BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ THỊ MINH HẰNG TRIỂN KHAI QUY TRÌNH GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC VANCOMYCIN TRONG MÁU TRÊN BỆNH NHÂN NẶNG ĐIỀU TRỊ TẠI TRUNG TÂM GÂY MÊ & HỒI SỨC NGOẠI KHOA, BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ VIỆT ĐỨC LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ THỊ MINH HẰNG TRIỂN KHAI QUY TRÌNH GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC VANCOMYCIN TRONG MÁU TRÊN BỆNH NHÂN NẶNG ĐIỀU TRỊ TẠI TRUNG TÂM GÂY MÊ & HỒI SỨC NGOẠI KHOA, BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ VIỆT ĐỨC LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH : DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 8720205 Người hướng dẫn khoa học: TS.BS Lưu Quang Thùy PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh HÀ NỘI 2022 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến TS.BS Lưu Quang Thùy, Phó giám đốc Trung tâm Gây mê & Hồi sức ngoại khoa – Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức, người trực tiếp dìu dắt, dẫn hỗ trợ cho tơi q trình thực đề tài, người động viên, tạo điều kiện cho dược sĩ lâm sàng trình thực hành Bệnh viện Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh - Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc Gia, giảng viên Bộ môn Dược lực, Phó Trưởng khoa Dược – Bệnh viện Bạch Mai TS Vũ Đình Hịa – Phó Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc Gia, giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng người Thầy trực tiếp định hướng cho phương pháp luận nghiên cứu sát động viên giúp đỡ suốt q trình thực nghiên cứu Tơi xin chân thành cảm ơn ThS.DS Nguyễn Thanh Hiền – Trưởng Khoa Dược, Dược sĩ Tổ Dược lâm sàng tập thể Khoa Dược - Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức ủng hộ, tạo điều kiện cho q trình học tập thực nghiên cứu Tơi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS Trịnh Văn Đồng - Phó giám đốc Trung tâm Gây mê & Hồi sức ngoại khoa – Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức, bác sĩ tập thể nhân viên Khoa Hồi sức tích cực ln ủng hộ trợ giúp cho tơi để tơi thực nghiên cứu Tôi xin gửi lời cảm ơn tới DS Nguyễn Hoàng Anh, DS Nguyễn Trần Nam Tiến chuyên viên Trung tâm DI & ADR Quốc Gia hỗ trợ thực nghiên cứu Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến Ban giám hiệu trường Đại học Dược Hà Nội, Phòng Sau đại học, Thầy, Cô chuyên ngành tạo điều kiện truyền đạt kiến thức, kỹ cho cơng việc chun mơn qua chương trình đào tạo Trường Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng cảm ơn sâu sắc tới người thân gia đình bạn bè, người động viên giúp đỡ sống học tập Hà Nội, ngày 20 tháng năm 2022 Học viên Lê Thị Minh Hằng MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN .3 1.1 1.1.1 Các đặc điểm chung kháng sinh vancomycin Cấu trúc hóa học 1.1.2 Đặc điểm dược động học 1.1.3 Đặc điểm dược lực học .6 1.2 Một số đặc điểm sinh lý bệnh bệnh nhân nặng điều trị đơn vị ICU 11 1.2.1 Đặc điểm bệnh nhiễm khuẩn gây S aureus đơn vị ICU 11 1.2.2 Các thay đổi dược động học bệnh nhân ICU 12 1.2.3 Các thách thức việc sử dụng vancomycin bệnh nhân ICU 15 1.3 1.3.1 Ứng dụng số PK/PD tối ưu hóa điều trị vancomycin 18 Mục tiêu dược động học/dược lực học 18 1.3.2 Phương pháp giám sát AUC ước đoán Bayesian 20 1.4 Giới thiệu Khoa Hồi sức tích cực 2, Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức 21 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23 2.1 Đối tượng nghiên cứu 23 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu mục tiêu 23 2.1.2 Đối tượng nghiên cứu mục tiêu 23 2.2 Phương pháp nghiên cứu 23 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu phương pháp thu thập số liệu 23 2.2.2 Các tiêu nghiên cứu 25 2.3 Phương pháp xử lý số liệu 33 CHƯƠNG KẾT QUẢ 34 3.1 Phân tích đặc điểm sử dụng vancomycin bệnh nhân người lớn điều trị Khoa Hồi sức tích cực giai đoạn từ tháng 01-09/2021 34 3.1.1 Đặc điểm chung bệnh nhân 34 3.1.2 Đặc điểm vi sinh 36 3.1.3 Đặc điểm sử dụng vancomycin .38 3.2 Phân tích kết bước đầu triển khai quy trình hiệu chỉnh liều vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc với đích AUC dựa ước đốn Bayes bệnh nhân người lớn Khoa Hồi sức tích cực 41 3.2.