TCNCYH 25 (5) 2003 Uống thuốc cùng ăn bởi: một tơng tác hay, nhng nguy hiểm (Taking drugs with grapefruit juice: an interesting but dangerous interaction) GS. TSKH. Hoàng Tích Huyền* Một số thức ăn nguồn gốc thực vật có thể tơng tác với chuyển hoá của nhiều thuốc qua cơ chế enzym, hoặc ức chế chuyển hoá của thuốc, hoặc gây cảm ứng enzym, kết quả của tơng tác "thức ăn - thuốc" này có khi có ích, nhng thờng là bất lợi. Nớc quả bởi (viết tắt: nớc bởi) vị hơi đắng, nên có tính giải khát. Ngoài vitamin C, nớc bởi còn chứa nhiều chất chống oxy hoá phức tạp (lycopen, limonoid ), lợng lớn pectin. Những hoạt chất trong nớc bởi đợc nghiên cứu nhiều nhất về tính tơng tác với thuốc là flavonoid (naringin, naringenin, furanocoumarin (psoralen), 6 - 7 - (OH) 2 - bergamottin (bercapten). Và đến một phát hiện ngẫu nhiên! Lúc đầu, các tác giả chỉ muốn khảo sát trên bệnh nhân về ảnh hởng của ethanol tới tác dụng chống tăng huyết áp của felodipine, và cho uống "thêm" nớc bởi chỉ để che lấp mùi vị khó chịu của ethanol. Và tình cờ thấy nồng độ felodipine trong huyết tơng tăng đột ngột 200%. Lần kiểm tra lại không cho uống ethanol, chỉ phối hợp nớc bởi với felodipine, vẫn thấy nồng độ felodipine trong huyết tơng bệnh nhân tăng ghê gớm. Cơ chế tác dụng Ngày nay đã chứng minh sở dĩ nớc bởi có ảnh hởng tới sự hấp thu của nhiều thuốc vì: 1. Chuyển hoá của nhiều thuốc tại ruột non bị ức chế bởi một số hoạt chất của nớc bởi nh flavonoid (naringin, naringenin), các coumarin (bergamottin, bercapten) thuộc cùng một nhóm lớn là polyphenol. 2. Nớc bởi kìm hãm có chọn lọc "sự chuyển hoá lần đầu tiên" (first pass metabolism) của một số thuốc tại ruột non, đây là kết quả tất yếu của tác dụng của nớc bởi trên cytôchrôm P450, phân nhóm 3A4 (viết tắt: CYP 3 A 4 ) là isozym chính của chuyển hoá thuốc và trên glycoprotein G (viết tắt: glyco G) ở tế bào ruột non. Cần lu ý là chỉ có nớc bởi mới tác động đợc trên CYP 3 A 4 và glyco G ở ruột, còn các dịch citric khác (nh cam, quýt, chanh ) không có tác dụng này. Glycoprotein G nằm ở màng tế bào ruột non, là "chiếc bơm hữu hiệu, đẩy thuốc từ dịch kẽ trở lại lòng ruột. Khi đợc cảm ứng, hàm lợng glyco G tăng lên sẽ giúp thải thuốc nhanh mạnh hơn vào lòng ruột, hậu quả là làm giảm mức huyết thanh của thuốc. Nếu ức chế glyco G, thì kết quả sẽ ngợc lại: làm tăng sự thu hút một số thuốc từ ống tiêu hoá vào dịch kẽ, nên nồng độ tăng trong huyết thanh. Tác dụng này có liên quan tới bercapten trong nớc bởi. Không những có mặt ở tế bào ruột non, glyco G còn nằm tại tế bào ống thận, tế bào gan (vì vậy, tham gia vào sự bài tiết của thuốc qua thận và mật). Glyco G cũng nằm trong tế bào nội mạc của hàng rào máu - não, nên hạn chế sự thâm nhập của nhiều thuốc vào thần kinh trung ơng. Những chất ức chế chuyển hoá làm giảm * Nguyên trởng Bộ môn Dợc lý, trờng Đại học Y Hà Nội 92 TCNCYH 25 (5) 2003 hoạt tính của CYP 3 A 4 và của glyco G ở ruột non (nh ketoconazole) sẽ làm tăng nồng độ của các chất ức chế khác (nh ritonavir, saquinavir), đặc biệt làm tăng nồng độ của những chất này trong dịch não- tuỷ, do cản trở tốc độ của các chất này đi từ dịch kẽ vào lòng ruột. Ngày nay, đã chứng minh đợc rằng uống 20mL nớc bởi có thể làm giảm chuyển hoá của nhiều thuốc qua xúc tác của CYP 3 A 4 và ức chế glycoprotein G ở tế bào ruột non, rút cuộc nồng độ những thuốc này sẽ tăng trong huyết tơng, nên thuốc sẽ tăng hoạt tính và độc tính. Thời gian ức chế: - Tác dụng ức chế của nớc