Nghiên cứu tổng hợp và tính chất của một số dẫn xuất 1-aryl tetrazole và bis- thiazolidin-4- on Hoàng Thị Lý Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Luận án Tiến sĩ ngành: Hóa Hữu cơ; Mã số: 62.44.27.01 Người hướng dẫn: GS.TSKH. Nguyễn Đình Triệu Năm bảo vệ: 2011 Abstract: Tổng hợp các dẫn xuất aminoazoaren, dẫn xuất aminoazometin và bis- azometin. Tổng hợp có định hướng các hợp chất hữu cơ dự kiến có hoạt tính sinh học như các dẫn xuất 1-aryltetrazole, bis-tetrazol-1-yl và bis-thiazolidin-4-on. Xác định cấu trúc của các hợp chất đã nghiên cứu bằng các phương pháp phổ, nhằm cung cấp những dữ liệu về phổ của các chất này, đồng thời tìm hiểu mối quan hệ giữa cấu trúc phân tử và tính chất phổ. Thăm dò hoạt tính sinh học và khả năng ức chế ăn mòn kim loại của một số hợp chất đã tổng hợp được nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học cao. Keywords: Hóa hữu cơ; Dẫn xuất 1-aryltetrazole; Dẫn xuất bis-thiazolidin-4-on; Azometin Content I. GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 1. Đặt vấn đề Hóa học các hợp chất chất dị vòng là một trong những lĩnh vực rất phát triển của Hóa học Hữu cơ, chúng không những phong phú về số lượng, đa dạng về cấu trúc mà các tính chất cũng có nhiều điều rất lý thú. Bởi vậy, hóa học các hợp chất dị vòng luôn là tâm điểm của các nhà khoa học trong và ngoài nước chú ý quan tâm nghiên cứu. Trong hóa học dị vòng, các hợp chất chứa vòng tetrazole và thiazolidin-4-on đã được các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu, người ta đã nhận thấy rằng các hợp chất này có rất nhiều ứng dụng đi vào thực tế cuộc sống như trong Công nghiệp, Nông nghiệp Đặc biệt trong lĩnh vực Y học, các hợp chất này đã và đang được nghiên cư ́ u la ̀ m thuốc như thuốc kháng sinh, thuốc chữa bệnh tiểu đường, thuốc tim mạch…Nhiều hợp chất chứa dị vòng thiazoliđin-4-on đã được biết đến nhờ những hoạt tính sinh học đa dạng và quý giá như gây mê, gây tê, chống lao, chống nhiễm khuẩn, chống co giật, kháng amip, tẩy giun và diệt nấm. Ngoài ra, nhiều dẫn xuất của chúng còn được ứng dụng trong các lĩnh vực khác như chất bảo vệ màu của polivinyl clorua, chất chống ăn mòn trên bề mặt kim loại, chất khơi mào cho hỗn hợp nổ, các muối tetrazole có thể bị khử thành chất màu Fomazan để làm phẩm nhuộm Chính vì thế tổng hợp và nghiên cứu về các hợp chất mới có chứa hệ vòng aryltetrazole và thiazoliđin-4-on vẫn luôn được nhiều người quan tâm và giữ vị trí quan trọng trong lĩnh vực nghiên cứu về các hợp chất dị vòng . 2 Căn cứ vào những thành tựu nói trên, từ nguyên liệu đầu là các amino thơm, andehit thơm sẵn có và axit thioglicolic, chúng tôi đã chọn đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và tính chất của một số dẫn xuất 1- aryltetrazol và bis- thiazolidin-4-on”. 2. Nhiệm vụ của luận án:  Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất aminoazoaren và aminazometin, bis-azometin từ các amino thơm tương ứng  Tổng hợp có định hướng các hợp chất 1-aryltetrazole khả năng có hoạt tính sinh học trên cơ sở phản ứng của các dẫn xuất chứa nhóm amino với các tác nhân natri azit và trietyl othorformat trong dung môi axit axetic.  Tổng hợp các hợp chất bis-thiazolidin-4-on trên cơ sở phản ứng của các dẫn xuất bis- azometin với các tác nhân axit thioglycolic  Nghiên cứu xác định cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng phương pháp hoá lý hiện đại như phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( 1 H-NMR và 13 C-NMR) kết hợp kĩ thuật phổ hai chiều COSY, HSQC, HMBC và phổ khối lượng phân giải cao.  