thuốc chống lao Sơ lược bệnh lao bệnh xã hội gây Mycobacterium tuberculosis Robert Koch tìm năm 1882 cịn gọi vi trùng Koch hay BK Robert Koch - Nobel 1905 1843 1910 Cấu tạo màng Mycobacterium tubeculosis Acid mycolic ĐẶC ĐIỂM TRỰC KHUẨN LAO Hiếu khí tuyệt đối Trực khuẩn lao cần oxy để phát triển Khi thiếu oxy BK ngừng phát triển trạng thái ngủ Dạng không nhạy cảm với thuốc o O2 o o o ĐẶC ĐIỂM TRỰC KHUẨN LAO Sinh sản chậm 20giờ / lần thuốc có tác dụng vào lúc → cần uống thuốc lần / ngày phải dùng nhiều ngày 20 Sau tiếp xúc với thuốc số BK bị tiêu diệt số lại trạng thái ngủ Lúc thuốc tác dụng nên dùng thuốc cách qng (2-3 lần tuần) ĐẶÊC ĐIỂM TRỰC KHUẨN LAO đề kháng thuốc Tỷ lệ đột biến đề kháng thuốc cao Trong 106 trực khuẩn có: 40 kháng streptomycin kháng INH 0,1 kháng Rifampicin Ở Việt nam tỷ lệ bệnh nhân đề kháng thuốc Streptomycin INH 35% 19,5% Rifampicin 4,5% Ethambutol 2,6% ĐẶC ĐIỂM TRỰC KHUẨN LAO Chu trình phát triển vi khuẩn lao pH acid Thiếu oxy Vi khuẩn phát triển chậm pH trung tính Nhiều oxy Đại thực bào Vi khuẩn phát triển nhanh Hang lao Bã đậu pH trung tính Thiếu oxy Vi khuẩn phát triển chậm ĐẶC ĐIỂM TRỰC KHUẨN LAO Tên thuốc Dạng trực khuẩn lao nhạy cảm Streptomycin trực khuẩn hang lao INH trực khuẩn hang lao đại thực bào Pyrazinamid trực khuẩn đại thực bào Rifampycin tác dụng dạng Ethambutol kìm khuẩn PAS kìm khuẩn CÁC PHÁC ĐỒ TRỊ LIỆU LAO Mục đích - Tiêu diệt nhanh nguồn lây nhiễm - Ngăn ngừa chọn lọc đột biến kháng thuốc - Tiêu diệt hết vi trùng sang thương tránh tái phát Các giai đoạn phác đồ điều trị lao - Giai đoạn công - Giai đoạn củng cố chống tái phát ISONIAZID CONHNH2 tên khác: INH, isonicotinic hydrazid, nidrazid, nesteben, nikozid, rimifon C6H7ON3 p.t l 137,14 N 1912: Mayer Maly tổng hợp tác dụng dược lý 1945 Chorin thấy vitamin PP ( amid acid nicotinic ) có tác dụng kháng lao yếu CONH2 N 10 Tác động dược lực Rifampicin coi thuốc tốt nhiên khơng dùng đề kháng phát triển nhanh chóng Cơ chế tác động: Rifampicin ức chế ADRP ( DNA dependent RNA polymerase) dẫn tới ức chế tổng hợp RNA vi khuẩn Rifampicin ADRP ADN RNA 32 RIFAMPICIN Chỉ định Bệnh lao thể, bệnh nhiễm khuẩn nặng, dự phòng viêm màng não, trị phong Tác dụng phụ - Rifampicin gây viêm gan - Rifampicin làm dịch nước tiểu, nước bọt, nước mắt có màu đỏ - Rifampicin gây độc tủy sống - Rifampicin vào sữa mẹ ảnh hưởng trẻ sơ sinh chưa thấy 33 RIFAMPICIN Tương tác thuốc - Rifampicin có tác động hệ thống enzym cytocrome P-450 gan làm giảm nồng độ hiệu lực thuốc sau: chloramphenicol, corticosteroid, cyclosporin, diazepam chất - Rifampicin tăng chuyển hóa AZT gan điều trị HIV 34 thuốc kháng cùi 35 Sơ lược bệnh phong cùi - Về hình thể M leprae giống trực khuẩn lao M tuberculosis trứớc người ta dùng thuốc kháng lao để trị cùi kết hạn chế - Hiện với tiến hóa trị liệu bệnh cùi điều trị khỏi hồn tồn 36 Các nhóm thuốc kháng cùi Hiện có thuốc kháng cùi: Nhóm sulfon : DDS Nhóm phẩm nhuộm iminophenazin: clofazimin Nhóm kháng sinh: Rifampicin Một số thuốc khác 37 NHÓM SULFON R Tên thuốc Dapson Sunfoxon