TCNCYH 36 (3) - 2005 91 Phản ứng có hại của thuốc (Adverse Drug Reactions; ADR) G.S. Hoàng Tích Huyền Bộ môn Dợc lý Trờng Đại học Y Hà Nội 1. Thuốc chống động kinh làm tăng nguy cơ gy xơng (Đan Mạch) Nghiên cứu dịch tễ học trên 124.655 ngời bị gãy xơng từ 01/01/2000 tới 31/12/2000, so sánh với 373.962 ngời làm chứng (giới, tuổi), qua phân tích thấy mọi thuốc chống động kinh đều làm tăng nguy cơ gãy xơng. Cụ thể nh sau: - Carbamazepin, nguy cơ tơng đối 1,18 (1,1-1,26) - Oxcarbamazepin, nguy cơ tơng đối (relative risk; RR) là 1,14 (1,03-1,26) - Clonazepam với RR là 1,27 (1,15- 1,41) - Acid valproic với RR = 1,15 (1,05- 1,26) Kể cả với những thuốc chống động kinh khác, cũng không loại trừ đợc nguy cơ gãy xơng. Hơn nữa, còn gặp gãy xơng nhiều chỗ mỗi khi tăng phối hợp nhiều loại thuốc chống động kinh. Phối hợp nh vậy, thì RR cho mỗi loại thuốc là 1,2. (theo Epilepsia, 45: 1330-1337; Số 11; 11/2004) 2. Bổ sung thuốc chống oxy hóa không ngăn ngừa đợc mọi loại ung th (Anh quốc) Bổ sung beta-caroten, retinol (vitamin A), acid ascorbic (vitamin C) và / hoặc tocopherol (vitamin E) không làm giảm nguy cơ ung th dạ dày ruột, đây là kết luận của nhiều nớc. Thậm chí, hiện nay còn thấy dùng nh vậy còn làm tăng nguy cơ tử vong do ung th. Tổng quan có hệ thống và phân tích 14 thử nghiệm chọn ngẫu nhiên, có so sánh placebo (tổng cộng 170.525 ngời) có uống chất bổ sung dinh dỡng là beta- caroten, retinol, acid ascorbic, tocopherol và / hoặc Selen. Kết quả cho thấy bổ sung các chất chống oxy hóa trên và kéo dài trong 1-12 năm không cải thiện đợc tỷ lệ ung th thực quản, dạ dày, đại trực tràng, tụy tạng khi so sánh với placebo. Tuy nhiên, trong 3 thử nghiệm, có thấy Selen làm giảm rõ rệt tỷ lệ ung th biểu mô tế bào gan ở bệnh nhân có nguy cơ cao [so với placebo, thì nguy cơ tơng đối là 0,5 (0,35-0,71)]. Selen có lợi ích hơn các chất chống oxy hóa nêu trên. Tỷ lệ ung th dạ dày ruột cũng đợc thuyên giảm nhờ sử dụng Selen [nguy cơ tơng đối = 0,49 (0,36-0,67)]. Với các chất bổ sung dinh dỡng kể trên (ngoại trừ Selen), có khi tỷ lệ tử vong do ung th còn cao hơn so với nhóm placebo [nguy cơ tơng đối = 1,06 (1,02 1,1)]. (theo Lancet; 364 : 1219 1228; Số 9441; 02/10/2004) 3. Các statin và rối loạn vị giác (Hà Lan) Hà Lan thu nhập đợc 21 trờng hợp rối loạn vị giác do dùng thuốc chống rối loạn lipid máu nhóm statin. Có 4 báo cáo về mất vị giác, 5 trờng hợp vị giác đắng, 2 trờng hợp vị giác kim loại, 5 trờng hợp vị giác dị thờng (parageusia), 5 trờng hợp rối loạn vị giác TCNCYH 36 (3) - 2005 92 không đặc hiệu. Cũng mới gặp 1 báo cáo về rối loạn khứu giác do statin. Trong những báo cáo về rối loạn vị giác, có 7 trờng hợp dùng simvastatin, 3 pravastatin, 6 atorvastatin, 3 fluvastatin và 1 với cerivastatin. Trong 4 trờng hợp nghi ngờ do thuốc, đã ngừng dùng statin, thấy bệnh nhân đợc hồi phục một phần. Mất (hoặc giảm) vị giác khiến bệnh nhân rất khó chịu trong cuộc sống, coi nh bị tàn phế về giác quan. * Tại Croatia, cũng vừa gặp 2 trờng hợp mất vị gác do sử dụng simvastatin. (theo Hội thảo ADR quốc tế; Ireland; 4-6/10/2004). 