Thăm dò hoạt tính sinh học của các dãy hợp chất mới và thử khả năng ức chế ăn mòn của các hợp chất đã tổng hợp được trong luận án. 3. Ý nghĩa khoa học và những đóng góp mới của luận án 3.1. Ý nghĩa khoa học Luận án đã đóng góp những phương pháp tổng hợp về các dẫn xuất 1-aryltetrazole, bis- thiazolidin-4-on và cấu trúc của các hợp chất này. Kết quả khảo sát hoạt tính sinh học của các dẫn xuất 1-aryltetrazole và azometin góp phần giải thích tác dụng chữa bệnh trong y học. 3.2. Những đóng góp mới của luận án - Luận án là công trình đầu tiên nghiên cứu về phương pháp tổng hợp 1-aryltetrazole đi từ các hợp chất chứa nhóm amin với natri azit trong trietyl othorformat có mặt axit axetic. - Đã tổng hợp được 12 hợp chất aminoazoaren và 13 dẫn xuất aminoazometin và 14 dẫn xuất bis-azometin làm chất đầu cho tổng hợp các dẫn xuất 1-aryltetrazole và bis-thiazolidin-4-on theo các phương pháp đã biết. Cấu trúc của các chất tổng hợp đã được xác định bằng các phương pháp phổ IR, UV, MS, một số chất điển hình được chứng minh bằng phổ 1 H-NMR. - Đã tổng hợp được 28 hợp chất 1-aryltetrazole và 8 dẫn xuất bis-tetrazol-1-yl theo phương pháp đi từ các amin sẵn có với natri azit và trietyl othorformat trong dung môi axit axetic, cho hiệu suất tương đối cao, quá trình thực hiện phản ứng đơn giản. Cấu trúc của các chất được xác định bằng các phương pháp phổ IR, UV, MS, phổ 1 H-NMR - Từ các hợp chất bis-azometin chúng tôi đã tổng hợp được 10 dẫn xuất bis-thiazolidin-4-on. Cấu trúc của các chất được xác định bằng các phương pháp phổ IR, UV, MS, phổ 1 H-NMR Đã đưa ra một số nhận xét cơ bản khi tiến hành đóng vòng các dẫn xuất aminoazometin thành các hợp chất 1-aryltetrazole trong môi trường axit. - Đã tiến hành khảo sát phổ MS của các hợp chất amino azo aren và các hợp chất 1- aryltetrazole đều thấy có pic ion phân tử phù hợp với kết quả tính toán theo công thức phân tử dự kiến và tuân theo qui tắc nitơ. Đồng thời, tìm ra một số hướng phân mảnh chủ yếu, góp phần xác định cấu trúc phân tử. - Đã thử khả năng ức chế ăn mòn kim loại của 10 hợp chất bis-azometin tổng hợp được trên thép CT-3, kết quả cho thấy các bis-azometin đều có tác dụng ức chế ăn mòn kim loại cao. Tiến hành thăm dò hoạt tính sinh học của 35 hợp chất 1-aryltetrazole và aminoazometin, kết quả cho thấy nhiều hợp chất có khả năng kháng khuẩn và kháng nấm. 4. Bố cục của luận án Luận án gồm 143 trang với 26 bảng, 37 hình, 9 sơ đồ và 118 tài liệu tham khảo. Kết cấu 3 của luận án như sau: Mở đầu (01 trang); Chương 1: Tổng quan (36 trang); Chương 2: Thực nghiệm (23 trang); Chương 3: Kết quả và thảo luận (73 trang); Kết luận (01 trang); Danh mục các công trình khoa học đã công bố của tác giả (01trang); tài liệu tham khảo (10 trang). Ngoài ra, luận án còn có phần phụ lục gồm 84 trang dẫn các phổ đồ quan trọng. II. NỘI DUNG LUẬN ÁN MỞ ĐẦU Phần mở đầu đã đề cập đến ý nghĩa khoa học, tính thực tiễn, đối tượng và nhiệm vụ nghiên cứu của luận án. CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN Đã tổng kết tài liệu về tình hình nghiên cứu tổng hợp, chuyển hóa và xác định cấu tạo của các dẫn xuất 1-aryltetrazole và các hợp chất bis-thiazolidin-4-on của các tác giả trong và ngoài nước. Kết quả tổng quan cho thấy có nhiều công trình nghiên cứu liên quan đến việc tổng hợp và xác định cấu tạo của các dẫn xuất aryltetrazol và các hợp chất thiazolidin-4-on. Tuy nhiên, các công trình nghiên cứu đều tổng hợp các dẫn xuất 5-aryltetrazole và mono thiazolidin-4-on còn các dẫn xuất 1- aryltetrazole và bis-thiazolidin-4-on còn ít được quan tâm. CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM 2.1. Các phƣơng pháp nghiên cứu. + Các phương pháp tổng hợp hữu cơ và phân tích hữu cơ. + Sử dụng phương pháp sắc ký lớp mỏng để kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm. + Sử dụng các phương pháp vật lý hiện đại để xác định cấu tạo các sản phẩm thu được. + Hoạt tính sinh học được thử nghiệm trên các chủng vi sinh vật kiểm định theo phương pháp xác định nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) trên phím vi lượng 96 giếng. Các nơi tiến hành thử nghiệm.  