TCNCYH 28 (2) - 2004 Tác dụng "Không lipid" của nhóm statin (Non - lipid effect of statins) GS. TSKH. Hoàng Tích Huyền Nhóm statin gồm lovastatin, simvastatin (zocor), pravastatin, fluvastatin, atorvastatin (lipitor), rosuvastatin, pitavastatin. Tác dụng quen biết của nhóm này là ức chế đợc HMG - CoA - reductase, nên ức chế sự tổng hợp của cholesterol nội sinh, làm tăng tổng hợp các thụ thể của LDL - C, làm tăng giáng hoá LDL -C, nồng độ LDL lu hành trong máu sẽ giảm đáng kể, góp phần chống rối loạn lipid máu. Khám phá mới đây rất quan trọng về các đặc tính "không lipid" của statin giúp cho nhóm này có dáng dấp điều trị mới. Statin làm giảm tỷ lệ bệnh mạch vành ở ngời có rối loạn lipid máu, làm chậm sự tiến triển của xơ động mạch. Từ trớc vẫn coi cơ chế u tiên của statin góp phần điều trị bệnh tim mạch là do kết quả của thuốc này làm cải thiện đợc sự rối loạn lipid máu. Tuy nhiên còn những cơ chế tác dụng khác của statin cũng rất có lợi cho điều trị bệnh tim - mạch. Có nhiều công trình nghiên cứu chứng minh cho tác dụng này. Lấy ví dụ nghiên cứu WOSCOP và CARE. - So sánh với nhóm điều trị bằng statin với nhóm placebo, tuy 2 nhóm cho kết quả cùng mức cholesterol - huyết thanh, nhng ngời bệnh uống statin ít có nguy cơ về bệnh mạch vành hơn hẳn ở nhóm placebo. - So sánh nhóm dùng statin với nhóm uống thuốc khác chống loạn lipid máu: kết quả cả 2 nhóm cùng làm giảm mức cholesterol - máu nh nhau, nhng nguy cơ nhồi máu cơ tim ở nhóm statin thấp hơn hẳn so với nhóm kia. Hoặc nh thử nghiệm MIRACL, thấy statin làm giảm đợc các hiện tợng thiếu máu cục bộ tái phát sớm (16 tuần sau lần thiếu máu cục bộ cấp tính nghiêm trọng ở mạch vành tim mặc dầu LDL - C trong huyết thanh có giảm 40% nhờ statin, nhng thời gian điều chỉnh này (< 16 tuần) là quá ngắn ngủi để có thể làm thay đổi rõ ràng trong việc tu sửa mảng vữa xơ. Vậy còn cơ chế tác dụng nào đây của statin, ngoài việc chống rối loạn lipid máu? Những cơ chế tác dụng mới, rất có lợi của statin đợc gọi là "tác dụng không lipid" hoặc "tác dụng không phụ thuộc cholesterol" hoặc "tác dụng nhiều hớng" (pleiotropic effect). Tác dụng "nhiều hớng" của statin biểu hiện trực tiếp trên mạch máu, cơ xơng, trên chuyển hoá glucose: - Làm giảm nguy cơ và hiện tợng bệnh lý tim mạch giảm tiến triển bệnh thận, giảm phát triển tiểu đờng, giảm tỷ lệ gãy xơng. Sở dĩ đợc nh vậy vì statin tác động tích cực lên sản xuất NO của mạch máu và cầu thận, làm giảm viêm mạch, tác động trực tiếp lên sự tạo xơng, cải thiện đ ợc sự nhạy cảm với insulin. Statin và chức năng nội mạc Rối loạn chức năng nội mạc sẽ ngăn cản sự tổng hợp, sự bài tiết của NO, làm giảm hoạt tính của NO, mà lợi ích của NO thì đã quá rõ (NO ức chế đợc nhiều thành phần có hại của quá trình tạo mảng vữa xơ, ức chế tơng tác bạch cầu - nội mạc, ức chế kết dính tiểu cầu, ức chế sự tăng sinh cơ trơn mạch máu). Statin có ích cho nội mạc vì: - Làm tăng hoạt tính NO nhờ làm tăng điều hoà enzym NO synthase của nội mạc (eNOS). 