.9. Độ hòa tan ở các thời điểm của các chế phẩm 43 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 3.1. Quy trình điều chế viên nén rã nhanh loratadin (lô labo) 21 Sơ đồ 4.1. Quy trình điều chế viên nén rã nhanh loratadin (lô 10.000 viên) 39 iii MỤC LỤC Trang Phần A. Báo cáo tóm tắt 1 Kết quả nổi bật của đề tài 2 Tóm tắt báo cáo 3 Phần B. Báo cáo chi tiết 8 I. Đặt vấn đề 9 1.1. Tóm lược nghiên cứu trong và ngoài nước 9 1.2. Giả thuyết nghiên cứu 10 1.3. Mục tiêu nghiên cứu 10 II. Tổng quan 11 2.1. Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước 11 2.2. Tư liệu về hoạt chất loratadin và viên nén rã nhanh 12 2.3. Xây dựng và thành lập công thức 20 2.4. Độ ổn định và tuổi thọ 23 2.5. Sinh khả dụng và tương đươ ng sinh học 24 III. Đối tượng và phương pháp 25 3.1. Nguyên liệu, hóa chất và thiết bị 25 3.2. Xây dựng công thức và quy trình bào chế 27 3.3. Xây dựng công thức dưới sự trợ giúp vi tính 29 3.4. Thử nghiệm in vitro 29 3.5. Thử nghiệm in vivo 31 IV. Kết quả nghiên cứu 32 4.1. Xây dựng công thức và quy trình bào chế 32 4.2. Xây dựng và thẩm tra tiêu chuẩn cơ sở 47 4.3. Thử nghiệm in vitro 51 4.4. Theo dõi độ ổn định và ước tính tuổi thọ 52 4.5. Thử nghiệm in vivo 54 V. Bàn luận 60 Kêt luận và đề nghị 66 TÀI LIỆU THAM KHẢO 67 PHỤ LỤC 1. Tiêu chuẩn cơ sở viên nén rã nhanh Loratadin 10mg 2. Phiếu kiểm nghiệm 3/9/2008 3. Phiếu kiểm nghiệm 28/4/2009 4. Kết quả đánh gia tương đương sinh học iv DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT PROFITS Xây dựng công thức thuốc bởi các phần mềm thông minh (Product Formulation using Intelligent Software) HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High Performance Liquid Chromatography) AUCs Diện tích dưới đường cong (Area Under Curves) RDTs Viên nén rã nhanh (Rapidly Disintegrating Tablets) ODTs Viên nén rã uống (Orally Disintegrating Tablets) FDA Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm (Hoa Kỳ) (Food and Drug Administration) CV Hệ số phân tán (Coefficient of Variation) USP Dược điển Mỹ (United States Pharmacopoeia) EP Dược điển Châu Âu (European Pharmacopoeia) UV Tử ngoại (Ultraviolet) DC Dập thẳng (Direct Compression) v DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1. Danh sách nguyên liệu và hóa chất 25 Bảng 3.2. Danh sách thiết bị điều chế và kiểm nghiệm 26 Bảng 3.3. Danh sách các phần mềm vi tính 26 Bảng 4.1. Thành phần của 4 công thức trong thăm dò tá dược rã 32 Bảng 4.2. Thời gian rã (giây) của viên trong thăm dò tá dược rã 33 Bảng 4.3. Thời gian làm ướt (giây) của viên trong thăm dò tá dược rã 33 Bảng 4.4. Thành phần của công thức trong thăm dò tá dược dập thẳng 34 Bảng 4.5. Thời gian rã (giây) củ a viên trong thăm dò tá dược dập thẳng 34 Bảng 4.6. Thời gian làm ướt (giây) trong thăm dò tá dược dập thẳng 34 Bảng 4.7 Dữ liệu thực nghiệm theo mô hình vuông la tinh 36 Bảng 4.8. Mô hình công thức D-Optimal 41 Bảng 4.9. Dữ liệu thực nghiệm của viên loratadin theo thiết kế 42 Bảng 4.10. Ảnh hưởng của thuật toán lan truyền ngược 43 Bảng 4.11. Kết quả kiểm nghiệm viên nén rã nhanh loratadin 10 mg 45 Bảng 4.12. Thành phần công thức của các lô thự c nghiệm 45 Bảng 4.13. Kết quả độ hòa tan của các chế phẩm khảo sát 51 Bảng 4.14. Các chỉ tiêu đánh giá trong thử nghiệm độ ổn định 52 Bảng 4.15 Sự thay đổi về hình thức cảm quan của các viên loratadin 10 mg 53 Bảng 4.16. Sự thay đổi về độ hòa tan của các viên loratadin 10 mg 53 Bảng 4.17. Sự thay đổi về hàm lượng hoạt chất của các viên loratadin 10 mg 53 Bảng 4.18. Kết quả thẩm định phương pháp phân tích 54 Bảng 4.19. Nồng độ Loratadin trong huyết tương (ng/ mL) của từng cá thể sau khi uống thuốc thử Loratadin 10 mg 55 Bảng 4.20. Nồng độ Loratadin trong huyết tương (ng/ mL) của từng cá thể sau khi uống thuốc đối chứng CLARITIN 56 Bảng 4.21. Các thông