Phòng Vi sinh –Bệnh viện 19/8- Bộ Công an  Thử nghiệm tại Bộ môn Vi sinh - Khoa Sinh học - Trường Đại học Khoa học Tự nhiên. Chúng tôi đã đƣa ra phƣơng pháp tổng hợp các dãy hợp chất sau: 2.2. Tổng hợp các hợp chất amino azo aren từ các amino thơm 2.3. Tổng hợp các hợp chất amino azometin, bis - azometin từ các andehit và amino thơm 2.4. Tổng hợp các hợp chất 1-aryltetrazole đi từ các amino thơm, đi-amino thơm và aminoazoaren 2.4.1. Tổng hợp các dẫn xuất 1-aryltetrazole trực tiếp từ các amino thơm 2.4. 2. Tổng hợp các dẫn xuất 1-aryltetrazole từ các aminoazoaren 2.4. 3. Tô ̉ ng hơ ̣ p bis-tetrazol-1-yl 2.5. Tổng hợp các hợp chất bis- thiazolidin-4-on từ bis- azometin với axit thioglycolic. 2.6. Khảo sát hoạt tính sinh học và khả năng ức chế ăn mòn kim loại CHƢƠNG 3: KÊ ́ T QUA ̉ V THO LUẬN 3.1. Tổng hợp một số dẫn xuất làm chất đầu 3.1.1. Tổng hợp các dẫn xuất aminoazoaren Phần này trình bày chi tiết kết quả tổng hợp, kết quả phân tích phổ và xác định cấu trúc của các hợp chất aminoazoaren đã tổng hợp được. a. Kết quả tổng hợp Các dẫn xuất amino azo aren được tổng hợp theo sơ đồ sau: 4 Ar 1 - N = N- Ar 2 - NH 2 Ar 2 - NH 2 Ar 1 - N N HCl + H 2 O (A 1 -A 12 ) Chúng tôi đã tổng hợp được 12 dẫn xuất aminoazoaren, các chất đều ở dạng rắn, có màu sắc từ vàng đến đỏ thẫm, đa số không tan trong nước, tan tốt trong axeton, DMF,…có nhiệt độ nóng chảy xác định. Cấu trúc của các chất tổng hợp, được xác định bằng các phương pháp phổ IR, UV, MS và một số được ghi phổ cộng hưởng từ proton (-H 1 -NMR). Các amino azoaren được sử dụng làm chất đầu cho quá trình tổng hợp dẫn xuất 1-arytetrazole. Kết quả được cho ở bảng 3.1 . b. Phổ của các aminoazoaren - Phổ IR: Trên phổ IR của amino azoaren xuất hiện băng phổ hấp thụ mạnh đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết NH 2 amin bậc 1 nằm trong vùng 3321-3484 cm -1 , vùng phổ ở 1424 - 1562cm -1 là của liên kết C=C thơm. Đối với nhóm azo, hấp thụ trong vùng 1565- 1574cm -1 , tuy nhiên băng phổ hấp thụ của nhóm azo không đặc trưng nhiều vì thường lẫn với băng hấp thụ C=C của vòng thơm. Ngoài ra, trên phổ đồ còn có các băng phổ hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị C-N của amino thơm. Bng 3.1: Kết qu tổng hợp và một số hằng vật lý của các aminoazoaren Ar 1 -N = N - Ar 2 - NH 2 (A 1 -A 12 ) K.H Ar 1 Ar 2 t o nc ( o C) H (%) Phổ IR (KBr) cm -1 Phổ UV (nm) υ NH2 υ C=C υ N=N λ max A 1 3-NO 2 C 6 H 4 p.C 6 H 4 184-185 60,5 3431 1621 1525 1573 336,4 275,0 A 2 4-NO 2 C 6 H 4 p.C 6 H 4 94-95 59 3484 3360 1505 1434 1571 391,0 243,5 A 3 4-HOOCC 6 H 4 p.C 6 H 4 99-100 30 3469 3383 1514 1497 1579 494,5 276,0 214,0 A 4 β-naphtyl p.C 6 H 4 165 -166 49 3469 3383 1514 1497 1579 494,5 275,0 215,0 A 5 α-naphtyl p.C 6 H 4 173-174 61 3451 3366 1620 1510 1570 466,5 263,5 A 6 4-CH 3 C 6 H 4 α.C 10 H 8 132-133 65 3475 3326 1625 1515 1569 484,5 279,0 218,0 A 7 4-CH 3 C 6 H 4 β.C 10 H 8 109-110 56 3401 1621 1505 1564 465,5 267,5 248,5 A 8 α-naphtyl α.C 10 H 8 178-180 (TL:173-175) 62 3384 3477 1612 1509 1565 463,5 266,5 245,5 5 A 9 α-naphtyl β.C 10 H 8 126-128 60 3449 3384 1618 1508 1566 466,0 344,0 213,5 A 10 β-naphtyl α.C 10 H 8 149-150 65 3471 3371 1518 1461 1573 467,5 266,0 211,5 A 11 