bởi sẽ tối đa khi uống cùng lúc với thuốc hoặc trớc khi uống thuốc 1 giờ. 4 giờ sau khi chỉ uống một cốc nớc quả bởi, đã thấy rất rõ hoạt tính của CYP 3 A 4 bị giảm. Nếu lại uống trong 5 ngày liền, thì lợng cytochrôm này đã giảm tới 70%! Về nguyên tắc, bệnh nhân phải đợi cách quãng 3 ngày giữa lần ăn bởi cuối cùng với thời gian bán tổng hợp isozym CYP 3 A 4 mới. Ngay cả khi ăn bởi 12 giờ trớc khi uống thuốc đã có thể có tơng tác, ví dụ sáng ăn bởi, rồi tối uống thuốc. Tác động của nớc bởi trên CYP 3 A 4 và glyco G ruột non là nhịp nhàng, nhng có khi phân ly: Hai tác dụng lên CYP 3 A 4 và glycoprotein G thờng là nhịp nhàng: hoặc ức chế hoặc gây cảm ứng liên hợp lên cùng cả hai đích, ví dụ uống nớc bởi cùng saquinavir sẽ làm tăng sinh khả dụng của saquinavir, làm tăng nồng độ của thuốc này trong máu. Clarithromycin, erythromycin, ketoconazole, itraconazole cũng là những chất ức chế chuyển hoá, làm giảm cùng lúc hoạt tính của cả CYP 3 A 4 và glycoprotein G. Với vinblastin hoặc digoxin, thì nớc bởi lại u tiên gây cảm ứng glyco G, nên làm tăng thải hai thuốc này vào lòng ruột, tức làm giảm nồng độ trong máu. Nhng tác dụng trên 2 đích này có khi bị phân ly, ví dụ uống nớc bởi cùng indanavir: nớc bởi ức chế CYP 3 A 4 , nhng lại gây cảm ứng glycoprotein G, rút cuộc khi ăn bởi không những không làm thay đổi, mà còn có khi làm giảm nồng độ indanavir trong máu, do tác dụng gây cảm ứng glyco G trội hơn tác dụng ức chế CYP 3 A 4 tại ruột non. Hệ quả trong thực tế Những tơng tác kể trên, trong thực tế vấp phải điều bất lợi cơ bản, đó là sự khác nhau giữa các cá thể, chủ yếu liên quan tới 2 yếu tố: 1. Trữ lợng rất không thuần nhất về protein enzym CYP 3 A 4 ở tế bào ruột, dao động rất mạnh từ ngời này sang ngời khác. 2. Hàm lợng thay đổi về hoạt chất của nớc thải, tuỳ theo nơi trồng bởi (khí hậu, thổ nhỡng, mùa v.v ) Nớc bởi chỉ có tơng tác chủ yếu với thuốc theo đờng uống (với cùng một thuốc mà dùng đờng tiêm, thì nớc bởi không có hoặc rất ít có tơng tác, chứng tỏ CYP 3 A 4 ở gan hầu nh không bị ảnh hởng bởi nớc bởi). Nớc bởi cũng dễ có tơng tác với thuốc uống mà sinh khả dụng thấp do có lẫn chuyển hoá ban đầu mạnh (first pass metabolism) và với thuốc uống nào mà đích chuyển hoá ở ruột là CYP 3 A 4 , ví dụ saquinavir, felodipine, nitrendipine, verapamil, midazolam, triazolam, ciclosporin, sildenafil (Viagra) Ví dụ nổi bật là tơng tác nớc bởi với các thuốc chống tăng huyết áp thuộc nhóm chẹn kênh Ca 2+ ; tác dụng hạ áp càng mạnh khi sinh khả dụng (uống) càng thấp, tác dụng rõ nhất với felodipine, nitrendipin, nimodipin (sinh khả dụng < 30%), tác dụng hạ áp không rõ rệt với nifedipin, verapamil (sinh khả dụng 40 50%), còn với 93 TCNCYH 25 (5) 2003 amlodipin, thì tơng tác với nớc bởi coi nh không có (vì sinh khả dụng > 80%). Một số tác giả mong muốn tận dụng ăn bởi cùng một số thuốc để làm giảm liều lợng (tức là giảm độc tính). Ví dụ: - Phối hợp cùng ciclosporin để làm giảm độc tính với thận, nhng phải kiểm tra rất chặt nồng độ thuốc này trong máu để tránh quá liều hoặc dới liều, vì thuốc có ranh giới điều trị rất hẹp; - Phối hợp cùng một số thuốc hạ áp nhóm chẹn kênh Ca 2+ mà có sinh khả dụng thấp (nh felodipin, nitrendipin) và có ranh giới điều trị tơng đối rộng, để tránh thay đổi quá mức huyết áp và giảm đợc liều, nhng dù sao vẫn phải kiểm tra huyết áp luôn. Một số tơng tác với nớc bởi có thể gây độc tính của thuốc do tăng nồng độ trong máu Thuốc phối hợp Biểu hiện của