số dược động học của từng cá thể 56 Bảng 4.22. Thông số dược động học Cmax, AUC chuyển sang dạng ln của từng cá thể 57 Bảng 4.23. Các thông số dược động học trung bình của thuốc thử và thuốc đối chứng 58 Bảng 4.24. Phân tích phương sai các thông số AUC 0-t, AUC 0-, Cmax (chuyển ln) 58 vi Bảng 4.25. Kết quả xác định khoảng tin cậy 90% 59 Bảng 4.26. So sánh giá trị Tmax theo phương pháp thống kê phi tham số 59 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1. Cấu trúc phân tử của loratadin 12 Hình 4.1. Mô hình vuông la tinh của các công thức thăm dò 36 Hình 4.2. Các mối liên quan định tính đối với công thức viên loratadin 37 Hình 4.3. Ảnh hưởng của tá dược A và B trên thời gian rã của viên 38 Hình 4.4. Ảnh hưởng của tá dược A và E trên thời gian rã của viên 39 Hình 4.5. Ảnh hưởng của tá dược B và E trên thời gian rã của viên 39 Hình 4.6. Ảnh hưởng của tá dược A và B trên thời gian làm ướt của viên 40 Hình 4.7. Ảnh hưởng của tá dược A và E trên thời gian làm ướt củ a viên 40 Hình 4.8. Ảnh hưởng của tá dược B và E trên thời gian làm ướt của viên 40 Hình 4.9. Độ hòa tan ở các thời điểm của các chế phẩm Hình. 4.10. Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc trung bình theo thời gian của thuốc thử và thuốc đối chứng 51 57 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 3.1. Quy trình điều chế viên nén rã nhanh loratadin (lô labo) 27 Sơ đồ 4.1. Quy trình điều chế viên nén rã nhanh loratadin (lô 9000 viên) 47 PHẦN A. BÁO CÁO TÓM TẮT 2 I. KẾT QUẢ NỔI BẬT CỦA ĐỀ TÀI - Đã xây dựng công thức bào chế viên nén rã nhanh loratadin 10 mg áp dụng các phần mềm vi tính qua các giai đoạn: nghiên cứu thăm dò, khảo sát mối liên quan nhân quả, thiết kế và tối ưu hóa công thức. - Xác định quy trình bào chế viên nén rã nhanh loratadin 10 mg bằng phương pháp dập thẳng qua quá trình nghiên cứu ở quy mô thí nghiệm và nâng cấp cỡ lô bán pilot, thông số quy trình ổn định cho sản phẩm ổn định. - Đã xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và phương pháp kiểm định cho viên nén rã nhanh loratadin 10 mg. Tiêu chuẩn cơ sở đạt yêu cầu quy định cho viên rã nhanh và được Viện Kiểm nghiệm Dược phẩm Tp.Hồ Chí Minh thẩm tra. Sản phẩm điều chế được kiểm nghiệm đạt yêu cầu của tiêu chuẩn cơ sở đề ra. - Đã khảo sát độ ổn định của chế phẩm trong điều kiện bảo quản bình thường trong 24 tháng. Viên ổn định, hạn dùng đạt 24 tháng. - Khảo sát sự phóng thích hoạt chất in vitro bằng thử nghiệm độ hòa tan, so sánh với viên bình thường và viên rã nhanh trên thị trường. Viên bào chế tương đương in vitro với thuốc đối chiếu là viên rã nhanh Claritin Reditabs 10mg. - Đã xác định tương đương sinh học của chế phẩm so với viên đối chiếu là Claritin Reditabs 10mg. Kết quả: tương đương sinh học [...]... Viên nén rã nhanh loratadin 10 mg bào chế 4 - Viên nén thường Claritin (chứa loratadin 10 mg) của hãng Schering Plough - Viên nén rã nhanh Claritin Reditabs (chứa loratadin 10 mg) của hãng Schering Plough - Độ hòa tan của chế phẩm bào chế và viên nén thường Claritin khác nhau có ý nghĩa (p = 0,02) và hệ số f2 = 33,78 < 50 do đó: hai chế phẩm viên nén thường Claritin và viên rã nhanh loratadin bào chế. .. cứu và bào chế dạng thuốc mới đạt yêu cầu, phục vụ cho phát triển sản xuất thuốc trong nước và nâng cao tính học thuật cho nghiên cứu dạng viên rã nhanh là loại chế phẩm mới, mục tiêu của đề tài là: Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén rã nhanh chứa loratadin 10 mg Các nội dung nghiên cứu gồm: - xây dựng công thức và quy trình bào chế với sự áp dụng các phần mềm vi tính gồm: nghiên cứu thăm... disintegrating tablet, viên nén rã nhanh chứa loratadin 10 mg) - Schering Plough - Loratadin Rapitabs (Orally dispersible tablet, viên nén phân tán nhanh chứa loratadin 10 mg) - Ampharco - Bivaltax (viên