β-naphtyl β.C 10 H 8 148- 150 (TL: 148) 52 3404 3321 1626 1507 1566 464,0 342,0 A 12 4,4’ điphenyl ete β.C 10 H 8 170-171 63 3414 3329 1614 1511 1578 467,0 345,0 Trên phổ UV của aminoazoaren xuất hiện 3 - 4 cực đại hấp thụ và có sự chuyển dịch mạnh về phía sóng dài so với phổ UV của amino thơm ban đầu. Trên phổ 1 H-NMR của các hợp chất này, nhóm NH 2 có độ chuyển dịch hóa học nằm trong vùng δ = 6,96 -7,57ppm. Các proton của vòng naphtyl đều có mặt với các cường độ tương đối mạnh, đồng thời vị trí nhóm azo cũng gây ảnh hưởng đến sự chuyển dịch của nhóm amin, so với đồng phân  thì đồng phân α có độ chuyển dịch hóa học mạnh hơn. Trên cơ sở phân tích phổ 1 H-NMR, phổ IR, phổ UV chúng tôi đã xác định được cấu tạo của các chất tổng hợp phù hợp với công thức cấu tạo theo như dự kiến. 3.1.2. Tổng hợp các dẫn xuất bis- azometin và aminoazometin 3.1.2.1. Tổng hợp các dẫn xuất bis- azometin a. Kết quả tổng hợp Phần này trình bày chi tiết kết quả tổng hợp, kết quả phân tích phổ và xác định cấu trúc của các hợp chất bis- azometin đã tổng hợp được. Để tổng hợp các dẫn xuất bis - azometin chúng tôi đã chọn phương pháp ngưng tụ giữa anđehit và đi amino thơm bậc một với tỷ lệ mol 2:1 trong etanol khan, xúc tác là bazơ piperiđin theo sơ đồ sau : 2 Ar 2 -CHO + H 2 N - Ar 1 - NH 2 Ar 2- CH=N - Ar 1 - N=CH - Ar 2 + 2 H 2 O Piperidin Ar 1 : p-C 6 H 4 -, p-C 6 H 4 - O- C 6 H 4 -, p- C 6 H 4 -CH 2 - C 6 H 4 -, Ar 2 : C 6 H 5 -, o(m, p) NO 2 C 6 H 4 -, p-ClC 6 H 4 -, Hỗn hợp phản ứng được đun hồi lưu ở nhiệt độ sôi của etanol trong thời gian từ 7- 8h. Tuỳ theo bản chất amin tham gia mà phản ứng xảy ra theo mức độ khác nhau. Sản phẩm là chất rắn, dạng tinh thể hình kim, có màu từ vàng nhạt tới vàng đậm, hiệu suất đạt từ 43,8-80%. Đa số các bis-azometin không tan trong nước, khó tan trong etanol, tan tốt trong axeton và DMF, Kết quả tổng hợp của các hợp chất bis - azometin được trình bày ở bảng 3.4. b. Tính chất phổ của các hợp chất bis-azometin - Phổ IR: Trên phổ hồng ngoại của các hợp chất bis-azometin đều thấy xuất hiện băng phổ hấp thụ của liên kết C=N nằm trong vùng 1591-1624,14cm -1 . Trên phổ đồ còn xuất hiện các băng hấp thụ đặc trưng cho các nhóm chức đính vào vòng benzen υ C=C ở 1581, 1494 cm -1 ; υ =CH ở 3081cm -1 ; υ NO2 ở 1528, 1346 cm -1 ; υ C-O- C ở 1245 cm -1 và υ C=N ở 1628 cm -1 . 6 Bng 3.4. Kết qu tổng hợp và một số hằng vật lý của các hợp chất bis-azometin Ar 2 -CH=N- Ar 1 - N=HC-Ar 2 KH Ar 2 Ar 1 t o nc ( o C) H (%) IR (cm -1 ) UV (nm) υ C=N υ C=C benzen  1  2  3 B 1 o.NO 2 - C 6 H 4 p. C 6 H 4 -C 6 H 4 139-140 76,3 1619 1587 1497 347 - - B 2 m.NO 2 - C 6 H 4 p. C 6 H 4 249-250 73,8 1609 1522 1508 358,5 307,0 - B 3 C 6 H 5 p. C 6 H 4 101-102 69,3 1616 1573 1494 350,5 - - B 4 m.NO 2 - C 6 H 4 p. C 6 H 4 -O-C 6 H 4 139-140 75 1623 1581 1494 339,5 - - B 5 C 6 H 4 N p. C 6 H 4 180-182 60 1621 1570 1486 337 279 236 B 6 p. Cl-C 6 H 4 p. C 6 H 4 199-200 70 1619 1591 1499 365,5 254,0 207,0 B 7 p. Cl-C 6 H 4 p. C 6 H 4 -O-C 6 H 4 220-221 80 1623 1584 1495 329,5 297,5 207,0 B 8 p. N(CH 3 ) 2 -C 6 H 4 p. C 6 H 4 -O-C 6 H 4 139-140 77,2 1591 1518 1481 388,5 - - B 9 m.NO 2 - C 6 H 4 p. C 6 H 4 -CH 2 - C 6 H 4 135-136 61 1603 1523 386,5 - - B 10 o.NO 2 - C 6 H 4 p. C 6 H 4 210-211 43,8 1608 1566 1516 389 - - B 11 O NO 2 p. C 6 H 4 -O-C 6 H 4 206-207 71,3 1619 1522 1487 - - - B 12 O p. C 6 H 4 -O-C 6 H 4 119-120 67 1625 1476 338,0 288,0 228,0 B 13 p. Cl- C 6 H 4 o. C 6 H 4 113-115 70 1600 1562 1493 378,4 307,8 245,0 B 14 p.NO 2 - C 6 H 4 p. C 6 H 4 166-168 63 1600 1561 1495 336,5 - - - Phổ UV: Phổ tử ngoại của các bis-azometin có 3 cực đại hấp