4. Amiodaron gây phản vệ ở ngời cao tuổi (Australia) Bệnh nhân nữ, 77 tuổi, bị phản ứng phản vệ khi dùng amiodaron điều trị rung tâm nhĩ. Bệnh nhân đến đơn vị cấp cứu; sau khi đợc chuẩn đoán rung nhanh tâm nhĩ kéo theo đau ngực do thiếu máu cục bộ cơ tim, đã đợc bắt đầu truyền tĩnh mạch 300 mg amiodaron. Sau đó 3 phút, bệnh nhân phàn nàn về sng tấy họng và phát ban da lan tỏa khắp ngời. Bị rét run, không trả lời đợc khi bị phỏng vấn, không đo đợc huyết áp. Điện tâm đồ xác định là ngừng tim suy tâm thu. Ngừng truyền amiodaron, bắt đầu phục hồi tim phổi bằng tiêm tĩnh mạch adrenalin và hydrocortison, luồn ống thông và thông khí với 100% oxygen. Sau 3 lần tiêm adrenalin, đã hồi phục đợc tuần hoàn. Điện tâm đồ cho thấp nhịp xoang, tần số 88/phút, kèm theo có lạc chỗ tâm thất một tiêu điểm. Tuần hoàn của bệnh nhân đợc củng cố bằng truyền liên tục adrenalin. Sáng hôm sau, ngừng dùng adrenalin, bệnh nhân đợc trả về bệnh phòng. Đánh giá xét nghiệm cho thấy hàm lợng tryptase của dỡng bào là 7,9 microgam/lít, sau đó là 46,5 microgam/lít trong giai đoạn cấp cứu, chứng tỏ về khả năng chuẩn đoán là phản vệ do amiodaron. Sau đó làm test nội bì cho thấy phản ứng dơng tính với cả morphin và amiodaron, một lần nữa cho thấy đây là phản ứng phản vệ do amiodaron. * Tổ chức ADR quốc tế đã nhận đợc 19 báo cáo về choáng phản vệ do sử dụng amiodaron. (theo Reactions Weekly; Số 1022; 09/10/2004) 5. Liệu pháp insulin làm tăng nguy cơ ung th đại trực tràng (Hoa Kỳ) Nghiên cứu hồi cứu trên 24.918 bệnh nhân tiểu đờng týp 2, theo dõi trong thời gian 3 năm. Có tất cả 3160 ngời đã tiêm insulin kéo dài 1 năm, còn lại 21.758 bệnh nhân không dùng insulin. ở nhóm dùng insulin kéo dài, thấy tỷ lệ ung th đại trực tràng cao hơn ở nhóm không dùng insulin (197 trên 100.000 ngời/năm, so với 124 trên 100.000 ngời/năm) với nguy cơ tơng đối là 2,1 (1,2 3,4; P = 0,05). Phân tích thêm cho thấy nguy cơ ung th đại trực tràng tỷ lệ thuận với thời gian kéo dài dùng insulin: nếu dùng insulin 1-3 năm, thì nguy cơ tơng đối so với nhóm chứng là 1,4 (0,6- 2,9), nếu kéo dài 3-5, nguy cơ tơng đối là 2,9 (1,1-7,7), còn nếu dùng lâu (trên 5 năm liền) thì nguy cơ tơng đối có thể là 4,7 (1,3-16,7). TCNCYH 36 (3) - 2005 93 (theo Gastroenterology; 127: 1044 1050); Số 4; 10/2004) 6. Thuốc kháng acid ở dạ dày làm tăng tai biến viêm phổi (Hà Lan) Các tác giả Hà Lan đã nhận xét khi sử dụng thuốc kháng acid ở dạ dày (thuốc đối kháng ở thụ thể H 2 , thuốc ức chế bơm proton) có thể làm tăng nguy cơ bệnh viêm phổi mắc phải ở cộng đồng. Để đánh giá sự liên quan giữa thuốc kháng acid với bệnh viêm phổi, đã so sánh nhóm bệnh nhân có dùng thuốc kháng acid (n = 19.459) với nhóm không dùng các thuốc này (n = 345.224). Nói chung, có 5551 bệnh nhân bị viêm phổi mắc phải ở cộng đồng, với tỷ lệ tai biến là 2,5/100 ngời/năm khi dùng thuốc ức chế bơm proton và là 2,3/100 ngời/năm nếu uống thuốc đối kháng histamin H 2 , so với chỉ là 0,6/100 ngời/năm với những ngời không dùng các thuốc trên. Những