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu .41 3.2.2 Đặc điểm sử dụng vancomycin .42 3.2.3 Đặc điểm TDM vancomycin 44 3.2.4 Sự tương đồng giá trị nồng độ AUC 46 CHƯƠNG BÀN LUẬN 50 4.1 Đặc điểm sử dụng vancomycin Khoa Hồi sức tích cực .50 4.1.1 Đặc điểm chung bệnh nhân sử dụng vancomycin 50 4.1.2 Đặc điểm vi sinh 52 4.1.3 Đặc điểm sử dụng vancomycin .53 4.2 Đặc điểm TDM vancomycin bệnh nhân người lớn Khoa Hồi sức tích cực 2…………… 56 4.3 Hạn chế nghiên cứu 59 KẾT LUẬN .60 ĐỀ XUẤT 61 Tài liệu tham khảo Các phụ lục DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Ý nghĩa Ký hiệu APACHE II Thang điểm đánh giá sinh lý học cấp tính đánh giá sức khỏe mạn tính II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) AKI Tổn thương thận cấp tính (acute kidney injury) ARC Tăng thải thận (Augmented Renal Clearance) AUC Diện tích đường cong (Area Under the Curve) AUC24h Diện tích đường cong nồng độ thuốc máu 24 BMD Canh thang vi pha loãng (Broth microdilution) Cpeak Nồng độ đỉnh (peak concentration) Ctrough Nồng độ đáy (trough concentration) Cl Độ thải (Clearance) Clcr Độ thải creatinin CLSI Viện chuẩn thức lâm sàng xét nghiệm Hoa Kỳ (Clinical & Laboratory Standards Institute) CSF Dịch não tủy (cerebrospinal fluid) ECMO Tim phổi nhân tạo (Extracorporeal Membrane Oxygenation) eGFR Mức lọc cầu thận (Estimated glomerular filtration rate) EUCAST Ủy ban Thử Độ nhạy cảm Châu Âu (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) GISA Tụ cầu vàng trung gian glycopeptid hVISA Tụ cầu vàng dị kháng vancomycin (hetero vancomycin intermediate Staphylococcus aureus) HSTC Hồi sức tích cực ICU Hồi sức tích cực (Intersive care unit) IDSA Hội bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (Infectious Diseases Society of America) MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum inhibitory concentration) Ý nghĩa Ký hiệu MRSA Tụ cầu vàng kháng methicillin (Methicillin resistant Staphylococcus aureus) PD Dược lực học (pharmacodynamic) PEX Thay huyết tương (Plasma exchange) PK Dược động học (pharmacokinetic) TDM Giám sát nồng độ thuốc máu (Therapeutic Drug monitoring) SOFA Thang điểm đánh giá suy chức quan tiến triển (Sequential Organ Failure Assessment) SIRS Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (Systemic Inflammatory Response Syndrome) VAP Viêm phổi liên quan đến thở máy (Ventilator Associated Pneumonia) Vd Thể tích phân bố VISA Tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian với vancomycin (vancomycin intermediate Staphylococcus aureus) VRE Enterococci kháng vancomycin VRSA Tụ cầu vàng kháng vancomycin (vancomycin resistance Staphylococcus aureus) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Điểm gãy nhạy cảm vancomycin với chủng vi khuẩn Bảng 3.