phụ như thường thấy ở các azometin thơm: λ 1 = 329,50- 363,00 nm (dải K); λ 2 = 237,50 – 256,00 nm (dải B) và dải E: λ 3 = 204,00 – 207,00 nm. - Phổ 1 H – NMR: Trên phổ 1 H - NMR của một số bis- azometin đã tổng hợp dễ dàng nhận thấy proton ở nhóm -HC=N- chỉ có một tín hiệu ở dạng singlet, độ chuyển dịch hoá học cao δ = 8,74- 8,91ppm, do không có sự tương tác spin- spin nào với các hiđro ở các nguyên tử cacbon bên cạnh. Phổ 13 C –NMR: Trên phổ 13 C –NMR cho thấy xuất hiện đầy đủ tất cả các tín hiệu của các nguyên tử cacbon có trong hợp chất. Tín hiệu cộng hưởng từ của nguyên tử cacbon trong nhóm - 7 HC=N- cho độ chuyển dịch hoá học tương đối cao nằm trong vùng từ 131-157 ppm, đồng thời chịu ảnh hưởng mạnh bởi bản chất và vị trí của nhóm thế đính vào nhân benzen. Phổ MS: Phổ khối lượng các hợp chất bis-azometin xuất hiện các pic ion phân tử với cường độ mạnh, sự phân mảnh của các bis-azometin trong quá trình va chạm electron thường xảy ra theo các hướng :cắt liên kết C vòng – N azometin ,cắt liên kết C vòng – C azometin, cắt liên kết C vòng – X (X là nhóm thế trên vòng điamin), liên kết azometin –CH=N- có thể mất proton để thành dạng -CN + - ; đây cũng là hiện tượng đặc trưng cho phổ khối lượng của các bis-azometin. 3.1.2.2. Tổng hợp các dẫn xuất amino azometin Phần này trình bày chi tiết kết quả tổng hợp, kết quả phân tích phổ và xác định cấu trúc của các hợp chất amino azometin đã tổng hợp được. a. Kết quả tổng hợp. Với mục đích là còn nhóm amino để đóng vòng aryltetrazol, chúng tôi đã tiến hành ngưng tụ các andehit với diamino thơm trong dung môi metanol, có mặt của xúc tác piperidin theo sơ đồ sau: Ar 2 -CH = N- Ar 1 - NH 2 + H 2 O Ar 2 - CHO + o(m, p) H 2 N -r 1 - NH 2 (AZ 1 -AZ 13 ) Quá trình phản ứng được tiến hành ở nhiệt độ phòng hoặc làm lạnh tùy theo cấu tạo của andehit và diamino thơm. Sau khi kết tinh lại với hệ dung môi n-hexan/benzen với tỉ lệ thích hợp, thu được các chất rắn, có màu từ nâu đỏ, tím đen, vàng nâu đến vàng tươi, có điểm chảy xác đi ̣ nh, hiệu suất đạt 42% đến 66%, kết quả tổng hợp cho ở bảng 3.7. Bng 3.7 : Kết qu tổng hợp và một số hằng vật lý của các hợp chất amino azometin Ar 2 -CH = N- Ar 1 - NH 2 KH Ar 1 Ar 2 t o nc ( o C) H (%) Phæ IR ( KBr) cm -1 2 NH  υ C=C, υ C=N AZ 1 p.N(CH 3 ) 2 -C 6 H 4 p.C 6 H 4 285-286 47 3454 3319 1586 1526 AZ 2 p.N(CH 3 ) 2 -C 6 H 4 o.C 6 H 4 148-149 45 3466 3465 1527 1492 1606, AZ 3 p.NO 2 -C 6 H 4 o.C 6 H 4 104-105 55 3474 3367 1514 1596 AZ 4 p.NO 2 -C 6 H 4 p.C 6 H 4 164-165 46,4 3484 3396 1568 1497 1626 AZ 5 o.NO 2 -C 6 H 4 p.C 6 H 4 145-147 50 3469 3377 1593 1524 1626 AZ 6 m.NO 2 -C 6 H 4 o.C 6 H 4 166-167 58 3475 3383 1521 1492 AZ 7 o.NO 2 -C 6 H 4 o.C 6 H 4 116-117 60 3442 3351 1516 1492 1605 8 AZ 8 p.Cl-C 6 H 4 o.C 6 H 4 112-113 59 3472 3372 1560 1492 1599 AZ 9 p.Cl-C 6 H 4 p.C 6 H 4 127-130 63 3473 3372 1493 1459 1600 AZ 10 p.H(CH 3 ) 2 -C 6 H 4 4’ –OC 6 H 4 NH 2 -p 153-155 66 3437 1528 1585 AZ 11 m.NO 2 -C 6 H 4 p.C 6 H 4 190-191 42 3472 3372 1599 1492 1615 AZ 12 o.NO 2 -C 6 H 4 4’-OC 6 H 4 NH 2 -p 150-151 44 3436 3366 1617 AZ 13 p.Cl-C 6 H 4 4’-OC 6 H 4 NH 2 -p 240-242 47 3397 3449 1590 1496 1619 b. Phổ của các aminoazometin - Phổ hồng ngoại của các aminoazometin Trên phổ hồng ngoại của các dẫn xuất aminoazometin xuất hiện các băng phổ hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết NH 2 amin bậc 1 nằm trong vùng từ 3500-3300 cm -1 , băng phổ hấp thụ nằm trong vùng 3055-3022cm -1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết ν C-H thơm và băng phổ hấp thụ nằm trong 1621-1443 cm -1 , đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=C