Promizon Promin SO R’ R R‘ NH2C6H4- NH2 C6H4 NaSO2CH2NH- NaSO2CH2NHN NH2 S NH2 NH-CH-SO3Na-(CHOH)4- CH2OH NH-CH-SO3Na-(CHOH)4- CH2OH 38 NHOÙM SULFON Các sulfon tìm từ việc nghiên cứu sulfamid việc sử dụng để điều trị sốt rét lao Các thuốc cho thấy có tác dụng điều trị lao lại có tác dụng điều trị cùi tốt Cho đến thuốc trị cùi chủ yếu Trước người ta có xu hướng sử dụng dẫn chất DDS độc sau thấy tác dụng chất phụ thuộc vào việc giải phóng DDS nên dùng 39 DAPSON Tính chất Bột kết tinh trắng hay trắng ngà không mùi vị đắng Tan nước dễ tan alcol, methanol, aceton, acid vơ Kiểm nghiệm Định tính Có thể định tính phản ứng diazo hóa Phương pháp vật lý : Phổ hồng ngoại; phổ tử ngoại ( λ max : 260, 295nm); sắc ký lớp mỏng Định lượng Phương pháp đo nitrit 40 DAPSON Cơ chế tác động Tương tự sulfamid, ưc chế PAB tổng hợp acid folic Mặc dù chế dapson bệnh ngồi da chưa rõ tác dụng chất điều chỉnh miễn dịch Tác dụng phụ Khó chịu, tan huyết, methemoglobin Dùng sulfon thời gian thấy da tím tái người ta cho tạo methemoglobin thực sản phẩm chuyển hóa sulfon có màu xanh có dạng quinolimin 41 CLOFAZIMIN Cl CH3 N N N NH CH CH3 Cl Teân khác :Lampren C27H22Cl2N4 p.t.l 473,41 Tên khoa học: N,5-Bis(4-chlorophenyl)-3,5-dihydro-3-[(1methylethyl)imino]-2-phenazinamin 42 CLOFAZIMIN Kiểm nghiệm Định tính 1- Phổ IR, UV ( λmax 283, 487nm HCl0,01M) 2- Hoà tan 2-3mg chế phẩm 3ml aceton thêm 0,1ml HCl màu tím đậm xuất thêm 0,5ml dung dịch NaOH 5M màu tím chuyển sang màu cam Định lượng Chuẩn độ môi trường khan hỗn hợp acetoncloroform với HClO4 0,1N dioxan 43 CLOFAZIMIN Dược đông học - Clofazimin không tan nước hấp thu khơng hồn tồn từ đường tiêu hóa - Mức độ hấp thu phụ thuộc vào dạng tinh thể , thí dụ dạng tinh thể hấp thu 20% dạng vi tinh thể hấp thu 45—70% liều uống - Sự có mặt thực phẩm làm tăng q trình hấp thu - Thuốc tồn lâu u chí người ta thấy thuốc sau năm không dùng thuốc 44 CLOFAZIMIN Dược lực học - Clofazimin có tác dụng kháng M tuberculosis and M marinum kháng M leprae - Clofazimin tác dụng vi khuẩn khác khơng có tác dụng kháng nấm ngun sinh bào - Clofazimin FDA cho phép lưu hành 1986 45 CLOFAZIMIN Cơ chế tác động 1/ Clofazimin gắn DNA ức chế chép Sự gắn xảy base guanin chuỗi đơn cặp guanin- cytosin chuỗi kép DNA vi khuẩn có tỷ lệ guanin cytosin DNA người 2/ Làm tăng hoạt tính thực bào tế bào bạch cầu đa nhân đại thực bào 3/ Ngồi clofazimin có hoạt tính chống viêm 46 ... 20giờ / lần thuốc có tác dụng vào lúc → cần uống thuốc lần / ngày phải dùng nhiều ngày 20 Sau tiếp xúc với thuốc số BK bị tiêu diệt số lại trạng thái ngủ Lúc thuốc tác dụng nên dùng thuốc cách... oxy Vi khuẩn phát triển chậm ĐẶC ĐIỂM TRỰC KHUẨN LAO Tên thuốc Dạng trực khuẩn lao nhạy cảm Streptomycin trực khuẩn hang lao INH trực khuẩn hang lao đại thực bào Pyrazinamid trực khuẩn đại thực... ISONIAZID Tác dụng kháng khuẩn INH thuốc dùng cho điều trị M tuberculosis Ngày INH dùng chuyên biệt trị lao INH thuốc kháng khuẩn hay diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ thuốc, thể lao, tiếp nhận thể Nồng độ