Nghiên cứu ảnh hưởng của isoniazid-pyrazinamid tới sinh khả dụng của rifampicin khi uống đồng thời rifampicin-isoniazid-pyrazinamid pdf

6 354 0
Nghiên cứu ảnh hưởng của isoniazid-pyrazinamid tới sinh khả dụng của rifampicin khi uống đồng thời rifampicin-isoniazid-pyrazinamid pdf

Đang tải... (xem toàn văn)

Thông tin tài liệu

TCNCYH 36 (3) - 2005 12 Nghiên cứu ảnh hởng của isoniazid - pyrazinamid tới sinh khả dụng của RifaMPicin khi uống đồng thời Rifampicin isoniazid - pyrazinamid Lê Thị Luyến 1,2 , Hoàng Thị Kim Huyền 2 , Trần Văn Sáng 3 , Nguyễn Thị Liên Hơng 2 1 Vụ Khoa học và Đào tạo Bộ Y tế , 2 Trờng Đại học Dợc Hà Nội 3 Trờng Đại học Y Hà Nội Trong điều trị bệnh lao, rifampicin đựơc uống đồng thời với isoniazid và pyrazinamid trong giai đoạn tấn công của hầu hết các phác đồ điều trị. Nghiên cứu này nhằm tìm hiểu ảnh hởng của việc uống đồng thời rifampicin isoniazid pyrazinamid tới sinh khả dụng của rifampicin. Nghiên cứu đợc tiến hành trên 12 ngời tình nguyện khoẻ mạnh trong 1 thiết kế nghiên cứu chéo nhiều giai đoạn. Sinh khả dụng của rifampicin đựơc xác định bằng nồng độ rifampicin huyết tơng ở 13 thời điểm từ 0h đến 24h sau khi uống mỗi liều đơn. Nồng độ rifampicin đựơc xác định bằng phơng pháp HPLC. Kết quả nghiên cứu cho thấy chỉ số C max giảm đi 31,24% và AUC 0- rifampicin giảm 25,95% khi uống đồng thời rifampicin isoniazid pyrazinamid so với uống rifampicin đơn độc, riêng chỉ số T max không bị ảnh hởng. Từ đó dẫn tới kết luận: so với uống rifampicin đơn độc, sinh khả dụng của rifampicin bị giảm đi khi uống đồng thời rifampicin isoniazid pyrazinamid. Từ khoá: Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamid, Sinh khả dụng, Sắc ký lỏng hiệu năng cao I. Đặt vấn đề Rifampicin (RMP) là thuốc chống lao thiết yếu và đóng vai trò quan trọng trong điều trị bệnh lao hiện nay, do có nhiều u thế về dợc lực học và dợc động học. Các phác đồ điều trị lao hiện nay thờng phối hợp rifampicin isoniazid pyrazinamid (RMP INH PZA), đặc biệt trong giai đoạn tấn công. Mặt khác, tất cả các thuốc chống lao đều đợc uống và tiêm cùng thời điểm trong ngày, hoặc phối hợp trong cùng một viên. ảnh hởng của isoniazid và pyrazinamid tới sinh khả dụng của rifampicin khi uống đồng thời 3 thuốc này từ trớc tới nay rất ít đợc quan tâm đến. Một số nghiên cứu gần đây trên thế giới [1,2,3,4] khi thử nghiệm in vitro cho thấy sự có mặt đồng thời của isoniazid sẽ làm tăng thúc đẩy phản ứng phân huỷ rifampicin. Đó cũng là một trong những giả thuyết về sự giảm sinh khả dụng của rifampicin trong thuốc chống lao hỗn hợp cố định liều. Chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm mục tiêu: tìm hiểu ảnh hởng của isoniazid và pyrazinamid tới sinh khả dụng của rifampicin bằng so sánh sinh khả dụng của rifampicin khi uống rifampicin đơn độc và uống đồng thời rifampicin - isoniazid pyrazinamid. II. Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu 1. Đối tợng nghiên cứu 1.1. Thuốc nghiên cứu Thuốc sử dụng trong nghiên cứu là các thuốc chống lao chuẩn đơn lẻ, dạng viên nén, có hàm lợng, nguồn gốc nh sau: TCNCYH 36 (3) - 2005 13 - Rifampicin 150mg (Eremfat) do hãng Fatol Arneimittel (Đức) sản xuất - Isoniazid 150mg (Rimifon) do hãng Lafal laboratoires (Pháp) sản xuất - Pyrazinamid 500mg (PZA-CIBA) do hãng Novatis sản xuất nhợng quyền tại Bangladesh. Liều uống trong thử nghiệm nh sau: rifampicin đơn độc 3 viên rifampicin, khi uống phối hợp RMP INH PZA: 3 viên rifampicin + 2 viên isoniazid + 3 viên pyrazinamid. 1.2. Ngời tình nguyện: 12 ngời tình nguyện khoẻ mạnh (8 nam, 4 nữ), lựa chọn theo các tiêu chuẩn sau (theo quy định của WHO) [5] : - Tuổi 18 55, không phân biệt giới - Cân nặng 45 55 kg - Đợc xác định là khoẻ mạnh dựa trên các dữ liệu lâm sàng và cận lâm sàng. - Chức năng gan, thận, huyết học bình thờng, biểu hiện bằng các chỉ số sinh hoá máu, huyết học, nớc tiểu trong giới hạn bình thờng. Xét nghiệm HIV và HBsAg âm tính. - Có cam kết tình nguyện tham gia nghiên cứu Loại trừ các đối tợng sau - Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú - Mắc bệnh cấp hoặc mạn tính - Tiền sử dị ứng thuốc, động kinh, rối loạn chuyển hoá - Nghiện rợu, ma tuý, thuốc lá 2. Phơng pháp nghiên cứu 2.1. Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu này là 1 phần trong 1 nghiên cứu lớn, đợc thiết kế: liều đơn, so sánh chéo nhiều giai đoạn trên ngời tình nguyện. Nghiên cứu tiến hành khi đợc chấp thuận của Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học của Trờng Đại học Dợc Hà Nội. Ngời tình nguyện đợc bố trí ngẫu nhiên thành các nhóm thử nghiệm chéo. Mỗi ngời tình nguyện đợc uống cả 2 loại thử nghiệm (rifampicin đơn độc và rifampicin-isoniazid- pyrazinamid), mỗi loại 1 liều đơn, cách nhau ít nhất một tuần, sau mỗi liều thuốc đợc lấy máu trong vòng 24 h để định lợng rifampicin. 2.2 Phơng pháp tiến hành * Cho ngời tình nguyện uống thuốc và lấy máu: thực hiện tại bệnh viện, có đủ phơng tiện cấp cứu cần thiết - Trong thời gian nghiên cứu, ngời tình nguyện không đợc dùng bất cứ loại thuốc nào khác. Ngày trớc khi uống thuốc ăn tối muộn nhất vào lúc 18h. Sáng hôm sau nhịn ăn sáng. Thuốc đợc uống lúc 7h với 200 ml nớc đun sôi để nguội. Đợc phép ăn nhẹ sau khi lấy mẫu điểm 2h30, ăn tra sau khi lấy mẫu máu giờ thứ 4. - Mẫu đ ợc lấy trong vòng 24h kể từ khi uống thuốc, mỗi ngời lấy 13 điểm tại các thời điểm: 0h (trớc uống thuốc) 30', 45', 60', 90', 2h, 2h30, 3h, 4h, 6h, 8h, 12h, 24h. - Mỗi mẫu 5 ml máu tĩnh mạch, chống đông bằng heparin; ly tâm để tách huyết tơng trong vòng 15 phút sau khi lấy máu, - Huyết tơng tách ra cho vào ống nghiệm bằng propylen, nút kín, dán nhãn có mã hoá mẫu, bảo quản trong tủ lạnh sâu 40 o C cho đến khi định lợng. Thời gian bảo quản mẫu tối đa 1 tháng. TCNCYH 36 (3) - 2005 * Phân tích định lợng nồng độ rìampicin bằng phơng pháp HPLC Chiết rifampicin từ huyết tơng và định lợng rifampicin bằng máy sắc ký lỏng hiệu năng cao Spectra System Thermo Finigan tại Trờng Đại học Dợc Hà Nội, sử dụng phần mền Chromquest đ hỗ trợ việc tính kết quả. Phơng pháp chiết và định lợng rifampicin trong huyết tơng do Bộ môn Dợc lâm sàng, Trờng Đại học Dợc Hà Nội xây dựng, đã đợc thẩm định các tiêu chuẩn cần thiết (độ đúng, độ chính xác, độ tìm lại, giới hạn phát hiện, hàm đáp ứng, độ ổn định của mẫu trong điều kiện bảo quản). * Phân tích các giá trị nồng độ đo đợc: Từ nồng độ rifampicin đo đợc của mỗi mẫu, tính toán các thông số dợc động học (C max , T max , AUC) của rifampicin. So sánh các thông số trên của rifampicin khi uống đồng thời RMP INH - PZA với uống rifampicin đơn độc. Mức độ giảm AUC và Cmax đợc tính nh sau: AUC (C max ) RMP đơn độc AUC (C max ) RMP-INH-PZA % AUC(hoặc C max ) giảm = X100% AUC (C max ) RMP đơn độc * Phơng pháp thống kê, xử lý số liệu: sử dụng phần mềm chuyên dụng WINNOLIN 2.1 và Microsoft excel 6.0. III. Kết quả nghiên cứu 1. Nồng độ rifampicin huyết tơng trung bình ở các thời điểm Nồng độ rifampicin trung bình ở 13 thời điểm sau khi uống liều đơn RMP đơn độc và uống đồng thời RMP INH - PZA thể hiện trong hình 1. 