của vòng thơm (ν C=C thơm). Đặc biệt là sự xuất hiện của các băng hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=N (ν C-N ) ở 1665-1598 cm -1 , các băng phổ này thường có cường độ lớn và chân rộng. Tuy nhiên dao động này không đặc trưng nhiều vì nó thường bị lẫn với các dao động hóa trị C=C của vòng benzen. Ngoài ra, trên phổ đồ còn cho thấy sự biến mất của băng phổ hấp thụ đặc trưng cho liên kết >C=O của andehit ở vùng từ 1710-1680 cm -1 . . - Phổ 1 H-NMR: Trên phổ 1 H-NMR của các dẫn xuất aminoazometin, nhóm NH 2 có độ chuyển dịch hóa học nằm trong vùng δ = 5,20 - 5,43ppm. Tín hiệu ứng với dao động proton ở nhóm -CH=N- có độ chuyển dịch hoá học cao δ = 8,66 - 8,78 ppm, ở dạng singlet. Các tín hiệu của các proton khác trong phân tử của hợp phần andehit và amin cũng có mặt đầy đủ. 3.2. Tổng hợp các dẫn xuất 1-aryltetrazole Phần này trình bày chi tiết kết quả tổng hợp, kết quả phân tích phổ và xác định cấu trúc của các hợp chất 1-aryltetrazole đã tổng hợp được. Các tetrazole được tổng hợp từ các hợp chất chứa amin khác nhau, sau đây là một số phương pháp tổng hợp cụ thể. 3.2.1. Đi từ các amino thơm sẵn có a. Kết quả tổng hợp Tư ̀ ca ́ c amino thơm sẵn có cho phản ư ́ ng vơ ́ i natri azit trong dung môi trietyl othorformat có mặt axit axetic băng, chúng tôi đã tổng hợp được 18 dẫn xuất 1-aryltetrazole. Sơ đồ tổng hợp: HC(OC 2 H 5 ) 3 CH 3 COOH Ar - N N N N HC (T 1 -T 18 ) Ar - NH 2 + NaN 3 Các chất tổng hợp được đều ở dạng rắn, có màu từ trắng ngà đến nâu đậm, đa số không tan trong nước, tan tốt trong etanol, axeton, DMF…, có nhiệt độ nóng chảy xác định từ 90 o C - 190 o C, hiệu suất đạt 20% - 60% (xem bảng 3.10). Cấu trúc của các dẫn xuất 1-aryltetrazole được xác - N N N N HC (T 1 -T 18 ) Ar- 9 định bằng các phương pháp phổ IR, UV-VIS, MS và phổ 1 H - NMR, 13 C- NMR, HSQC và HMBC. Bng 3.10 : Kết qu tổng hợp, một số hằng số vật lý và phổ IR và UV của 1-aryltetrazole. K. H Ar T o nc ( o C) H (%) Phổ IR (KBr) cm -1 Phổ UV (  max ) NC  CC  NN  T 1 C 6 H 5 - 66-67 TL: 66,5-67 54 1593 1462 1501 248,6 218,4 T 2 C 5 H 4 N 129-130 63 1600 1467 1572 265,5 202,5 T 3 m.NO 2 -C 6 H 4 105-106 TL:109-109,5 65 1495 1470 1532 229,4 T 4 p.NO 2 -C 6 H 4 187-188 TL: 182-184 62.2 1612 1507 1463 1524 270.5 215.5 T 5 o.NO 2 -C 6 H 4 86-87 TL: 85-86 52 1607 1508 1532 237,4 204,6 T 6 p.HOOC-C 6 H 4 257-258 49.5 1607 1470 1531 250,5 204,5 T 7 o.HOOC-C 6 H 4 197-198 48 1606 1466 1520 230,5 202,5 T 8 p.CH 3 O-C 6 H 4 180-181 67 1602 1466 1517 279.4 240.2 T 9 p.CH 3 -C 6 H 4 90-91 64 1624 1592 1465 1539 280.4 242.2 T 10 p.Cl-C 6 H 4 127-128 70 1461 1504 286.4 244.2 T 11 p.HO-C 6 H 4 189 - 190 69 1617 1409 1504 286.8 245.6 194.4 T 12 m.HO-C 6 H 4 171 - 172 68 1607 1503 246.5 193.5 T 13 o.HO-C 6 H 4 183 - 184 45 1621 1539 1408 1502 267,8 209,8 T 14 p.C 6 H 5 -C 6 H 4 160 - 161 50 1621 1592 1539 275.6 204.4 T 15 p.C 6 H 5 -C 2 N 3 SH 230 - 231 21 1593 1483 1505 278 T 16 C 6 H 5 -CH 2 C 2 N 3 SH 185 - 187 25 1599 1407 1538 326,0 T 17 β- C 10 H 7 190 - 191 59 1601 1484 1512 290,0 228,0 T 18 α- C 10 H 7 141 - 142 49,5 1652 1503 1536 b. Phổ của các dẫn xuất 1-aryltetrazole - Phổ hồng ngoại Trên phổ hồng ngoại của các dẫn xuất 1-aryltetrazole cho thấy xuất hiện các băng phổ hấp thụ đặc trưng cho dao động hoá trị của các liên kết N=N, C=C, C=N (Bảng 4). Băng phổ đặc 10 trưng cho dao động của liên kết N=N là υ N=N = 1617  1500cm -1 , của liên kết C=C là υ C=C = 1624  1450cm -1 và của liên kết C=N là υ C=N = 1650  1600cm -1 . Dao động C=N, N=N không đặc trưng vì nó thường bị lẫn các dao động hoá trị C=C của vòng benzen. Đặc biệt sự hấp thụ ở vùng 900  