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 34 Bảng 3.2 Đặc điểm vi sinh .37 Bảng 3.3 Đặc điểm sử dụng vancomycin 38 Bảng 3.4 Các biến cố bất lợi sử dụng vancomycin 40 Bảng 3.5 Đặc điểm bệnh nhân tham gia nghiên cứu 41 Bảng 3.6 Đặc điểm định vancomycin 43 Bảng 3.7 Chế độ liều vancomycin mẫu nghiên cứu .43 Bảng 3.8 Các tác dụng không mong muốn gặp phải .44 Bảng 3.9 Đặc điểm triển khai TDM vancomycin theo AUC 44 Bảng 3.10 Kết so sánh giá trị nồng độ mơ hình – quần thể .47 Bảng 3.11 Kết so sánh giá trị nồng độ dự đoán – quan sát .47 Bảng 3.12 Kết so sánh giá trị AUC mơ hình – quần thể dự đốn – quan sát .48 Bảng 3.13 Kết so sánh giá trị AUC dự đoán – quan sát 48 DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cấu trúc hóa học vancomycin Hình Mơ hình dược động học nồng độ vancomycin máu Hình 1.3 Cơ chế tác dụng vancomycin Hình 1.4 Giá trị AUC thu nhóm có dùng liều nạp nhóm khơng dùng liều nạp 15 Hình 3.1 Sơ đồ thu thập hồ sơ bệnh án phân tích đặc điểm sử dụng vancomycin 34 Hình 3.2 Liều trì vancomycin theo chức thận 39 Hình 3.3 Giá trị AUC ước đoán trước sau có kết TDM lần 45 Hình 3.4 Giá trị AUC ước tính theo Bayesian thu sử dụng chế độ liều trì - hiệu chỉnh lần 46 Hình 3.5 Biểu đồ Bland – Altman chênh lệch giá trị AUC mô hình – quần thể (N=31) dự đốn quan sát (N=8) .49 ĐẶT VẤN ĐỀ Vancomycin kháng sinh nhóm glycopeptid đưa vào sử dụng lâm sàng từ năm 1958 để điều trị bệnh nhiễm khuẩn gây vi khuẩn Gram (+) Vancomycin biết đến lựa chọn ưu tiên cho nhiễm khuẩn gây chủng vi khuẩn Gram (+) kháng thuốc, đặc biệt Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA) bệnh nhân có chống định hay khơng dung nạp với kháng sinh beta-lactam [21] Tại đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU), Staphylococcus aureus năm nguyên vi sinh gây nhiễm trùng phổ biến nhất, đặc biệt trong: nhiễm trùng da mô mềm, viêm nội tâm mạc, viêm tủy xương, nhiễm khuẩn huyết viêm phổi Theo khảo sát đa trung tâm từ 75 quốc gia năm 2011, tỷ lệ Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA) đơn vị ICU chiếm đến 49,4% [30] Trong thập kỷ gần đây, phát triển vi khuẩn lạm dụng thuốc kháng sinh, tỷ lệ nhiễm MRSA gia tăng toàn giới dẫn đến việc điều trị MRSA trở nên khó khăn tối ưu hóa chế độ liều vancomycin dựa PK/PD để đảm bảo hiệu đồng thời giảm thiểu độc tính thuốc ngày trở nên cần thiết [29], [30] Năm 2020, Hiệp hội Dược sĩ bệnh viện Hoa Kỳ, Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ, Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Nhi khoa Hiệp hội Dược sĩ lĩnh vực bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ đưa đồng thuận việc theo dõi điều trị vancomycin sử dụng giá trị AUC/MIC thay cho khuyến cáo trước sử dụng nồng độ đáy Trong đó, phương pháp ưu tiên sử dụng ước tính AUC dựa ước đốn Bayesian [65] Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức bệnh viện chuyên ngành Ngoại khoa tuyến cuối nước Tại bệnh viện, vancomycin sử dụng phổ biến, đặc biệt khoa: Hồi sức tích cực 1, Hồi sức tích cực 2, Nội – hồi sức thần kinh, Viện chấn thương chỉnh hình, Năm 2021, dựa khuyến cáo cập nhật giới, Hội đồng thuốc điều trị Bệnh viện ban hành quy trình giám sát nồng độ vancomycin máu dựa đích AUC người bệnh trưởng thành [4] Theo hiểu biết chúng tôi, nghiên cứu thực việc giám sát nồng độ thuốc máu vancomycin đối tượng bệnh nhân hồi sức ngoại khoa nói Phụ lục : QUY TRÌNH GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC VANCOMYCIN TRONG MÁU Ở NGƯỜI BỆNH TRƯỞNG THÀNH ... LÊ THỊ MINH HẰNG TRIỂN KHAI QUY TRÌNH GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC VANCOMYCIN TRONG MÁU TRÊN BỆNH NHÂN NẶNG ĐIỀU TRỊ TẠI TRUNG TÂM GÂY MÊ & HỒI SỨC NGOẠI KHOA, BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ VIỆT ĐỨC LUẬN VĂN THẠC... tiến hành nghiên cứu ? ?Triển khai quy trình giám sát nồng độ thuốc vancomycin máu bệnh nhân nặng điều trị Trung tâm Gây mê & Hồi sức ngoại khoa, Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức? ?? với mục tiêu sau:... sử dụng vancomycin bệnh nhân người lớn Khoa Hồi sức tích cực 2, Trung tâm Gây mê & Hồi sức ngoại khoa, Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức giai đoạn tháng 01-09/2021 Phân tích kết bước đầu triển khai hiệu