0 4 8 12 16 0 4 8 12 16 20 24 thời điểm(h) Nồng độ RMP huyết tơng ( g/ml) RMP RMP-INH-PZA Hình 1: Nồng độ rifampicin trung bình tại 13 thời điểm khi uống RMP đơn độc và uống đồng thời RMP INH - PZA Kết quả cho thấy khi uống đồng thời RMP INH - PZA, nồng độ rifampicin trung bình của cả nhóm ngời tình nguyện thấp hơn so với uống RMP đơn độc ở mọi thời điểm. 2. Nồng độ rifampicin cao nhất đạt đợc trong huyết tơng sau khi uống (C max ) và thời điểm đạt đợc C max (T max ) 14 TCNCYH 36 (3) - 2005 Nồng độ rifampicin cao nhất đạt đợc trong huyết tơng (C max ) và T max - thời gian đạt đợc C max sau khi uống đồng thời RMP INH - PZA và uống RMP đơn độc của nhóm thử nghiệm thể hiện nh sau: Bảng 1: So sánh C max và T max của rifampicin uống đơn độc và uống phối hợp RMP- INH-PZA Rifampicin uống cùng INH-PZA Rifampicin uống đơn độc STT ngời tình nguyện C max ( àg/ml) T max (h) C max (àg/ml) T max (h) % giảm C max RMP 1 9,89 1 16,98 1 41,76 2 14,00 1 14,21 1,5 4,48 3 12,54 1 15,87 1 20,98 4 11,72 1,5 15,06 1 22,18 5 8,23 0,75 18,46 0,75 55,42 6 10,15 0,75 15,44 1,5 34,26 7 12,71 0,75 24,94 1 49,04 8 7,27 1,5 12,39 1 41,32 9 10,27 0,75 16,29 1,5 36,96 10 9,51 1 11,78 1 19,27 11 8,32 0,75 10,40 1 20,00 12 10,64 1 15,71 1 32,27 Trung bình(X) 10,44 1,04 15,63 1,10 31,24 Độ lệch chuẩn (SD) 2,01 0,30 3,72 0,25 15,07 C max rifampicin sau khi uống đồng thời RMP INH- PZA (trung bình 10,44 2,01 g/ml) thấp hơn so với uống RMP đơn độc (15,63 3,72 g/ml) ở mọi cá thể (P< 0,001). C max khi uống đồng thời RMP INH- PZA giảm trung bình 31,24% nhng có sự khác biệt giữa các cá thể về mức độ giảm. T max khi uống đồng thời RMP INH- PZA và RMP đơn độc không có sự khác biệt (P>0,05) 3. So sánh AUC của RMP khi uống RMP đơnlẻ và uống đồng thời RMP INH - PZA AUC là chỉ số biểu thị tợng trng cho lợng thuốc vào đợc vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính sau 1 khoảng thời gian t, là chỉ số để đánh giá lợng thuốc hấp thu đợc. Chỉ số AUC 0- của rifampicin khi uống đơn lẻ và uống đồng thời với INH và PZA thể hiện trong bảng 2. 15 TCNCYH 36 (3) - 2005 16 Bảng 2: So sánh AUC rifampicin khi uống RMP đơn lẻ và uống đồng thời RMP- INH-PZA STT ngời tình nguyện AUC 0- (àg.h/ml) RMP-INH-PZA AUC 0- (àg.h/ml) RMP % AUC giảm 1 40,97 67,35 39,17 2 98,53 106,28 7,29 3 80,19 108,09 25,81 4 71,74 97,90 26,73 5 62,86 88,62 29,07 6 69,40 110,84 37,39 7 80,86 161,54 49,95 8 46,55 69,26 32,79 9 60,85 91,91 33,79 10 62,08 68,06 8,79 11 48,38 53,26 9,16 12 86,47 97,49 11,51 Trung bình 67,39 93,38 25,95 Độ lệch chuẩn 17,27 28,45 13,92 So sánh AUC 0- rifampicin khi uống đồng thời RMP-INH-PZA (67,39 17,27) thấp hơn so với uống RMP đơn độc (93,38 28,45) (P<0,001). AUC giảm trung bình 25,95%. IV. Bàn luận Rifampicin là thuốc chống lao thiết yếu có nhiều u thế nhất với tác dụng dợc lực học trên cả quần thể vi khuẩn nội bào và ngoại bào cũng nh khả năng thấm sâu vào mô. Trong điều trị bệnh lao, RMP đợc uống đồng thời với INH và PZA. Bảng 1 cho thấy có sự giảm Cmax rifampicin khi uống đồng thời RMP INH- PZA ở các cá thể thử nghiệm và chỉ đạt trung bình 10,44 g/ml so với uống RMP đơn độc (15,63 g/ml), mức độ giảm trung bình trong nhóm thử nghiệm là 31,24%. Tơng tự, ở bảng 2 chỉ số AUC rifampicin khi uống đồng thời với INH và PZA thấp hơn so với uống RMP đơn độc, mức độ giảm AUC trung bình 25,95%. Chỉ số Cmax và AUC phản ánh mức độ và cờng độ hấp thu dợc chất, trong nghiên cứu này cho thấy Cmax và AUC rifampicin bị giảm đi khi uống đồng thời với isoniazid và pyrazinamid, nhng mức độ giảm 2 chỉ số này cũng khác biệt giữa các cá thể. Nghiên cứu của Shishoo và cộng sự (1999) [2] , Shishoo và cộng sự (2001) [3] , Singh và cộng sự (2000) [4] chứng minh khi có sự hiện diện của isoniazid trong môi trờng acid dạ dày ở 37 o C sẽ làm tăng tốc độ phân huỷ RMP thành 3 formyl rifampicin, đây là chất không hoà tan và khó hấp