1300cm -1 đó là vùng hồng ngoại của tổ hợp 1-aryltetrazole với 4 băng hấp thụ đặc trưng: 1210cm -1 , 1090cm -1 , 1000cm -1 và 960cm -1 , đây chính là cơ sở quan trọng chứng minh sự có mặt vòng tetrazole (bảng 3.10a). Bng 3.10a ( Trích): 4 pic đặc trƣng của một số tetrazole KH 4 píc đặc trƣng của vòng tetrazol (cm -1 ) 1210 1090 1000 960 T 1 1210 1094 994 - T 2 1210 1092 1025 960 T 3 1218 1090 997 964 T 4 1213 1089 998 856 T 5 1208 1082 995 850 T 6 1228 1090 1002 969 T 7 1214 1092 1000 933 T 8 1209 1092 996 T 9 1205 1092 997 906 KH 4 píc đặc trƣng của vòng tetrazol (cm -1 ) 1210 1090 1000 960 T 10 1205 1087 996 963 T 11 1210 1092 1054 - T 12 1236 1199 1091 972 T 13 1198 1099 1057 975 T 14 1236 1092 - 976 T 15 1237 1198 1093 965 T 16 1212 1099 1002 869 T 17 1210 1091 1006 961 T 18 1225 1151 - 850 Ngoài ra trên phổ đồ cũng xuất hiện băng hấp thụ của các nhóm khác trong phân tử tetrazole. - Phổ UV: Phổ UV của các hợp chất cho hấp thu ̣  max trong vùng tư ̀ 202 270nm (nồng độ 30mg/l). Nhìn chung phổ UV của các aryltetrazole không khác biệt nhiều so vơ ́ i phổ UV của các aren. Trên phổ tử ngoại thường có 2-3 cực đại hấp thụ, cực đại có bước sóng ngắn λ 1 ở gần 202  218nm ít bị biến đổi khi thay đổi bản chất của các nhóm thế trong vòng thơm ứng với bước chuyển π–π* tương ứng dải E của vòng benzen. Cực đại có bước sóng dài λ 2 = 229 ÷ 270nm biến đổi rõ rệt khi thay đổi nhóm thế, nên được coi là ứng với bước chuyển π–π* của toàn phân tử. -Phổ cộng hưởng từ proton 1 H – NMR. Nhìn chung trên phổ 1 H-NMR của các aryltetrazole đều cho tín hiệu đơn đặc trưng của H trong nhóm -HC=N- nằm trong vùng 9,18  10,28 ppm, đồng thời có đầy đủ tín hiệu của các proton trong phân tử với cường độ và số lượng nguyên tử phù hợp theo như dự kiến. Một điều thú vị ở đây cho thấy sự chuyển dịch hoá học của các proton H * tuân theo qui luật độ dịch chuyển hoá học của H * tăng khi X là nhóm hút electron (NO 2 , COOH) và giảm khi X là nhóm đẩy electron (OH, CH 3 …). Phổ 13 C-NMR của các hợp chất 1-aryltetrazole đều cho tín hiệu đặc trưng của nguyên tử cacbon C * trong nhóm –CH=N - của các dẫn xuất tetrazol với độ chuyển dịch hóa học từ 142,1 - 142,8 ppm, đồng thời đều cho biết sự có mặt của các nguyên tử cacbon trong phân tử (Xem bảng 3.12) Bng. 3.12 : Dữ kiện phổ 1 H – NMR của 1-aryltetrazole. K.H δ (ppm) X H* H Trong vòng benzen T 1 H 10,09 7,91 (2H, d, H-6, H-2,J=7,5); 7,66 (2H, t, H-5, H-3, J=7,5); 7,58 (1H, t, H- 4, J=7,5) 1 N N HC N N X * 2 3 4 5 6 [...]... N N N HC (AT1-AT10) N Phổ UV (max) 352,8 267,8 290 228 15 99 14 90 15 29 15 03 15 36 16 28 16 00 14 81 1 511 326 15 93 14 83 15 05 325,5 2 31, 5 15 96 15 06 15 22 372,5 14 70 15 08 15 73 15 05 16 23 15 72 15 1 30 16 22 15 73 15 08 14 4 - 14 5 25 16 25 15 74 15 12 β-naphtyl 16 9 -17 0 25 15 90 15 08 α-naphtyl 16 4 -16 5 40 16 19 15 77 16 08 3 84 2 61, 5 43 5 355 45 4,6 353 42 5 359 15 09 - Phổ tử ngoại (UV) Nhìn chung phổ tử ngoại của các chất đều có... -1 Phổ hồng ngoại (cm ) υC= O υ-C-SυC=C benzen 15 99, 17 19 683 15 52 ,15 00 73,8 16 72 6 71 1 618 , 15 23, 16 8 -16 9 56 17 10 695 15 15, 13 84 245 - 246 72 16 90 682 15 92 ,15 11 144 - 14 5 70 16 55 6 74 279-280 61 1685 728 13 6 -13 7 TL: 13 5 -13 6 290- 2 91 TL:292-293 50 16 79 703 72 16 70 6 41 210 - 211 50 16 71 686 15 97; 15 10 249 -250 73,8 16 71 679 16 18, 15 22 O 2N BT3 BT4 Cl BT5 Cl BT6 O CH2 O 2N O BT7 O NO 2 BT8 BT9 BT10 N 16 11, 15 01, 140 8... 959 16 06 14 59 15 13 12 02 10 92 10 07 958 16 02 14 65 15 08 12 11 1087 995 14 72 15 15 12 15 10 90 995 965 14 50 15 11 1209 10 93 996 9 61 49 DT6 15 96 16 01 1609 15 73 14 83 N 15 33 11 93 10 46 10 02 980 N DT8 N N 15 96 14 82 15 25 12 05 10 83 10 00 - Phổ 1H-NMR Trên phổ 1H - NMR của bis- tetrazol -1- yl aren (bảng 3. 