128 * GS. TSKH. Hoàng Tích Huyền nguyên Trởng bộ môn Dợc lý Trờng Đại học Y Hà Nội. TCNCYH 28 (2) - 2004 129 - Kéo dài độ ổn định của eNOS mRNA, làm tăng sự sao mã của eNOS, cho nên kéo dài thời gian bán thải của eNOS. - Có tác dụng chống oxy hoá, là giảm stress oxy hoá, ức chế sản sinh những dạng oxy hoạt động. - Do eNOS gắn vào những "hang nhỏ" (caveolac) trong tế bào mạch máu, tại đó eNOS bị phá hoại nhng statin phân hủy đợc chất phá hoại eNOS trong "hang nhỏ" và bảo vệ sự vững bền của eNOS. - Làm tăng hoạt tính của t-PA, điều hoà sự tiết và tác dụng của những chất gây co mạch (nh endothelin 1, angiotensin II) nên làm giảm sức cản của mạch, cải thiện dòng máu trong lòng mạch vành và mạch hệ thống. Statin và bệnh lý tim mạch Trớc đây cho là do statin làm giảm LDL - C nên cải thiện đợc bệnh lý tim mạch. Điều này rất đúng, nhng cha đủ. Trong thực tế, điều trị statin trong thời gian khá dài cũng chỉ làm thay đổi rất ít kích cỡ lòng mạch, nhng mà vẫn còn có thể cải thiện đợc bệnh mạch vành. Vậy không phải chỉ đơn thuần do statin làm thoái bộ mảng vữa xơ. Statin còn làm ổn định đợc mảng vữa xơ cơ chế sau: Đại thực bào phóng thích matrix metalloprotease (MMP), MMP phá các mô nối kết gian bào trong mảng vữa xơ làm suy yếu các nút xơ, nên các nút này dễ đứt đoạn, tạo huyết khối. Statin làm giảm đợc hàm lợng MMP giảm LDL - oxy hoá, giảm lợng lipid của nút xơ, giảm đại thực bào, nhng lại làm tăng mức collagen ở chất gian bào của mảng vữa xơ, nên cuối cùng làm tăng độ ổn định của mảng vữa xơ. Statin chống viêm Statin có lợi ích: - Cản trở sự lăn, dính, di c của bạch cầu, lợi ích này không hề phụ thuộc vào tác dụng chống loạn lipid - máu của statin. - Làm giảm mức P-selectin ở ngời có hội chứng mạch vành cấp. - Làm giảm đợc số lợng tế bào viêm trong mảng vữa xơ, nhờ: - ức chế những phần tử kết dính giữa các tế bào (intercellular athesion molecule - 1). - Gắn trực tiếp vào B 2 - integrin là thụ thể đối lập với phân tử kết dính ở bạch cầu. - Làm giảm mức CRP (C - reactive protein) ở ngời rối loạn lipid máu (kể cả làm giảm mức CRP ở ngời không có hiện tợng mạch vành cấp tính). Vậy statin làm giảm viêm cả ở mạch máu, cả ở hệ thống. Statin chống stress oxy hoá Stress oxy hoá là do mất cân bằng giữa nồng độ chất oxy hoá với chất chống oxy hoá. LDL - oxy hoá có tác hại là hoạt hoá đợc đại thực bào, gây cảm ứng cytokin gây viêm, làm tăng tính nội mạc, nên làm tổn hại nội lực và gây viêm mạch máu. Ngợc lại, statin có lợi ích là chống oxy hoá chống vữa xơ mạch máu, cản trở sự oxy hoá LDC - C làm giảm tạo gốc tự do D 2 ở nội mạc mạch máu nhờ ức chế NADH - oxydase giữ gìn mức tơng đối của các vitamin E, C và của các chất oxy hoá nội sinh khác (nh glutathion trong LDL - C). Vậy statin vừa làm giảm các chất oxy hóa vừa phục hồi các chất chống oxy hoá nên làm giảm mức sterol oxy hoá ở mạch máu. Statin và sự tao mạch Statin làm trung gian cho tân tạo mạch, đóng góp làm giảm sự tái phát các hiện tợng mạch vành. Statin huy động các tế bào tiền sinh sản nội mạc (endothelial progenitor cells; EPC) từ tuỷ xơng để giúp giữ vững sự tạo mạch. Statin cũng làm tăng EPC ở ngời bệnh mạch vành. Statin chống huyết khối Statin: Làm giảm sản xuất thicomboxan A 2 làm thay đổi mức cholesterol ở màng tiểu cầu và màng hồng cầu nên làm giảm khả năng tạo huyết khối của tế bào màng. TCNCYH 28 (2) - 2004 130 - Giúp bình thờng hoá sự sinh thrombin ở ngời bị tăng cholesterol - máu, làm giảm kết tính tiểu cầu. - Làm giảm mức fibrinogen, giảm độ dính của huyết tơng. - Làm giảm mức PAI - 1 (vì nếu tăng mức PAI - 1 thì sẽ có liên quan tới trạng thái prothrombin). Statin chống tăng sinh tế bào cơ trơn. Những tác dụng "không lipid" khác của statin. - Chuyển hoá glucose: Đã chứng minh pravastatin làm giảm 30% nguy cơ phát triển tiểu đờng. Do làm tăng hoạt tính của eNOS, nên statin làm tăng dẫn truyền mạch máu cơ vân, tăng phân phối cơ chất, từ đó làm tăng sự phục hồi của mạch máu và tăng sử dụng glucose. Statin làm tăng hoạt tính NO, mà NO cũng là chất trung gian kích thích đợc sự sử dụng glucose ở cơ vân. Statin giúp các chất chuyên chở glucose dễ chuyển vị tới màng tế bào để làm tăng sử dụng glucose. Statin làm tăng hoạt hoá các thụ thể insulin. - Tu sửa bộ xơng Statin kìm hãm sự cấu tạo của huỷ cốt bào. Statin kích thích tạo xơng, làm tăng lợng tạo cốt bào, làm tăng thể tích những bó xơng, tăng tỷ lệ tạo xơng mới. Nh vậy, tu sửa đợc bộ xơng là do statin vừa kìm hãm tiêu xơng, vừa kích thích tạo xơng. - Statin và thận: Statin làm giảm bài tiết albumin trong nớc tiểu ở ngời có hội chứng h thận và ngời tiểu đờng týp 2, điều chỉnh đợc quá trình viêm ở ống thận kẽ do làm giảm mức cytokin và IL - 6. Kết luận Rõ ràng "tác dụng không phụ thuộc cholesterol - cholesterol independent effect" của nhóm statin đã mang lại lợi ích nhiều vẻ cho bệnh nhân. Trong những năm gần đây, ngời ta đã khuyên bệnh nhân tim mạch (dù không có rối loạn lipid - máu ) dùng kiên trì hàng ngày một liều tối thiểu của một loại statin nào đó để mong đợc hởng trọn vẹn lợi ích nhiều hớng (pleitrogic effect) của thuốc nhóm này. Tuy nhiên, cũng cần tránh khuynh hớng cực đoan mà nhiều nhà nghiên cứu đang thờng gán cho nhóm statin là "thuốc tiên", "thần dợc" (micacle drug)! Tài liệu tham khảo 1. Medline: 1999 - 2004 2. Takesmoto M: Artherioscler Thromb Vacs, Biol. 2001; 21; 1717- 1719 3. Mo Farlane, S. I: J. Clin Endocr Metab: 87 (4), 29/9/2003. 4. Lefer, D.J : Circulation; 2002; 106; 2041 5. Laufs, U: Circul, Res, 2000, 87; 526 6. Amerongen, G: circulation, 2000; 102; 2803 7. Pruefer D: Artherioscler Thromb Vasc Biol: 1999; 19; 2894 8. Gryglevoki, R: Ann, N.Y Acad Sc; 947, 229 - 246 (2001) 9. Sharh P.K. : Circulation; 2002, 106: 2039 - 2040 10. Stalker, T. J. Brit J. Pharmacol; 133; 406 - 412 (2001). . (2) - 2004 Tác dụng "Không lipid& quot; của nhóm statin (Non - lipid effect of statins) GS. TSKH. Hoàng Tích Huyền Nhóm statin gồm lovastatin,. simvastatin (zocor), pravastatin, fluvastatin, atorvastatin (lipitor), rosuvastatin, pitavastatin. Tác dụng quen biết của nhóm này là ức chế đợc HMG -