thu ở ruột non. T max - Thời gian xuất hiện C max khi uống đồng thời RMP INH- PZA không chậm hơn so với uống RMP đơn độc. Chỉ số T max phản ánh tốc độ hấp thu dợc chất, nh vậy tốc độ hấp thu rifampicin không bị ảnh hởng khi uống đồng thời RMP INH- PZA. TCNCYH 36 (3) - 2005 17 Kết quả nghiên cứu này cho thấy rifampicin bị giảm sinh khả dụng khi uống đồng thời với isoniazid và pyrazinamid. v. Kết luận Qua nghiên cứu so sánh sinh khả dụng của rifampicin trên ngời tình nguyện khoẻ mạnh khi uống rifampicin đơn lẻ và uống đồng thời rifampicin - isoniazid - pyrazinamid chúng tôi rút ra một số kết luận sau: 1. C max (nồng độ cao nhất đạt đợc trong huyết tơng) và AUC 0- (diện tích dới đờng cong - nồng độ thời gian) của rifampicin khi uống đồng thời với INH và PZA bị giảm đi so với uống RMP đơn độc. Mức độ giảm trung bình 31,24% với C max và 25,95% đối với AUC 0- 2. Không thấy sự khác biệt rõ rệt về T max khi uống RMP đơn độc và uống đồng thời RMPINH-PZA. Kết quả nghiên cứu này cho thấy sinh khả dụng rifampicin bị giảm đi khi uống đồng thời RMP-INH-PZA, biểu hiện sự giảm cờng độ và mức độ hấp thu RMP. Sự ảnh hởng này cần đợc lu ý khi bào chế dạng viên thuốc chống lao hỗn hợp cố định liều đang đợc sử dụng phổ biến và việc sử dụng thuốc chống lao nói chung. Tài liệu tham khảo 1. Singh S, Mariappan TT, Shankar R, Sarda N, Singh B (2001). A critical review of the probable reasons for the poor variable bioavailability of rifampicin from anti-tubercular fixed-dose combination (FDC) products, and the likely solution to the problem. International Journal of Pharmaceutics 2001 Oct 9: 228(1-2): 5-17 2. Shishoo CJ, Shah SA, Rathod IS, Savale SS, Kotecha JS, Shah PB (1999). Stability of rifampicin in dissolution medium in presence of isoniazid. International Journal of Pharmaceutic 190: 109 - 123 3. Shishoo CJ, Shah SA, Rathod IS, Savale SS, Vora MJ (2001). Impared bioavailability rifampicin in presence of isoniazid from fixed dose combination formulation. International Journal of Pharmaceutic 228: 53 67 4. Singh S, Mariappan TT, Sarda N, Kumar S, Chakraborti AK (2000). The reason for increase in decomposition of rifampicin in the presence of isoniazid under acid condition. Pharm Pharmacol commun 6: 405 - 410 5. WHO (1999). Marketing Authorization of Pharmaceutical Products with Special Reference to Multisource (Generic) Products. Regulatory Support Series, N5: 120 125. Summary Effects of isoniazid and pyrazinamide on bioavailability of rifampicin when co-administered rifampicin isoniazid - pyrazinamide Comparative bioavailability study of rifampicin at the same dose level with and without present of isoniazid and pyrazinamide in the standard separate tablets was conducted in 12 healthy volunteers. Bioavailability of rifampicin was estimated by plasma concentration of rifampicin from 0h to 24h after dosed. Plasma rifampicin concentration was determined by HPLC method. The results revealed that: C max and AUC for rifampicin was reduced (31,24% and 25,95%, respectively) when administered rifampicin isoniazid pyrazinamide at the same time. It was concluded that bioavailability of rifampicin was affected in the presence of isoniazid and pyrazinamide. Keywords: Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamide, Bioavailability, HPLC . hiểu ảnh hởng của isoniazid và pyrazinamid tới sinh khả dụng của rifampicin bằng so sánh sinh khả dụng của rifampicin khi uống rifampicin đơn độc và uống. TCNCYH 36 (3) - 2005 12 Nghiên cứu ảnh hởng của isoniazid - pyrazinamid tới sinh khả dụng của RifaMPicin khi uống đồng thời Rifampicin isoniazid - pyrazinamid