độc tính Astemizole, cisaprid, Midazolam, triazolam Các statin (atorvastatin, lovastatin, simvastatin) Ketoconazole, itraconazole Fluoxetin Sildenafil (Viagra) Thuốc chẹn kênh Ca 2+ mà sinh khả dụng yếu Erythromycin, clarithromycin Losartan Loạn nhịp tim Tăng gây ngủ, nguy cơ làm dịu quá mức Nguy cơ tiêu cơ vân tăng lên Tăng độc với gan (cần theo dõi transaminase và giảm liều) Tăng nguy cơ kích thích serotonin Tăng nguy cơ hạ huyết áp Nguy cơ giảm mạnh huyết áp, kèm nhịp tim nhanh, nhức đầu, đỏ bừng mặt. Cần giảm liều Giảm nồng độ chất chuyển hoá có hoạt tính, do tăng nồng độ losartan. Nên thay bằng thuốc khác (telmisartan, valsartan). Trờng hợp phối hợp với nớc bởi mà không có tơng tác 1. Thuốc dùng theo đờng khác, không phải theo đờng uống 2. Thuốc mà sinh khả dụng hoàn toàn khi uống, nh theophylin, amlodipin, diltiazem. 3. Thuốc chuyển hoá qua isoenzym khác với CYP 3 A 4 , ví dụ qua CYP 1 A 2 , CYP 2 C 9 , CYP 2 C 19 , CYP 2 D 6 , CYP 2E1 , CYP 2 A 6 , nh với các cơ chất cafein, theophylin, thuốc uống chống đông máu, corticoid, oestrogen, paracetamol, propafenon, quinidin v.v 4. Thuốc không qua chuyển hoá, nh lithium, saccharin, bromid Có tác giả đề nghị phối hợp nớc bởi với uống một số thuốc có độc tính và đắt tiền (nh ciclosporin, sildenafil), mong làm sao giảm đợc liều, làm giảm độc tính của thuốc, rẻ tiền hơn mà vẫn giữ đợc hiệu lực mong muốn (dose sparing effect), nhng dù sao vẫn cần kiểm tra theo dõi chặt nồng độ thuốc trong máu để tránh quá liều hoặc dới liều điều trị. Điều rất có ích là nếu bệnh nhân uống các thuốc nêu ở bảng dới đây cần đợc cảnh báo về tơng tác "thức ăn - thuốc" này, cần biết đợc về hậu quả có thể gặp, dù đã uống thuốc đúng liều quy định. 94 TCNCYH 25 (5) 2003 Bảng: Thuốc "bị tăng hiệu lực và độc tính khi uống cùng nớc quả bởi Nhóm Các thuốc ức chế kênh calci (thuốc tim mạch) Nifedipin, amlodipin, nicardipin, felodipin, isradipin, nitrendipin, lacidipin, minodipin, nisoldipin, lercandipin Thuốc hạ áp khác Losartan, verapamil, diltiazem Chống loạn lipid - máu Simvastatin, atorvastatin, pravastatin, fluvastatin Chống động kinh Carbamazepin, primidon Kháng histamin H 1 (không gây ngủ) Terfenadin, astemizol, loratadin, fexofenadin, azelastin Kháng khuẩn, chống nấm Erythromycin, clarithromycin, clindamycin, dapson, isoniazid, itraconazol, ketoconazol, miconazol, troleandomycin. Chống ung th Vinblastin Hormon Testosteron, corticoid, progesteron, tamoxifen, ethinylestradiol, methylprednisolon, gestadon Thuốc tâm thần Alprazolam, midazolam, triazolam, diazepam, imipramin, amphetamin, ectasy, methadon, buprenorphin, flunitrazepam, buspiron, zopiclon ức chế miễn dịch Cyclosporin, tacrolimus Chống retrovirus Saquinavir, indanavir, nevirapin, efavirenz, ritonavir, amprenavir, nelfinavir, delaviridin Các nhóm khác Digoxin, fentanyl, quinin, sildenafil (Viagra), alfentanil, ergotamin, dihydroergotamin, perhexilin, warfarin, mibefradil, repaglinid, cisaprid, mirtazapin. Tài liệu tham khảo 1. J. Pharm. Belgique; 2002; 57; số 3 (Mai - Juin); trang 71 - 72. 2. La Presse médicale; 21/9/2002; tập 31, số 30; trang 1416 1422 3. Medline; 2000 - 2002. 95 . 25 (5) 2003 Uống thuốc cùng ăn bởi: một tơng tác hay, nhng nguy hiểm (Taking drugs with grapefruit juice: an interesting but dangerous interaction). tiêu cơ vân tăng lên Tăng độc với gan (cần theo dõi transaminase và giảm liều) Tăng nguy cơ kích thích serotonin Tăng nguy cơ hạ huyết áp Nguy cơ giảm