nén ngậm) - BV Pharma Dạng viên nén rã nhanh - Biệt dược: Claritin Reditabs (hãng Schering Plough) - Dạng viên nén rã nhanh loratadin chứa 10 mg loratadin như viên nén thường nhưng được điều vị và rã trong vài... ương đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh dị ứng trên Theo tài liệu, sinh khả dụng đường uống của loratadin tăng khi sử dụng dạng viên nén rã nhanh Ở nước ngoài, đã sản xuất và lưu hành một số loại viên rã nhanh, trong đó có viên rã nhanh Claritin RediTabs (loratadin 10 mg) Hiện tại ở Việt Nam vẫn chưa có nơi nào nghiên cứu và sản xuất dạng viên nén rã nhanh có chứa loratadin Ngày nay, việc... khi bóc viên nén ra khỏi vĩ [9] 2.2.2 Viên nén rã nhanh Các khái niệm và tên gọi Dạng viên rã nhanh xuất hiện trên thị trường với nhiều tên gọi như: viên nén rã nhanh (rapidly disintegrating tablets, RDTs), viên nén rã uống (orally disintegrating tablets, ODTs), viên phân tán nhanh (fast dispersible tablets, FDTs), viên hòa tan nhanh (rapid dissolve, fast dissolving tablets, FDTs), viên tan chảy nhanh. .. dạng viên mới này 1.3 Mục tiêu nghiên cứu Mục tiêu tổng quát Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén rã nhanh chứa hoạt chất loratadin 10 mg Mục tiêu cụ thể - Áp dụng các phần mềm vi tính trong nghiên cứu kỹ thuật bào chế như khảo sát mối liên quan nhân quả, thiết kế mô hình thực nghiệm và tối ưu hóa công thức - Xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật và phương pháp kiểm nghiệm cho viên nén rã nhanh loratadin. .. Loratadin, hoạt chất dùng rộng rãi trong điều trị viêm mũi dị ứng, ngứa, mày đay,…Theo tài liệu, sinh khả dụng đường uống của loratadin tăng khi sử dụng dạng viên nén rã nhanh Hiện nay, trên thị trường trong và ngoài nước, các chế phẩm dạng viên này rất ít và giá đắt hơn so với các dạng khác Ở Việt Nam chưa có nơi nào nghiên cứu và sản xuất dạng viên nén rã nhanh có loratadin Nhằm mục đích nghiên cứu. .. phẩm viên nén thường Claritin và viên rã nhanh loratadin bào chế có độ hòa tan khác nhau - Độ hòa tan của chế phẩm bào chế và viên nén rã nhanh Claritin Reditabs không khác nhau có ý nghĩa (p = 0,14) và hệ số f2 = 95,17 > 50 Suy ra, hai chế phẩm viên nén rã nhanh loratadin bào chế và viên nén rã nhanh Claritin Reditabs có độ hòa tan tương tự nhau hay tương đương in vitro 4 Độ ổn định Sau 24 tháng bảo... độ ổn định của chế phẩm trong điều kiện bảo quản bình thường và khảo sát sự phóng thích hoạt chất in vitro, từ đó thiết lập tương đương in vitro - Đánh giá tương đương sinh học in vivo của chế phẩm 10 II TỔNG QUAN 2.1 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước - Trên thị trường, dạng viên rã nhanh có rất nhiều tên gọi như viên hòa tan nhanh, viên phân tán nhanh, viên rã nhanh, viên tan nhanh, đang thu... thức và quy trình bào chế Đã xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén rã nhanh loratadin 10 mg bằng phương pháp dập thẳng qua các giai đoạn: Nghiên cứu thăm dò, Khảo sát mối liên quan nhân quả, Thiết kế và tối ưu hóa công thức, Nâng cấp cỡ lô Xây dựng và thẩm tra tiêu chuẩn cơ sở Đã xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho chế phẩm viên nén rã nhanh loratadin 10 mg Tiêu chuẩn cơ sở của chế phẩm được Viện . thuật cho nghiên cứu dạng viên rã nhanh là loại chế phẩm mới, mục tiêu của đề tài là: Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén rã nhanh chứa loratadin 10 mg. Các nội dung nghiên cứu gồm:. của chế phẩm bào chế và viên nén rã nhanh Claritin Reditabs không khác nhau có ý nghĩa (p = 0,14) và hệ số f 2 = 95,17 > 50. Suy ra, hai chế phẩm viên nén rã nhanh loratadin bào chế và viên. tán nhanh, viên rã nhanh, viên tan nhanh, đang thu hút sự quan tâm của các nhà bào chế. Trong đó, có dạng viên nén rã nhanh, một dạng viên mới, với nhiều ưu điểm như có thể tan hay rã nhanh trong