21) rất dễ dàng nhận ra tín hiệu proton trong nhóm -HCN vì nó xuất hiện ở vùng trường yếu, có dạng singlet (1H) và. .. 1- aryltetrazole STT 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Kí hiệu T3 T5 T6 T7 T8 T9 T10 T 11 T12 T13 T 14 T15 T16 T17 T18 T19 Đƣờng kính vòng vô khuẩn (mm) K.pneumoniae S.epidermidis C.albicans 15 0 10 0 15 0 10 0 15 0 10 0 (µg/ml) (µg/ml) (µg/ml) (µg/ml) (µg/ml) (µg/ml) 12 20 12 15 10 20 15 20 13 15 15 20 10 17 10 13 10 15 18 22 8 10 22 25 10 12 15 18 20 30 8 16 18 20 15 20 15 18 15 20 16 20 17 20 10 10 20... vòng tetrazole Bảng 3.20 Kết quả tổng hợp các dẫn xuất bis- tetrazol -1- yl N o KH Ar T o nc ( C) H (%) N N Phổ IR (KBr) cm -1 CH N  C N  CC 14  N N Ar N N N HC N 4 píc đặc trƣng của vòng tetrazole (cm -1) 12 10 10 90 10 00 960 DT1 17 5 -17 6 35 DT2 2 54- 255 20 DT3 11 0 -11 2 25 DT4 2 61- 262 61 DT5 - CH2 - 250-2 51 -O - 215 - 216 60 12 1 -12 2 36 252-253 52 14 82 DT7 15 25 12 05 10 83 10 00 8 51 149 9 14 67 15 28 12 14 10 91. .. 22 12 15 22 15 5 8 10 10 15 8 10 16 20 15 20 15 20 12 15 15 20 5 10 18 20 15 20 28 32 16 25 20 40 18 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 T20 T 21 AT4 AT6 AT8 DT1 DT2 DT3 DT7 DT4 DT8 25 25 21 23 15 8 10 30 30 30 20 30 28 25 27 30 16 12 32 33 35 25 28 29 30 31 AZ1 AZ2 AZ3 AZ4 17 20 29 25 30 30 32 30 10 12 16 20 20 18 15 15 15 12 15 Amino zometin 18 20 15 16 25 20 20 20 22 20 18 20 24 20 23 30 25 30 30 30 15 ... 48 ,3 1, 0506 .10 79,68% 48 ,3 0,0350 6, 610 10 0,5773 82,68% M7 B10 48 ,3 0,7539 5, 41 1 .10 -6 0 ,19 79 80,05% M8 B12 48 ,3 1, 082 7,778 .10 -6 0,2 846 71, 50% M9 B13 48 ,3 2,008 1, 44 .10 -6 0,526 47 ,40 % M10 B 14 48,3 1, 1659 8,38 .10 -6 0,3067 69,33% 3.6 Thăm dò hoạt tính sinh học Trong phần này trình bày chi tiết phương pháp và kết quả thăm dò hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất 1- aryltetrazole và aminoazometin đã tổng. .. aminoazoaren 1 1 H (%) Ar Ar Tonc (oC) AT1 C6H5 p C6H4 18 9- 19 0 67 AT 2 p-O2N- C6H4- p C6H4 17 7- 17 8 AT 3 p-HOOC- C6H4- p C6H4 19 7 -19 8 43 AT 4 p-H3C- C6H4- α-naphtyl 11 0 -11 2 59 AT 5 p-H3C- C6H4- β-naphtyl 17 7 -17 8 57 AT 6 β-naphtyl p C6H4 17 3 -17 4 24 AT 7 α-naphtyl α-naphtyl 16 0- 16 1 25 AT 8 α-naphtyl β-naphtyl 90- 91 20 AT 9 β-naphtyl α-naphtyl 13 0- 13 1 AT10 β-naphtyl β-naphtyl AT 11 O AT12 O Phổ IR (KBr) cm -1 49 ,3... và 14 dẫn xuất bis- azometin làm chất đầu cho tổng hợp các dẫn xuất aryltetrazole và bis- thiazolidin- 4- on theo các phương pháp đã biết Cấu trúc của các chất tổng hợp đã được xác định bằng các phương pháp phổ IR, UV, MS, một số chất điển hình được chứng minh bằng phổ 1H-NMR 2 Đã tổng hợp được 28 hợp chất 1- aryltetrazole và 8 dẫn xuất bis- (tetrazol -1- yl)-aren (trong đó có 30 chất chưa thấy công bố trong... 3. 24 Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 1H-NMR của một số dẫn xuất bis- thiazoliđin -4- on KH Công thức cấu tạo Tín hiệu H (δppm, JHz) Ha CH2 Tín hiệu H trong vòng benzen BT1 6,50 4, 02-3,85 16 6,72(2H,d,H-2, H-6,J =8,5); 7,02 (2H,d,H- 3 2 12 9 CH N S 6 5 11 10 7 1 (CH3)2N - 4 N S O 8 CH2 CH2 4 BT3 11 5 7 6 3 CH 12 13 10 N 8C S 1 2 (d, H/J =16 ) N(CH3)2 HC O =C C =O 14 13 N HC C 14 15 S 6 ,44 9 CH 2 CH 2 BT4 4 Cl 11 . α.C 10 H 8 14 9 -15 0 65 34 71 33 71 15 18 14 61 15 73 46 7,5 266,0 211 ,5 A 11 β-naphtyl β.C 10 H 8 14 8- 15 0 (TL: 14 8) 52 340 4 33 21 16 26 15 07. 16 18, 15 23, BT 3 16 8 -16 9 56 17 10 695 15 15, 13 84 BT 4 Cl 245 - 246 72 16 90 682 15 92 ,15 11 BT 5 Cl O 14 4 - 14 5 70 16 55 6 74 16 11,