ngời đang dùng thuốc kháng acid sẽ có tăng rõ rệt nguy cơ viêm phổi nếu so sánh với nhóm ngời đã dùng các thuốc này từ lâu (> 180 ngày trớc đây), với nguy cơ tơng đối là 1,27 (độ tin cậy 95% là 1,06 1,54). Cụ thể hơn, ngời đang dùng thuốc ức chế bơm proton có nguy cơ tơng đối về viêm phổi là 1,89 (1,36-2,62) so sánh với ngời đã dùng từ lâu thuốc này; còn ngời đang dùng thuốc đối kháng H 2 có nguy cơ tơng đối là 1,63 (1,07-2,48) so sánh với nhóm ngời đã dùng thuốc kháng H 2 từ lâu. (theo JAMA, 292; 1955 - 1960; Số 16; 27/10/2004). 7. Gemfibrozil có thể gây phản ứng có hại nhiều hơn fenofibrat (Hoa Kỳ) Kiểm tra lại các báo cáo về phản ứng có hại (ADR) trong các năm 1999 2002 có liên quan tới gemfibrozil (Lopid) và fenofibrat (Lipantyl), cơ quan Thực Dợc phẩm (FDA) của Hoa Kỳ đã thu thập đợc 3161 báo cáo, với tỷ lệ 99,1 phần triệu đơn kê cho gemfibrozil, so với 80,1 phần triệu đơn kê cho fenofibrat (nguy cơ tơng đối = 1,24, khoảng tin cậy 95% là 1,15 1,34). Đặc biệt gemfibrozil có tỷ lệ cao hơn rõ rệt về tiêu cơ vân so với fenofibrat [nguy cơ tơng đối = 10,84 (8,44 13,95)]. Tiêu cơ vân do gemfibrozil thờng gặp trong các trờng hợp phối hợp với cerivastatin (Lipobay) hơn là ở những báo cáo với fenofibrat. (theo Am. J. Card.; 94: 935-938; Số 7; 01/10/2004) 8. Tơng tác vancomycin amikacin: hoại tử cấp tính ở ống thận (Pháp) Bệnh nhân nữ 72 tuổi bị hoại tử cấp tính ở ống thận sau khi dùng liều đơn amikacin và sau đó dùng vancomycin để chữa viêm phổi do tụ cầu vàng kháng meticillin. Bệnh nhân có tiền sử tăng huyết áp và suy hô hấp mạn tính, đã dùng piperacillin / tazobactam và một liều đơn amikacin 10 mg/kg thể trọng. Sau đó 48 giờ, bắt đầu dùng vancomycin, mỗi ngày 2 gam. Trớc đó, bệnh nhân đã dùng levofloxacin trong 3 tuần. Sau 3 ngày điều trị kết hợp nh trên, xét nghiệm cho thấy nồng độ creatinin huyết thanh là 396 micromol/lít, nồng độ vancomycin trong máu là 47,8 mg/lít. Phân tích nớc tiểu thấy rõ có bệnh thận cấp tính. Ngừng dùng vancomycin, nhng trong ngày thứ 5 nằm viện, bệnh nhân bị vô niệu, bắt buộc phải thẩm tách lọc máu. TCNCYH 36 (3) - 2005 94 26 ngày sau, làm sinh thiết thận, thấy có hoại tử cấp tính nghiêm trọng ở ống thận. Theo dõi sau 2 tháng nữa, bệnh nhân vẫn bị vô niệu. - Tổ chức ADR quốc tế cũng đã nhận đợc 679 báo cáo về phản ứng có hại khi phối hợp vancomycin + amikacin, trong đó có 1 trờng hợp viêm thận và 1báo cáo về bệnh thận nhiễm độc. (theo Reactions Weekly; Số 1018; 11/9/2004) . TCNCYH 36 (3) - 2005 91 Phản ứng có hại của thuốc (Adverse Drug Reactions; ADR) G.S. Hoàng Tích Huyền Bộ môn Dợc lý Trờng Đại học Y Hà Nội 1. Thuốc chống động kinh làm tăng nguy. 27/10/2004). 7. Gemfibrozil có thể gây phản ứng có hại nhiều hơn fenofibrat (Hoa Kỳ) Kiểm tra lại các báo cáo về phản ứng có hại (ADR) trong các năm 1999 2002 có liên quan tới gemfibrozil. tryptase của dỡng bào là 7,9 microgam/lít, sau đó là 46,5 microgam/lít trong giai đoạn cấp cứu, chứng tỏ về khả năng chuẩn đoán là phản vệ do amiodaron. Sau đó làm test nội bì cho thấy phản ứng