Ngày đăng: 10/03/2014, 22:20

Hình ảnh liên quan

Hình 1: Nồng độ rifampicin trung bình tại 13 thời điểm khi uống RMP đơn độc và uống đồng thời RMP – INH - PZA  - Nghiên cứu ảnh hưởng của isoniazid-pyrazinamid tới sinh khả dụng của rifampicin khi uống đồng thời rifampicin-isoniazid-pyrazinamid pdf

Hình 1.

Nồng độ rifampicin trung bình tại 13 thời điểm khi uống RMP đơn độc và uống đồng thời RMP – INH - PZA Xem tại trang 3 của tài liệu.
Bảng 2: So sánh AUC∞ rifampicin khi uống RMP đơnlẻ và uống đồng thời RMP- RMP-INH-PZA  - Nghiên cứu ảnh hưởng của isoniazid-pyrazinamid tới sinh khả dụng của rifampicin khi uống đồng thời rifampicin-isoniazid-pyrazinamid pdf

Bảng 2.

So sánh AUC∞ rifampicin khi uống RMP đơnlẻ và uống đồng thời RMP- RMP-INH-PZA Xem tại trang 5 của tài liệu.

Từ khóa liên quan

Tài liệu cùng người dùng

  • Đang cập nhật ...

Tài liệu liên quan